病因與因推斷課件

1、病因與因果推斷Causes and Causal Inference第九章第1頁，共53頁。第一節(jié) 病因的概念第二節(jié) 病因研究的方法與步驟第三節(jié) 因果推斷目錄第2頁，共53頁。 病因定義 病因分類 病因模型 病因的作用方式第一節(jié) 病因的概念第3頁，共53頁。鬼神、上帝、天意金木水火土氣人活的傳染物迷信階段樸素唯物主義生物學(xué)病因 病原微生物 單一病因說 多病因說 單一病因 多病因病因概念的認(rèn)識歷程第4頁，共53頁。德國19世紀(jì)著名細(xì)菌學(xué)家發(fā)現(xiàn)炭疽菌和結(jié)核菌1905年獲得醫(yī)學(xué)諾貝爾獎 Robert Koch (1852-1885）Koch法則每一例病人體內(nèi)都可以通過純培養(yǎng)分離到該病原體；在其他疾病

2、患者中沒有發(fā)現(xiàn)該病原體；該病原體能夠使實驗動物引發(fā)同樣的疾??；被實驗感染的動物中也能分離到該病原體。第5頁，共53頁。 Lilienfeld AM（1920-1984）約翰.霍普金斯大學(xué) 流行病學(xué)教授那些能使人群發(fā)病概率增加的因素就是病因，減少這些因素中的一個或多個就會降低疾病發(fā)生的頻率。 對非傳染性疾病的病因的認(rèn)識第6頁，共53頁。病因是疾病發(fā)生中起重要作用的事件、條件或特征，沒有這些因素的存在，疾病就不會發(fā)生。Rothman KJ第7頁，共53頁。充分病因和必要病因充分病因(sufficient cause)：最低限度導(dǎo)致疾病發(fā)生的一系列條件、因素和事件。必要病因(necessary ca

3、use)：某種疾病的發(fā)生必須具有的某種因素，這種因素缺乏，疾病就不可能發(fā)生。但是有該因素的存在，卻并不會一定導(dǎo)致疾病的發(fā)生。第8頁，共53頁。 組分病因（component causes）：將聯(lián)合作用效果中的各個因素稱為組分病因。圖9-1 必要病因、充分病因和組分病因的關(guān)系第9頁，共53頁?，F(xiàn)代流行病學(xué)病因定義病因（causation of disease）定義：那些能使人群發(fā)病概率增加的因素，就可以認(rèn)為是疾病的病因，其中某個或多個不存在時，人群疾病發(fā)生頻率就會下降。第10頁，共53頁。在復(fù)雜病因所致疾病或未明確病因時，相關(guān)致病因素常被稱為危險因素。 危險因素（ riskfactor）定義：第

4、11頁，共53頁。流行病學(xué)對病因的認(rèn)識在疾病防控上的重要意義倫敦寬街霍亂爆發(fā)死亡病例的地區(qū)分布（1854年）不必等待把某種疾病的所有危險因素都搞清楚后再進行防控，一旦從流行病學(xué)角度清楚了某種病因作用，即可針對該病因采取措施第12頁，共53頁。病因分類先天因素congenital factors后天因素acquired factors遺傳基因、染色體、性別差異等免疫狀況、年齡、發(fā)育、營養(yǎng)狀況、心理行為特征等生物因素biological factors物理因素physical factors化學(xué)因素chemical factors社會因素social factors第13頁，共53頁。三角模型致病

5、因子、宿主和環(huán)境是疾病發(fā)生的三要素，各占等邊三角形一個角三者處于相對平衡狀態(tài)，人體保持健康；其中某要素發(fā)生變化，三者失去平衡，將導(dǎo)致疾病圖9-2 流行病學(xué)三角宿主致病因子環(huán)境病因模型第14頁，共53頁。輪狀模型核心是宿主，其中的遺傳物質(zhì)有重要作用；外圍的輪子表示環(huán)境，包括生物、理化和社會環(huán)境強調(diào)環(huán)境與機體的密切關(guān)系以遺傳為主的疾病，遺傳核可大些；與環(huán)境密切的疾病，外圍的環(huán)境則大些圖9-3 輪狀模型 生 物 環(huán) 境 遺傳核 社 會 環(huán) 境宿主(人) 理 化 環(huán) 境第15頁，共53頁。病因鏈和病因網(wǎng)模型病因鏈(chain of causation)：指一種疾病的發(fā)生常是多種致病因素先后或同時連續(xù)作

6、用的結(jié)果病因網(wǎng)(web of causation)：指一種疾病的發(fā)生和流行，可能是兩條以上病因鏈并行作用，并彼此縱橫交錯，交織如網(wǎng)第16頁，共53頁。病因鏈模型根據(jù)不同病因所在病因鏈上的位置分類近端病因（proximal cause）遠(yuǎn)端病因（distal cause）中間病因（intermediate cause）病 因第17頁，共53頁。圖9-4 常見慢性病的病因鏈第18頁，共53頁。圖9-5 肝癌發(fā)病的病因鏈和病因網(wǎng)模型示意圖第19頁，共53頁。大多數(shù)疾病由多因素所致相應(yīng)的防控措施也應(yīng)該是綜合性的針對病因鏈和病因網(wǎng)中的某些關(guān)鍵和薄弱環(huán)節(jié)采取措施，就可能降低疾病發(fā)生率多因素病因理論的實際意

7、義第20頁，共53頁。 病因的作用方式多因多病多種因素引起多種疾病的發(fā)生一因一病一種因素僅引起一種疾病的發(fā)生多因一病多種因素導(dǎo)致一種疾病的發(fā)生一因多病一種因素可以引起幾種疾病的發(fā)生病因的作用方式第21頁，共53頁。第二節(jié) 病因研究的方法與步驟病因研究的方法描述性研究分析性研究現(xiàn)況調(diào)查病例報告生態(tài)學(xué)研究病例對照研究隊列研究實驗性研究臨床實驗現(xiàn)場試驗社區(qū)試驗建立病因假說驗證病因假說檢驗病因假說圖9-6 流行病學(xué)病因研究方法第22頁，共53頁。建立假說求同法（method of agreement） 是指在發(fā)生相同事件的不同群體之間尋找共同點 舉例：肝癌的發(fā)生，在南方與北方的不同人群中，致病因素在南

8、方為HBV感染和黃曲霉毒素，而北方地區(qū)人群為HBV與不潔飲用水，則HBV是肝癌的病因。Mill準(zhǔn)則（Mills canons）第23頁，共53頁。求異法（method of difference）是指在發(fā)生相同事件的不同群體之間尋找不同點舉例：共同參加某一聚餐，發(fā)生食物中毒與不發(fā)生食物中毒者，尋找不同點（攝入食物不同），找出可能病因。第24頁，共53頁。同異并用法（joint method of agreement and difference） (1)求同部分+ (2)求異部分 舉例：如發(fā)生食物中毒的患者均喝過或大多數(shù)喝過冰豆?jié){，而未發(fā)生食物中毒的人未喝過或很少喝過冰豆?jié){，則冰豆?jié){是引起食物

9、中毒的主要危險因素。第25頁，共53頁。共變法（method concomitant variation）是指如果某因素出現(xiàn)的頻率或強度發(fā)生變化時，某事件發(fā)生的頻率或強度也隨之變化，則該因素很可能與該事件呈因果關(guān)系。 舉例：隨著每日吸煙(x)量的增加，發(fā)生肺癌(A)的頻率也增加，說明吸煙可能是導(dǎo)致肺癌的危險因素。第26頁，共53頁。剩余法（method of residues） 指當(dāng)某事件的發(fā)生是由多種因素所致時，將已知有關(guān)聯(lián)的因素去掉后，仍不能排除的因素有可能是病因。 舉例：肝癌（A）的發(fā)生除了病毒感染(w)和黃曲霉毒素(y)能解釋的部分，還有未能解釋的部分，這部分就可歸因于其他“剩余”因素

10、，如：飲水中的藻類毒素(x)。第27頁，共53頁。檢驗假說流行病學(xué)常用的分析性研究方法有病例對照研究和隊列研究論證的步驟一般是先做病例對照研究，然后做隊列研究 第28頁，共53頁。驗證假說無論是通過流行病學(xué)，還是通過基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)或臨床醫(yī)學(xué)研究方法獲得的病因假說，最終仍需回到人群中，用實驗流行病學(xué)的方法進行驗證研究方法多數(shù)是干預(yù)實驗或類實驗第29頁，共53頁。表9-1 不同研究方法的因果關(guān)系論證強度比較第30頁，共53頁。圖9-7 因果關(guān)聯(lián)的推導(dǎo)步驟觀察到的關(guān)聯(lián)排除機遇關(guān)聯(lián)（隨機誤差）有統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)排除虛假關(guān)聯(lián)（選擇、測量偏倚）繼發(fā)關(guān)聯(lián)排除間接關(guān)聯(lián)（混雜偏倚）真實關(guān)聯(lián)（因果推斷）第31頁，共53頁。因

11、果推斷的標(biāo)準(zhǔn)，Hills criteria關(guān)聯(lián)的時序性劑量-反應(yīng)關(guān)系關(guān)聯(lián)的強度生物學(xué)合理性關(guān)聯(lián)的可重復(fù)性關(guān)聯(lián)的一致性關(guān)聯(lián)的特異性實驗證據(jù)第三節(jié) 因果推斷第32頁，共53頁。關(guān)聯(lián)的時序性（temporality）指因與果出現(xiàn)的時間順序 懷疑病因X疾病Y，則X必須發(fā)生于Y之前，這在病因判斷中是唯一要求必備的條件。第33頁，共53頁。關(guān)聯(lián)的強度（strength）指疾病與暴露因素之間關(guān)聯(lián)程度的大小，常用 OR 或 RR 值來描述關(guān)聯(lián)強度越大，存在因果關(guān)聯(lián)的可能性也越大第34頁，共53頁。關(guān)聯(lián)的可重復(fù)性（consistency）指某因素與某疾病的關(guān)聯(lián)在不同研究背景下、不同研究者用不同的研究方法均可獲得

12、一致性的結(jié)論；系統(tǒng)綜述和meta分析方法為多項研究結(jié)果的定性和定量合并提供技術(shù)支撐。第35頁，共53頁。指某因素只能引起某種特定的疾?。臣膊〉陌l(fā)生必須有某因素的暴露才會出現(xiàn)）關(guān)聯(lián)的特異性（specificity）第36頁，共53頁。劑量-反應(yīng)關(guān)系（dose-response relationship）指某因素暴露的劑量、時間與某種疾病的發(fā)生之間存在的一種階梯曲線；暴露劑量越大、時間越長，疾病發(fā)生的概率也越大。第37頁，共53頁。生物學(xué)合理性（biologic plausibility）指能從生物學(xué)發(fā)病機理上建立因果關(guān)聯(lián)的合理性；但是，在當(dāng)前雖不能用已有的生物醫(yī)學(xué)知識解釋的因果假設(shè)，不一定沒有

13、成立的可能性，也可能在未來被科學(xué)進步所證實。第38頁，共53頁。關(guān)聯(lián)的一致性（coherence）指某因素與疾病之間的關(guān)聯(lián)與該病已知的自然史和生物學(xué)原理相一致。第39頁，共53頁。實驗證據(jù)（experimental evidence）指用實驗方法證實去除可疑病因可引起某疾病發(fā)生頻率的下降或消滅，則表明該因果關(guān)聯(lián)存在終止效應(yīng)（cessation effect），其作為因果關(guān)聯(lián)的判定標(biāo)準(zhǔn)論證強度很高第40頁，共53頁。Hill標(biāo)準(zhǔn)的綜合判斷關(guān)聯(lián)的時間順序是必需滿足的；關(guān)聯(lián)的強度、關(guān)聯(lián)的可重復(fù)性、劑量反應(yīng)關(guān)系及實驗證據(jù)有非常重要的意義；其他標(biāo)準(zhǔn)可作為參考。在因果關(guān)系的判斷中，并不一定要求8條標(biāo)準(zhǔn)全部

14、滿足。但滿足的條件越多，則其因果關(guān)聯(lián)成立的可能性越大。第41頁，共53頁。應(yīng)用實例幽門螺桿菌感染與十二指腸潰瘍1982年澳大利亞醫(yī)生Barry Marshall 和 Robin Warren發(fā)現(xiàn)了幽門螺桿菌與胃潰瘍的因果關(guān)聯(lián)第42頁，共53頁。關(guān)聯(lián)的時序性幽門螺桿菌感染早于十二指腸潰瘍的發(fā)生前瞻性隊列研究：隨機抽樣既往無上消化道潰瘍的2416人，隨訪11年（ Rosenstock S et al. Gut ） 第43頁，共53頁。關(guān)聯(lián)的強度綜合多項研究表明幽門螺桿菌感染與十二指腸潰瘍間存在著強的關(guān)聯(lián)性，OR值可達416美國夏威夷的巢式病例對照研究發(fā)現(xiàn)：幽門螺桿菌感染者發(fā)生十二指腸潰瘍的風(fēng)險是沒

15、有感染者的4倍（95%CI：1.114.2）我國的一項病例對照研究表明：幽門螺桿菌感染與胃十二指腸潰瘍關(guān)聯(lián)的OR值達 15.63（ 95% CI ：5.0548.43)第44頁，共53頁。關(guān)聯(lián)的可重復(fù)性世界上不同國家的大多研究均支持兩者之間的關(guān)聯(lián)系統(tǒng)綜述：非洲17個國家內(nèi)窺鏡確診的40項前瞻性研究，累計受檢人群20531例（ Agha A et al. Scand J Gastroenterol）綜合分析發(fā)現(xiàn)：幽門螺桿菌感染相關(guān)消化道疾病在該地區(qū)常見，其中十二指腸潰瘍4326例（21.1%），胃潰瘍 691例（3.4%），胃癌503例（2.4%）。與其他地區(qū)的研究結(jié)果一致。第45頁，共53頁。

16、關(guān)聯(lián)的特異性幽門螺桿菌感染與十二指腸潰瘍關(guān)聯(lián)的特異性表現(xiàn)在：用幽門螺桿菌感染動物，能使之發(fā)生胃十二指腸潰瘍、慢性胃炎，病理改變與人類感染相似根除性治療幽門螺桿菌感染后可預(yù)防十二指腸潰瘍復(fù)發(fā)70%95%十二指腸潰瘍患者的胃竇部可檢出幽門螺桿菌感染幽門螺桿菌者發(fā)生十二指腸潰瘍的比率比沒有感染者高的多第46頁，共53頁。劑量-反應(yīng)關(guān)系隨著幽門螺桿菌感染率的下降，十二指腸潰瘍的發(fā)病率和復(fù)發(fā)率也呈下降趨勢，存在較為明顯的劑量反應(yīng)關(guān)系過去的30多年間，歐美等很多發(fā)達國家的幽門螺桿菌的人群感染率出現(xiàn)了明顯下降，而十二指腸潰瘍發(fā)病率和患病率也隨之出現(xiàn)了下降第47頁，共53頁。臺灣一項基于人群的研究分析胃十二指腸潰瘍住院率的10年變化情況劑量-反應(yīng)關(guān)系71 因十二指腸潰瘍住院率，1997-2007，降低了71%；并且在不同性別、不同年齡和不同等級醫(yī)院中均呈現(xiàn)這種下降趨勢 幽門螺桿菌根除治療同期有202%的增加46.4/10萬13.6/10萬（/10萬）第48頁，共53頁。生物學(xué)合理性幽門螺桿菌胃竇部黏膜的上皮細(xì)胞刺激胃竇G細(xì)胞增加胃泌素的分泌胃竇D細(xì)胞釋放生長抑素胃腸黏膜上皮細(xì)胞修復(fù)功能損害胃酸分泌過多十二指腸酸液濃度的升高十二指腸內(nèi)的胃上皮化生黏膜損傷并導(dǎo)致十二指腸潰瘍形成第49頁，共53頁。關(guān)聯(lián)的一致性諸多基礎(chǔ)與臨床研究表明幽門螺桿菌可引起胃竇炎和胃酸過度分泌Ohkusa等將不同幽門螺桿菌