NSAID相關(guān)性胃粘膜損傷的防治醫(yī)學(xué)課件

1、NSAID相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治劉玉蘭北京大學(xué)人民醫(yī)院消化科第1頁(yè)，共55頁(yè)。NSAIDsNon-steroidal anti-inflammatory drugs第2頁(yè)，共55頁(yè)。腫瘤外科血管NSAIDS風(fēng)濕呼吸心內(nèi)目前NSAIDs廣泛用于臨床所涉及的學(xué)科:消化神經(jīng)第3頁(yè)，共55頁(yè)。讓阿司匹林更廣泛地服務(wù)于大眾美國(guó)邁阿密大學(xué) Hennekens教授第4頁(yè)，共55頁(yè)。NSAIDs廣泛用于臨床但副作用大大限制了其使用第5頁(yè)，共55頁(yè)。Frilling:未使用的重要原因 擔(dān)心其不良反應(yīng)風(fēng) 險(xiǎn)效 益2019ESC抗血小板制劑專(zhuān)家共識(shí)第6頁(yè)，共55頁(yè)。每5000例接受阿司匹林治療的患者中，會(huì)出現(xiàn)1例

2、嘔血病例但阿司匹林每治療1000例患者，每年就會(huì)阻止19例嚴(yán)重血管事件的發(fā)生2019ESC抗血小板制劑專(zhuān)家共識(shí)弊利第7頁(yè)，共55頁(yè)。 主要副作用糜爛性食道炎糜爛性胃炎:半數(shù)內(nèi)鏡下 消化性潰瘍:10-25% 上消化道出血:1-2%下消化道損傷及出血第8頁(yè)，共55頁(yè)。NSAID users are at risk of reflux esophagitisReflux esophagitis LA Grades AD.Photos reproduced with permission from Professor G TytgatAvidan et al 2019Reflux esophagiti

3、s: the presence of definite mucosal breaks or metaplasia of the esophagus, visible under endoscopy.Among patients taking non-selective NSAIDs for osteoarthritis, the prevalence rate of erosive esophagitis was 21%.ABCD第9頁(yè)，共55頁(yè)。NSAID-associated peptic ulcerationThe majority of patients develop some ga

4、stric erosions after each doseof a non-selective NSAID.Approximately 1530%of NSAID users develop endoscopically evident ulcers at any one time these will be generally silent.COX-2 selective NSAIDs reduce the incidence of peptic ulcers compared with non-selective NSAIDs, but patients with risk factor

5、s or those who also use low-dose aspirin remain at risk.Photo reproduced from the Interactive Atlas of GastroenterologyHawkey & Skelly 2019; Laine 2019; Silverstein et al 2000第10頁(yè)，共55頁(yè)。致 病 機(jī) 制第11頁(yè)，共55頁(yè)。NSAID對(duì)胃粘膜的損傷機(jī)制局部作用:滲透到粘膜上皮細(xì)胞內(nèi) 系統(tǒng)作用:花生四烯酸前列腺素COX生理病理炎癥12阿斯匹林第12頁(yè)，共55頁(yè)。NSAIDs胃粘膜損傷臨床特點(diǎn)內(nèi)鏡下胃粘膜損傷程度與臨床癥

6、狀相關(guān)性差無(wú)癥狀或無(wú)痛 1536%以并發(fā)癥起病 58%一項(xiàng)低劑量Aspirin無(wú)消化道癥狀志愿者內(nèi)鏡結(jié)果發(fā)現(xiàn)糜爛或潰瘍病變占48%PU以胃潰瘍?yōu)槎?潛在的致命性出血性潰瘍第13頁(yè)，共55頁(yè)。NSAIDs導(dǎo)致胃粘膜損傷高危因素高危因素危險(xiǎn)增加(倍數(shù))年齡65歲2.53.5高劑量/多種NSAID（NSAID+Aspirin）24同用抗凝藥（warfarin）3同用激素2潰瘍病史/近期出現(xiàn)潰瘍并發(fā)癥10服用NSAID者增加46倍胃腸道損傷的風(fēng)險(xiǎn)Laine L.Rev Gastroenterol disord.2019;3(4)30-39第14頁(yè)，共55頁(yè)。NSAIDs胃粘膜損傷風(fēng)險(xiǎn)用藥時(shí)間好發(fā)階段：

7、治療最初的3個(gè)月1月內(nèi)危險(xiǎn)指數(shù)9.8 ，且劑量依賴(lài)性1月危險(xiǎn)指數(shù)2.8長(zhǎng)期使用 發(fā)生率增加第15頁(yè)，共55頁(yè)。NSAIDs胃粘膜損傷風(fēng)險(xiǎn)2，劑型胃腸外給藥（肌注，肛栓劑）腸溶Aspirin片劑劑型并不能改變其胃粘膜損害危險(xiǎn)第16頁(yè)，共55頁(yè)。爭(zhēng)議!劑量增加是否加重不良反應(yīng)？第17頁(yè)，共55頁(yè)。NSAIDs胃粘膜損傷風(fēng)險(xiǎn)3，劑量劑量與危險(xiǎn)指數(shù)正相關(guān)高劑量倍常規(guī)劑量，風(fēng)險(xiǎn)增加低劑量Aspirin也可發(fā)生第18頁(yè)，共55頁(yè)。低劑量Aspirin的安全性？觀察903例心血管疾病長(zhǎng)期服用Aspirin患者低劑量 75225mg/d平均隨訪45月上消化道出血住院41例(4.5%)危險(xiǎn)因素有PU或UGI出血

8、史(RR 3.1)Aspirin劑量100mg/d (RR 1.8)安全因素同時(shí)服用抑酸藥(RR 0.22)同時(shí)服用硝酸鹽類(lèi)藥物(RR 0.73)Serrano P, et al. Aliment Pharmacol Ther 2019; 16:1945-53第19頁(yè)，共55頁(yè)。Weil et al 2019Aspirin, alone or with another NSAID, increases the risk of upper GI complicationsRelative risk Aspirin,75 mgonce dailyAspirin,150 mgonce dailyAs

9、pirin,300 mgonce dailyNSAIDsAspirin + otherNSAIDs012345678第20頁(yè)，共55頁(yè)。NSAIDs胃粘膜損傷風(fēng)險(xiǎn)NSAID藥物種類(lèi)非選擇性吲哚美辛、布洛芬、Aspirin有選擇性美洛西康、尼美舒利高選擇性 COX-2抑制劑昔布類(lèi)第21頁(yè)，共55頁(yè)。非選擇性NSAIDs發(fā)生GI損傷風(fēng)險(xiǎn)藥物相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（RR） 吲哚美辛2.25萘普生1.83 雙氯芬酸1.73 吡羅西康1.66布洛芬1.43 美洛西康 1.24Ann Rheum Dis 2019；637：59第22頁(yè)，共55頁(yè)。COX-2抑制劑隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)薈萃分析GI風(fēng)險(xiǎn)低于傳統(tǒng)的NSAID特別是

10、嚴(yán)重的致死性的GI并發(fā)癥危險(xiǎn)性明顯減少心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加（羅非昔布，塞來(lái)昔布）心肌梗塞、血管栓塞潛在預(yù)防結(jié)腸腺瘤發(fā)展第23頁(yè)，共55頁(yè)。COX-2抑制劑 2019年9月美國(guó)FDA公告指出: NSAIDs基本上都有潛在的心血管風(fēng)險(xiǎn)消化道出血風(fēng)險(xiǎn)羅非昔布（萬(wàn)洛）撤出市場(chǎng)-心血管風(fēng)險(xiǎn)FDA要求藥物說(shuō)明書(shū)注明塞來(lái)昔布（西樂(lè)葆）心血管、胃腸道危險(xiǎn)，加上警告黑框要求所有非甾體抗炎類(lèi)處方藥的制造商修改說(shuō)明書(shū)，加上同樣的黑框警告第24頁(yè)，共55頁(yè)。Laine et al gastrol2019,127(2)Risk of peptic ulceration is similar between non-sel

11、ective and COX-2 selective NSAIDs with concomitant low-dose aspirinplacebon=410aspirinn=406rofecoxib + aspirinn=399ibuprofenn=400Cumulative incidence of ulcers (%)* p0.001 versusplacebo + aspirin024681012141618*第25頁(yè)，共55頁(yè)。COX1 - - COX2 COX1缺陷小鼠無(wú)胃粘膜損害給予非選擇性NSAID產(chǎn)生粘膜損害研究;正常人胃腸粘膜有COX2mRNA表達(dá)COX2缺陷小鼠可誘發(fā)實(shí)驗(yàn)

12、性結(jié)腸炎選擇性COX2抑制劑可加重界限不清國(guó)外醫(yī)學(xué)內(nèi)科分冊(cè)2019,243,1120第26頁(yè)，共55頁(yè)。NSAIDs胃粘膜損傷風(fēng)險(xiǎn)Hp與NSAID相互獨(dú)立的危險(xiǎn)因子，兩因素共存顯著增加消化性潰瘍出血的危險(xiǎn)性（6.13倍）根除Hp期望預(yù)防消化性潰瘍復(fù)發(fā)根除Hp對(duì)長(zhǎng)期服用NSAID者有益處，但不足以預(yù)防其相關(guān)潰瘍病復(fù)發(fā)Maastricht -2019共識(shí)第27頁(yè)，共55頁(yè)。HP陽(yáng)性有用藥史HP陽(yáng)性無(wú)用藥史HP陰性有用藥史HP陰性無(wú)用藥史PU的發(fā)生率各50Barkin J. Am J Med 2019,105(5A),22S-27S根據(jù)HP感染及NSAID用藥第28頁(yè)，共55頁(yè)。Huang et a

13、l 2019H. pylori infection and NSAID use synergistically increase the risk of peptic ulcer diseasePatients with peptic ulcer (%)NSAID userscontrols100804020060H. pylori-positiven=180H. pylori-negativen=205H. pylori-positiven=127H. pylori-negativen=149第29頁(yè)，共55頁(yè)。怎樣預(yù)防副作用？?患者一定要用嗎？心內(nèi)醫(yī)生消化醫(yī)生第30頁(yè)，共55頁(yè)。預(yù)防NSA

14、IDs的副作用第31頁(yè)，共55頁(yè)。攻擊因子 胃酸/胃蛋白酶 幽門(mén)螺桿菌感染 NSAID 吸煙 防御因子 粘液-碳酸氫鹽屏障 粘膜屏障 粘膜血流 前列腺素 上皮細(xì)胞新生攻擊因子增強(qiáng)防御因子減弱攻擊因子增強(qiáng) + 防御因子減弱第32頁(yè)，共55頁(yè)。 格 言 無(wú)酸便無(wú)潰瘍。 無(wú)酸，無(wú)Hp, 便無(wú)潰瘍。 NSAID潰瘍 消化性潰瘍病因認(rèn)識(shí)的演變第33頁(yè)，共55頁(yè)。胃酸在NSAID引起的損傷起主要作用因此控酸是治療和防止NSAID相關(guān)的胃腸道副反應(yīng)的關(guān)鍵有效的酸控制對(duì)非甾體類(lèi)抗炎藥相關(guān)的副作用的控制至關(guān)重要第34頁(yè)，共55頁(yè)。1，胃粘膜保護(hù)劑:米索前列醇2，抑酸劑:PPI及H2R拮抗劑3，根除HP4，COX

15、2抑制劑替代NSAIDs第35頁(yè)，共55頁(yè)。常用抑酸藥 H2-受體拮抗劑：H2RA（ Histamine-2 Receptor Antagonists) 西米替丁、雷尼替丁 法莫替丁、尼扎替丁質(zhì)子泵抑制劑： PPI（Proton Pump Inhibitors） 奧美拉唑、蘭嗦拉唑 愛(ài)索鎂拉唑 泮妥拉 唑、拉貝拉唑第36頁(yè)，共55頁(yè)。循證醫(yī)學(xué)結(jié)果112個(gè)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果薈萃分析藥物相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)95%CI PPI0.090.020.47Misoprostal0.380.020.65COX-2抑制劑0.490.380.65循證醫(yī)學(xué)不支持H2RAArch Intern Med 2019；165：18

16、9.第37頁(yè)，共55頁(yè)。傳統(tǒng)NSAIDs 和COX-2抑制劑比較？傳統(tǒng)NSAIDs抗炎鎮(zhèn)痛效果好經(jīng)濟(jì)NSAIDs相關(guān)性GI病風(fēng)險(xiǎn)增加心血管事件也有？NSAIDs 對(duì)心血管有保護(hù)作用？ Aspirin?選擇性COX-2抑制劑存在相關(guān)性GI風(fēng)險(xiǎn)下降抗炎鎮(zhèn)痛效果不如傳統(tǒng)NSAIDs心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加價(jià)格昂貴，用在高危組第38頁(yè)，共55頁(yè)。1,立即停用NSAID，常規(guī)劑量及療程PPi2,情況不允許可換用特異性COX2抑制劑3,不能停用NSAID，常規(guī)選用PPi（H2R效果差）4,同時(shí)檢測(cè)HP，并根除5,潰瘍愈合后,如不能停用NSAID，常規(guī)選用PPi或米索前列醇NSAID潰瘍的預(yù)防第39頁(yè)，共55頁(yè)。

17、長(zhǎng)期NSAID 爭(zhēng)議 PPI預(yù)防長(zhǎng)期用NSAID的潰瘍高危人群；既往潰瘍病史、 同時(shí)用抗凝藥或激素 高齡或嚴(yán)重伴隨病常規(guī)選用PPi或米索前列醇，其他藥物效果差，不推薦使用。已明確的:Seager & Hawkey 2019 第40頁(yè)，共55頁(yè)。1,非選擇性:COX1， COX2 抑制作用2,COX2選擇性抑制劑: 吡洛昔康等，但并未減低出血3,COX2特異性抑制劑: Celecoxib, Rorecoxib阿司匹林對(duì)心腦血管的預(yù)防作用 主要為COX1 的抑制，不能被更安全的COX2選擇性抑制劑替代NSAIDS第41頁(yè)，共55頁(yè)。 ACCF AHA ACG聯(lián)合專(zhuān)家共識(shí) 2019年10月第42頁(yè)，

18、共55頁(yè)。對(duì)于長(zhǎng)期使用阿司匹林預(yù)防心血管事件的患者，所有其他NSAID(包括COX2阻斷劑)都增加消化道潰瘍和出血風(fēng)險(xiǎn)；長(zhǎng)期使用阿司匹林本身也增加上消化道事件風(fēng)險(xiǎn)，一般應(yīng)限制在81mg/日以下；消化道出血高?；颊邞?yīng)使用PPI，有潰瘍病史者應(yīng)接受檢查評(píng)估，在開(kāi)始抗血小板治療前進(jìn)行抗Hp治療；第43頁(yè)，共55頁(yè)。以氯吡格雷代替阿司匹林并不能降低消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，且療效不如阿司匹林聯(lián)合PPI；不論是預(yù)防還是治療阿司匹林等NSAID所致消化道損傷，均首選PPI（蘭索拉唑和奧美拉唑），PPI優(yōu)于米索前列醇、硫糖鋁或H2受體拮抗劑；心血管醫(yī)生、消化科醫(yī)生及社區(qū)醫(yī)生應(yīng)當(dāng)緊密合作，對(duì)于需要抗血小板治療的患者，評(píng)

19、價(jià)其缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)。第44頁(yè)，共55頁(yè)。NSAIDs致下消化道粘膜損傷心內(nèi)醫(yī)生重視不夠！消化醫(yī)生重視不夠！第45頁(yè)，共55頁(yè)。NSAID 常?？梢詫?dǎo)致下消化道的潰瘍、狹窄、結(jié)腸炎和加重炎癥性腸病。主要是由小腸鏡和大腸鏡的檢查發(fā)現(xiàn)。常發(fā)生于右側(cè)大腸NSAID 對(duì)大腸有利有弊，它可以降低腸癌的發(fā)生率，促進(jìn)結(jié)腸息肉萎縮如果停用藥物可以使?jié)冃迯?fù)。第46頁(yè)，共55頁(yè)。41例膠囊內(nèi)鏡研究，21例NSAID使用者小腸潰瘍71；對(duì)照組10在一項(xiàng)調(diào)查研究中，15例長(zhǎng)期服用NSAID有47患有小腸潰瘍。在一項(xiàng)大于700例的研究中，有8.4的患者存在小腸潰瘍（對(duì)照組0.6 p0.01）長(zhǎng)期用藥易發(fā)生Tseng CC, Medical clinicsof North America, 2000; 84(5):1330-1341.Graham DY.J Gastrol hepatol 2019,3,55-9第47頁(yè)，共55頁(yè)。其機(jī)制不明：但是前列腺素的抑制將不是主要原因。藥物在局部粘膜所導(dǎo)致的通透性的改變推測(cè)為主要致病機(jī)制。出血的機(jī)制主要還是緣于抗凝機(jī)制通過(guò)抑制環(huán)氧化酶影響血小板的凝血機(jī)制。Davi