醫(yī)藥衛(wèi)生驗(yàn)證與再驗(yàn)證培訓(xùn)課件

1、驗(yàn)證培訓(xùn)課程第1頁(yè)，共72頁(yè)。如何做好驗(yàn)證了解驗(yàn)證了解再驗(yàn)證確定驗(yàn)證組織與實(shí)施確定再驗(yàn)證實(shí)施掌握驗(yàn)證要點(diǎn)掌握再驗(yàn)證要點(diǎn)明確驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)明確再驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)課程內(nèi)容2第2頁(yè)，共72頁(yè)。一些基本問(wèn)題“驗(yàn)證” VS“再驗(yàn)證”？ “驗(yàn)證”VS“確認(rèn)”？“工藝驗(yàn)證”VS“工藝優(yōu)選”？“產(chǎn)品驗(yàn)證”VS“工藝驗(yàn)證”VS“性能確認(rèn)”？“最差條件”VS“挑戰(zhàn)性試驗(yàn)”3GBUTtem第3頁(yè)，共72頁(yè)。“驗(yàn)證”VS“再驗(yàn)證”？驗(yàn)證Validation我國(guó)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）在第十四章第八十五條將驗(yàn)證定義為“證明任何程序、生產(chǎn)過(guò)程、設(shè)備、物料、活動(dòng)或系統(tǒng)確實(shí)能導(dǎo)致預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動(dòng)”。包括再驗(yàn)證

2、再驗(yàn)證Revalidation系指一項(xiàng)生產(chǎn)工藝、一個(gè)系統(tǒng)或設(shè)備或者一種原料經(jīng)過(guò)驗(yàn)證并在使用一個(gè)階段以后，旨在證實(shí)其“驗(yàn)證狀態(tài)”沒(méi)有發(fā)生漂移而進(jìn)行的驗(yàn)證。是驗(yàn)證工作的延續(xù)。再驗(yàn)證驗(yàn)證4GBUTtem第4頁(yè)，共72頁(yè)。驗(yàn)證的由來(lái) 同一切事物一樣，GMP的理論和實(shí)踐必須遵循“形成、發(fā)展和不斷完善”的規(guī)則。世界上第一個(gè)GMP與1962年誕生在美國(guó)，對(duì)GMP發(fā)展產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響的驗(yàn)證也起源于美國(guó)?？v所周知，驗(yàn)證是美國(guó)FDA對(duì)污染輸液所致觸目驚心的藥難事件調(diào)查后采取的重要舉措。要理解驗(yàn)證的內(nèi)涵并切實(shí)做好藥品生產(chǎn)驗(yàn)證工作，對(duì)驗(yàn)證的由來(lái)作一簡(jiǎn)要的回顧是十分有益的 20世紀(jì)50至60年代，污染的輸液曾導(dǎo)致過(guò)各種敗血

3、癥病例的發(fā)生。 1970年至1976年，爆發(fā)了一系列的敗血癥病例。1971年3月第一周內(nèi)，美國(guó)7個(gè)洲的8家醫(yī)院發(fā)生了150起敗血癥病例；一周后，敗血癥病例增至350人；1971年3月27日止，總數(shù)達(dá)到405個(gè)病例。污染源為歐文氏菌或陰溝腸桿菌。1972年，英國(guó)德旺波特醫(yī)院污染的葡萄糖輸液導(dǎo)致導(dǎo)致6起敗血癥病例。 1976年具美國(guó)會(huì)計(jì)局的統(tǒng)計(jì)，1965年7月1日至1975年11月10日期間，從市場(chǎng)撤回大容量注射劑產(chǎn)品的事件超過(guò)600起，410名病人受到傷害，54人死亡；1972年至1986年的15年間，從市場(chǎng)撤回的輸液產(chǎn)品高達(dá)700起，其中1975年為225起。 5GBUTtem第5頁(yè)，共72頁(yè)

4、。 頻頻出現(xiàn)的敗血癥病例及民眾的強(qiáng)烈呼聲使美國(guó)政府受到了強(qiáng)大壓力，以致FDA成立特別小組，對(duì)美國(guó)的輸液生產(chǎn)著手進(jìn)行全面的調(diào)查。調(diào)查的內(nèi)容涉及以下幾方面：A.水系統(tǒng)：包括水源，水的預(yù)處理，純化水及注射用水生產(chǎn)及分配系統(tǒng)，滅菌冷卻水系統(tǒng)；B.廠房及空調(diào)凈化系統(tǒng)；C.滅菌柜的設(shè)計(jì)、結(jié)構(gòu)及運(yùn)行管理；D.產(chǎn)品的最終滅菌；E.氮?dú)?、壓縮空氣的生產(chǎn)、分配及使用；F.與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的公用設(shè)備；G.儀表、儀器及實(shí)驗(yàn)室管理；H.注射劑生產(chǎn)及質(zhì)量控制的全過(guò)程。6GBUTtem第6頁(yè)，共72頁(yè)。 調(diào)查經(jīng)歷了幾年時(shí)間，調(diào)查表明，與敗血癥案例相關(guān)的批并不是由于企業(yè)沒(méi)做無(wú)菌檢查或違反藥事法規(guī)的條款將無(wú)菌檢查不合格的批號(hào)投入

5、進(jìn)市場(chǎng)，而在于無(wú)菌檢查本身的局限性、設(shè)備或系統(tǒng)設(shè)計(jì)建造的缺陷以及生產(chǎn)過(guò)程中的各種偏差及問(wèn)題。FDA調(diào)查組認(rèn)為，輸液產(chǎn)品的污染與各種因素有關(guān)，如廠房、空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、生產(chǎn)設(shè)備、工藝等，關(guān)鍵在工藝過(guò)程。例如，調(diào)查中FDA發(fā)現(xiàn)箱氏滅菌柜設(shè)計(jì)不合理；安裝在滅菌柜上部的壓力表及溫度顯示儀并不能反映出滅菌柜不同部位被滅菌產(chǎn)品的實(shí)際溫度；產(chǎn)品密封的完好性存在缺陷，以致已滅菌的產(chǎn)品在冷卻階段被再次污染；操作人員缺乏必要的培訓(xùn)等。 FDA將這類問(wèn)題歸結(jié)為“過(guò)程失控”企業(yè)在投入生產(chǎn)運(yùn)行時(shí)，沒(méi)有建立明確的控制生產(chǎn)全過(guò)程的運(yùn)行標(biāo)準(zhǔn)，或是在實(shí)際生產(chǎn)中缺乏必要的監(jiān)控，以致工藝運(yùn)行狀態(tài)出現(xiàn)了危及產(chǎn)品質(zhì)量的偏差，而企業(yè)

6、并沒(méi)覺(jué)察，更談不上及時(shí)采取糾偏的措施。FDA從敗血癥案例的調(diào)查分析中深切地體會(huì)到產(chǎn)品需要檢驗(yàn)，但檢驗(yàn)并不能確保藥品的質(zhì)量。從質(zhì)量管理系統(tǒng)工程的觀念出發(fā)，F(xiàn)DA認(rèn)為有必要制定一個(gè)新的文件， “以通過(guò)驗(yàn)證確立控制生產(chǎn)過(guò)程的運(yùn)行標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)對(duì)已驗(yàn)證狀態(tài)的監(jiān)控，控制整個(gè)工藝過(guò)程，確保質(zhì)量”為指導(dǎo)思想，強(qiáng)化生產(chǎn)的全過(guò)程控制，進(jìn)一步規(guī)范企業(yè)的質(zhì)量及生產(chǎn)管理實(shí)踐。這個(gè)文件即是1976年6月1日發(fā)布的“大容量注射劑GMP規(guī)程（草案） ”，它首次將驗(yàn)證以文件的形式載入GMP史冊(cè)。實(shí)踐證明。驗(yàn)證使GMP的實(shí)施水平躍上了一個(gè)新的臺(tái)階。7GBUTtem第7頁(yè)，共72頁(yè)。“驗(yàn)證”VS“確認(rèn)”？驗(yàn)證Validation我國(guó)

7、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）在第十四章第八十五條將驗(yàn)證定義為“證明任何程序、生產(chǎn)過(guò)程、設(shè)備、物料、活動(dòng)或系統(tǒng)確實(shí)能導(dǎo)致預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動(dòng)”。廣義的確認(rèn)Qualification證實(shí)滿足規(guī)定要求或能力的過(guò)程。特定的。確認(rèn)驗(yàn)證8GBUTtem第8頁(yè)，共72頁(yè)?！肮に囼?yàn)證”VS“工藝優(yōu)選”？工藝驗(yàn)證Process Validation也稱為過(guò)程驗(yàn)證，指與加工產(chǎn)品有關(guān)的工藝過(guò)程的驗(yàn)證。以工藝的可靠性和重現(xiàn)性為目標(biāo)。是對(duì)工藝優(yōu)選條件的確認(rèn)。工藝優(yōu)選工藝開(kāi)發(fā)的一個(gè)階段，是工藝驗(yàn)證的基礎(chǔ)或前提。不應(yīng)拖到工藝驗(yàn)證階段由生產(chǎn)車間來(lái)解決。工藝開(kāi)發(fā)工藝驗(yàn)證9GBUTtem第9頁(yè)，共72頁(yè)?！?/p>

8、產(chǎn)品驗(yàn)證”VS“工藝驗(yàn)證”VS“性能確認(rèn)”？產(chǎn)品驗(yàn)證Qroduct Validation指在特定監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)。在試生產(chǎn)期間，為了在正式投入常規(guī)生產(chǎn)時(shí)能確有把握地控制生產(chǎn)工藝，往往需要抽取較多的樣品，包括半成品，并對(duì)試生產(chǎn)獲得的產(chǎn)品進(jìn)行必要的穩(wěn)定性考察試驗(yàn)。一個(gè)產(chǎn)品在經(jīng)過(guò)3次逐次的、有效的、全批號(hào)的驗(yàn)收后可認(rèn)為驗(yàn)證完畢。工藝驗(yàn)證Process Validation也稱為過(guò)程驗(yàn)證，指與加工產(chǎn)品有關(guān)的工藝過(guò)程的驗(yàn)證。主要是對(duì)能使產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生差異和影響的關(guān)鍵生產(chǎn)工藝條件進(jìn)行驗(yàn)證。性能確認(rèn)為證明設(shè)備或系統(tǒng)達(dá)到設(shè)計(jì)性能的試驗(yàn)，就生產(chǎn)工藝而言也可以指模擬生產(chǎn)試驗(yàn)。即負(fù)載運(yùn)行，一般也應(yīng)進(jìn)行3次。 10G

9、BUTtem第10頁(yè)，共72頁(yè)?！白畈顥l件”VS“挑戰(zhàn)性試驗(yàn)”最差條件Worst Case系指導(dǎo)致工藝及產(chǎn)品失敗的概率高于正常運(yùn)行工藝的條件或狀態(tài)，它在正常運(yùn)行時(shí)可能發(fā)生。在工藝開(kāi)發(fā)完成時(shí)就應(yīng)已經(jīng)明確關(guān)鍵的工藝參數(shù)范圍。挑戰(zhàn)性試驗(yàn)Challenge Test也稱為苛刻條件試驗(yàn)，旨在確定某一工藝過(guò)程或一個(gè)系統(tǒng)的某一組件，如一臺(tái)設(shè)備、設(shè)施在設(shè)定的苛刻條件下能否確保達(dá)到預(yù)定的質(zhì)量要求的試驗(yàn)。 11GBUTtem第11頁(yè)，共72頁(yè)。驗(yàn)證的分類根據(jù)驗(yàn)證實(shí)施時(shí)間不同首次驗(yàn)證與再驗(yàn)證 首次驗(yàn)證：第一次驗(yàn)證。 再驗(yàn)證：再次的驗(yàn)證。再驗(yàn)證首次驗(yàn)證12GBUTtem第12頁(yè)，共72頁(yè)。驗(yàn)證的分類根據(jù)驗(yàn)證實(shí)施方式不

10、同前驗(yàn)證、同步驗(yàn)證、回顧性驗(yàn)證一、前驗(yàn)證 前驗(yàn)證是正式投產(chǎn)前的質(zhì)量活動(dòng)，系指在該工藝正式投入使用前必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的驗(yàn)證。這一方式通常用于產(chǎn)品要求高，但沒(méi)有歷史資料或缺乏歷史資料，靠生產(chǎn)控制及成品檢驗(yàn)不足以確保重現(xiàn)性及產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝或過(guò)程。 無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)中所采用的滅菌工藝，如蒸汽滅菌、干熱滅菌以及無(wú)菌過(guò)濾應(yīng)當(dāng)進(jìn)行前驗(yàn)證。因?yàn)樗幤返臒o(wú)菌是一個(gè)相對(duì)的概念，即沒(méi)有絕對(duì)無(wú)菌的制劑，無(wú)菌也不是某個(gè)產(chǎn)品可以只靠最終成品無(wú)菌檢查的結(jié)果來(lái)判斷的特性。對(duì)最終滅菌產(chǎn)品而言，成品的染菌率不得超過(guò)百萬(wàn)分之一；對(duì)不能最終滅菌的產(chǎn)品而言，則不越過(guò)千分之一。驗(yàn)證可以認(rèn)為是這類產(chǎn)品安全生產(chǎn)的先決條件，因此要求在工藝

11、正式投入使用前完成驗(yàn)證。13GBUTtem第13頁(yè)，共72頁(yè)。驗(yàn)證的分類 新品、新型設(shè)備及其生產(chǎn)工藝的引入應(yīng)采用前驗(yàn)證的方式，不管新品屬于哪一類劑型。前驗(yàn)證的成功是實(shí)現(xiàn)新工藝從研發(fā)部向生產(chǎn)部門的轉(zhuǎn)移的必要條件。它是一個(gè)新品開(kāi)發(fā)計(jì)劃的終點(diǎn)，也是常規(guī)生產(chǎn)的起點(diǎn)。 對(duì)于一個(gè)新品及新工藝來(lái)說(shuō)，還應(yīng)當(dāng)注意到采用這種驗(yàn)證方式的一些先決條件。因?yàn)轵?yàn)證的目標(biāo)是考察工藝的重現(xiàn)性及可靠性，并不是優(yōu)選工藝條件，更不是優(yōu)選處方。因此，驗(yàn)證前必須有比較充分和完整的產(chǎn)品和工藝的開(kāi)發(fā)資料。從現(xiàn)有資料的審查中應(yīng)能確信： (一)配方的設(shè)計(jì)，篩選及優(yōu)選確已完成。 (二)中試性生產(chǎn)已經(jīng)完成，關(guān)鍵的工藝及工藝變量已經(jīng)確定，相應(yīng)參數(shù)的

12、控制限已經(jīng)摸清。 (三)已有產(chǎn)品及生產(chǎn)工藝方面的詳細(xì)技術(shù)資料，包括有文字記載的產(chǎn)品穩(wěn)定性考查資料。 (四)至少完成了一個(gè)批號(hào)的試生產(chǎn)，從中試放大至試生產(chǎn)沒(méi)有出現(xiàn)過(guò)明顯的數(shù)據(jù)飄移現(xiàn)象。14GBUTtem第14頁(yè)，共72頁(yè)。驗(yàn)證的分類二、同步驗(yàn)證 “生產(chǎn)中在某項(xiàng)工藝運(yùn)行的同時(shí)進(jìn)行的驗(yàn)證，即從工藝實(shí)際運(yùn)行過(guò)程中獲得的數(shù)據(jù)來(lái)確定文件的依據(jù)，以證明某項(xiàng)工藝達(dá)到預(yù)計(jì)要求的活動(dòng)”。采用這種驗(yàn)證方式的先決條件是： 一有完善的取樣計(jì)劃，即生產(chǎn)及工藝條件的監(jiān)控比較充分； 一有經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法，方法的靈敏度及選擇性等比較好； 一對(duì)所驗(yàn)證的產(chǎn)品或工藝已有相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)及把握。在這種情況下，工藝驗(yàn)證的實(shí)際概念即是特殊監(jiān)控

13、條件下的試生產(chǎn)，而在試生產(chǎn)性的工藝驗(yàn)證過(guò)程中，可以同時(shí)獲得兩樣?xùn)|西：一是合格的產(chǎn)品，二是驗(yàn)證的結(jié)果即“工藝的重現(xiàn)性及可靠性”的證據(jù)。驗(yàn)證的客觀結(jié)果往往能證實(shí)工藝條件的控制達(dá)到了預(yù)計(jì)的要求。這種驗(yàn)證方式的應(yīng)用在歷史上曾有過(guò)爭(zhēng)議，爭(zhēng)議的焦點(diǎn)是它缺乏可靠性。15GBUTtem第15頁(yè)，共72頁(yè)。驗(yàn)證的分類三、回顧性驗(yàn)證 回顧性驗(yàn)證應(yīng)具備的必要條件包括： 有至少6批符合要求的數(shù)據(jù)，有20批以上的數(shù)據(jù)更好； 檢驗(yàn)方法經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，檢驗(yàn)結(jié)果可用數(shù)值表示，可進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析； 批記錄符合GMP的要求，記錄中有明確的工藝條件(如最終混合，如果最終混合的時(shí)間都沒(méi)有記錄，那么相應(yīng)批的檢驗(yàn)結(jié)果就不能用于統(tǒng)計(jì)分析。又如，結(jié)果

14、出現(xiàn)了明顯的偏差，但批記錄中沒(méi)有任何偏差的說(shuō)明，這類結(jié)果也不能用作回顧性驗(yàn)證)； 有關(guān)的工藝變量是標(biāo)準(zhǔn)化的，并一直處于控制狀態(tài)。16GBUTtem第16頁(yè)，共72頁(yè)。驗(yàn)證的分類同步驗(yàn)證、回顧性驗(yàn)證可用于非無(wú)菌工藝的驗(yàn)證，而二者相結(jié)合的驗(yàn)證方式尤為常見(jiàn)。在移植一個(gè)現(xiàn)成的非無(wú)菌產(chǎn)品時(shí)，如已有一定的生產(chǎn)類似產(chǎn)品的經(jīng)驗(yàn)，則可以以同步驗(yàn)證作為起點(diǎn)，運(yùn)行一段時(shí)間，然后轉(zhuǎn)入回顧性驗(yàn)證階段。經(jīng)過(guò)一個(gè)階段的正常生產(chǎn)后，將生產(chǎn)中的各種數(shù)據(jù)匯總起來(lái)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)及趨勢(shì)分析。這些數(shù)據(jù)和資料包括： 批成品檢驗(yàn)的結(jié)果； 批生產(chǎn)記錄中的各種偏差的說(shuō)明； 中間控制檢查的結(jié)果； 各種偏差調(diào)查報(bào)告，甚至包括產(chǎn)品或中間體不合格的數(shù)據(jù)等

15、。系統(tǒng)的回顧及趨勢(shì)分析常常可以揭示工藝運(yùn)行的最差條件，預(yù)示可能的故障前景?；仡櫺怨に囼?yàn)證還可能導(dǎo)致補(bǔ)充性驗(yàn)證方案的制訂及實(shí)施?；仡櫺怨に囼?yàn)證通常不需要預(yù)先制訂驗(yàn)證方案，但需要一個(gè)比較完整的生產(chǎn)及質(zhì)量監(jiān)控計(jì)劃、以便能夠收集足夠的資料和數(shù)據(jù)對(duì)生產(chǎn)和質(zhì)量進(jìn)行回顧性總結(jié)。最后，應(yīng)由有關(guān)領(lǐng)導(dǎo)審查和批準(zhǔn)這個(gè)總結(jié)。 17GBUTtem第17頁(yè)，共72頁(yè)。驗(yàn)證的分類根據(jù)驗(yàn)證對(duì)象不同設(shè)備驗(yàn)證、公用工程系統(tǒng)驗(yàn)證、工藝驗(yàn)證、檢驗(yàn)方法驗(yàn)證、清洗驗(yàn)證、計(jì)算機(jī)驗(yàn)證等公用工程系統(tǒng)驗(yàn)證檢驗(yàn)方法驗(yàn)證工藝驗(yàn)證清洗驗(yàn)證驗(yàn)證計(jì)算機(jī)驗(yàn)證設(shè)備驗(yàn)證18GBUTtem第18頁(yè)，共72頁(yè)。驗(yàn)證的內(nèi)容以設(shè)備驗(yàn)證為例首次驗(yàn)證1、預(yù)確認(rèn)（DQ）指對(duì)

16、待訂購(gòu)設(shè)備或設(shè)施技術(shù)指標(biāo)適用性的審查及對(duì)供應(yīng)廠商的選定（設(shè)計(jì)、選型論證過(guò)程的確認(rèn)）。一般應(yīng)包括以下內(nèi)容：設(shè)備性能，生產(chǎn)能力，如速度、裝量范圍等；符合GMP要求材質(zhì)等；便于清洗的結(jié)構(gòu)；設(shè)備零件、計(jì)量?jī)x表的通用性和標(biāo)準(zhǔn)化程度；合格的供應(yīng)商。 19GBUTtem第19頁(yè)，共72頁(yè)。驗(yàn)證的內(nèi)容以設(shè)備驗(yàn)證為例2、安裝確認(rèn)（IQ）目的：證實(shí)所供應(yīng)的設(shè)備規(guī)格應(yīng)符合要求,設(shè)備所應(yīng)備有的技術(shù)資料齊全。開(kāi)箱驗(yàn)收應(yīng)合格，并確認(rèn)安裝條件（或場(chǎng)所）及整個(gè)安裝過(guò)程符合設(shè)計(jì)要求。設(shè)備到貨時(shí)確認(rèn)以下內(nèi)容符合要求：設(shè)備到貨包裝的完好性；設(shè)備名稱、生產(chǎn)廠家、型號(hào)、編號(hào)等設(shè)備信息與采購(gòu)要求、裝箱單一致；竣工圖完整；設(shè)備規(guī)格、能力符

17、合預(yù)定要求；設(shè)備供應(yīng)廠家提供的設(shè)備技術(shù)參數(shù)與要求一致；隨機(jī)文件如圖紙、操作手冊(cè)、裝箱單等齊全；備品備件齊全。20GBUTtem第20頁(yè)，共72頁(yè)。驗(yàn)證的內(nèi)容以設(shè)備驗(yàn)證為例設(shè)備安裝時(shí)確認(rèn)符合以下要求：安裝過(guò)程符合供應(yīng)廠家提供的規(guī)范要求和生產(chǎn)要求，并符合GMP要求；安裝環(huán)境符合要求，包括設(shè)備對(duì)環(huán)境的要求及設(shè)備安裝后對(duì)環(huán)境的影響；配套的公用工程設(shè)施如潔凈級(jí)別、動(dòng)力系統(tǒng)（水、電、氣、汽等）等符合設(shè)備要求。設(shè)備上計(jì)量?jī)x器的精確度與準(zhǔn)確度設(shè)備安裝后確認(rèn)以下內(nèi)容：完成設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、設(shè)備清潔規(guī)程等文件；制定設(shè)備維護(hù)計(jì)劃、潤(rùn)滑計(jì)劃；將設(shè)備納入全廠設(shè)備管理范圍進(jìn)行管理。相關(guān)人員已經(jīng)過(guò)培訓(xùn)。 21GBUTtem

18、第21頁(yè)，共72頁(yè)。驗(yàn)證的內(nèi)容以設(shè)備驗(yàn)證為例3、運(yùn)行確認(rèn)（OQ）根據(jù)使用SOP草案對(duì)設(shè)備的每一部分及整體進(jìn)行足夠的空載試驗(yàn)來(lái)確保該設(shè)備能在要求范圍內(nèi)準(zhǔn)確運(yùn)行并達(dá)到規(guī)定的技術(shù)指標(biāo)。確認(rèn)包括以下內(nèi)容：確認(rèn)設(shè)備運(yùn)行的結(jié)果符合生產(chǎn)廠家提供的技術(shù)指標(biāo)，如運(yùn)行速度、安全、控制、報(bào)警等指標(biāo)；確認(rèn)設(shè)備運(yùn)行符合即將生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求；確認(rèn)配套的設(shè)施能夠滿足設(shè)備運(yùn)行要求；確認(rèn)SOP的適用性；儀表的可靠性；設(shè)備運(yùn)行的穩(wěn)定性。 22GBUTtem第22頁(yè)，共72頁(yè)。驗(yàn)證的內(nèi)容以設(shè)備驗(yàn)證為例4、性能確認(rèn)（PQ）即設(shè)備的負(fù)載性能。也可以指模擬生產(chǎn)試驗(yàn)。當(dāng)運(yùn)行確認(rèn)合格后，按照實(shí)際生產(chǎn)要求進(jìn)行運(yùn)行，通過(guò)實(shí)際運(yùn)行的結(jié)果或生產(chǎn)

19、產(chǎn)品的質(zhì)量指標(biāo)確認(rèn)設(shè)備的適用性及穩(wěn)定性。關(guān)鍵設(shè)備的性能確認(rèn)可以在工藝驗(yàn)證同時(shí)進(jìn)行，以確認(rèn)其穩(wěn)定性與可靠性。 23GBUTtem第23頁(yè)，共72頁(yè)。再驗(yàn)證的內(nèi)容以設(shè)備驗(yàn)證為例定期的設(shè)備再驗(yàn)證1、安裝（再）確認(rèn)（DQ）對(duì)設(shè)備的安裝環(huán)境、變更等進(jìn)行必要的確認(rèn)，以確認(rèn)安裝仍符合規(guī)定要求。確認(rèn)內(nèi)容一般包括以下內(nèi)容：檢查設(shè)備從上次驗(yàn)證至今有無(wú)變更，變更是否經(jīng)審批，同時(shí)應(yīng)檢查相關(guān)文件是否同時(shí)進(jìn)行了變更。檢查電氣線路接頭有無(wú)松動(dòng)，接地可靠。設(shè)備內(nèi)外表面腐蝕情況檢查。計(jì)量器具、安全閥等是否在校驗(yàn)效期內(nèi)。新操作人員的培訓(xùn)情況。24GBUTtem第24頁(yè)，共72頁(yè)。再驗(yàn)證的內(nèi)容以設(shè)備驗(yàn)證為例2、運(yùn)行（再）確認(rèn)（OQ

20、）確認(rèn)設(shè)備經(jīng)過(guò)一段時(shí)期的運(yùn)行后，各項(xiàng)功能運(yùn)行仍能符合原來(lái)的驗(yàn)證的要求。內(nèi)容與首次驗(yàn)證類似。3、性能（再）確認(rèn)（PQ）一般與工藝再驗(yàn)證一起進(jìn)行。內(nèi)容：設(shè)備的穩(wěn)定性與可靠性。25GBUTtem第25頁(yè)，共72頁(yè)。第二節(jié)驗(yàn)證組織與實(shí)施驗(yàn)證組織驗(yàn)證實(shí)施程序提綱26GBUTtem第26頁(yè)，共72頁(yè)。驗(yàn)證的組織驗(yàn)證委員會(huì)主任：質(zhì)量部經(jīng)理委員：運(yùn)管部經(jīng)理、生產(chǎn)部經(jīng)理QA主管、QC主管、車間主任工作小組：公用工程組長(zhǎng)運(yùn)管部人員QA人員QC人員相關(guān)專業(yè)技術(shù)人員工作小組：分析方法組長(zhǎng)QC人員QA人員相關(guān)專業(yè)技術(shù)人員工作小組：工藝組長(zhǎng)生產(chǎn)人員QA人員QC人員相關(guān)專業(yè)技術(shù)人員工作小組：設(shè)備和清潔組長(zhǎng)運(yùn)管部人員QA人員

21、QC人員相關(guān)專業(yè)技術(shù)人員27GBUTtem第27頁(yè)，共72頁(yè)。建立驗(yàn)證組織第一層：驗(yàn)證委員會(huì)。職責(zé)：批準(zhǔn)年度驗(yàn)證計(jì)劃領(lǐng)導(dǎo)、協(xié)調(diào)、支持驗(yàn)證項(xiàng)目的實(shí)施審核驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告對(duì)驗(yàn)證的有效性負(fù)責(zé)28GBUTtem第28頁(yè)，共72頁(yè)。建立驗(yàn)證組織負(fù)責(zé)日常驗(yàn)證管理工作編制驗(yàn)證計(jì)劃組織成立驗(yàn)證小組協(xié)調(diào)驗(yàn)證活動(dòng)管理驗(yàn)證文件29GBUTtem第29頁(yè)，共72頁(yè)。建立驗(yàn)證組織第二層：驗(yàn)證（實(shí)施）小組。職責(zé)：實(shí)施驗(yàn)證活動(dòng)組織起草驗(yàn)證方案收集、分析驗(yàn)證記錄編制驗(yàn)證報(bào)告目前國(guó)內(nèi)已出現(xiàn)設(shè)備廠家或咨詢公司提供驗(yàn)證服務(wù)的情況。職責(zé)：提供技術(shù)方面的咨詢服務(wù)提供驗(yàn)證方案的草案或參考協(xié)助制藥企業(yè)實(shí)施驗(yàn)證30GBUTtem第30頁(yè)，

22、共72頁(yè)。驗(yàn)證實(shí)施程序提出驗(yàn)證總計(jì)劃批準(zhǔn)驗(yàn)證總計(jì)劃成立驗(yàn)證小組31GBUTtem第31頁(yè)，共72頁(yè)。驗(yàn)證實(shí)施程序編制驗(yàn)證方案批準(zhǔn)驗(yàn)證方案開(kāi)展驗(yàn)證活動(dòng)32GBUTtem第32頁(yè)，共72頁(yè)。驗(yàn)證實(shí)施程序收集驗(yàn)證數(shù)據(jù)編寫驗(yàn)證報(bào)告批準(zhǔn)驗(yàn)證報(bào)告（簽發(fā)驗(yàn)證證書）33GBUTtem第33頁(yè)，共72頁(yè)。關(guān)于驗(yàn)證總計(jì)劃*5701企業(yè)是否有驗(yàn)證總計(jì)劃，進(jìn)行藥品生產(chǎn)驗(yàn)證，是否根據(jù)驗(yàn)證對(duì)象建立驗(yàn)證小組，提出驗(yàn)證項(xiàng)目，制定驗(yàn)證方案，并組織實(shí)施。 GMP235條什么是驗(yàn)證總計(jì)劃？又稱驗(yàn)證規(guī)劃，它是項(xiàng)目工程整個(gè)驗(yàn)證計(jì)劃的概述。驗(yàn)證總計(jì)劃應(yīng)包括什么內(nèi)容？企業(yè)應(yīng)制訂驗(yàn)證總汁劃(ValidationMasterPlan)，闡述企

23、業(yè)應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證的各個(gè)系統(tǒng)、驗(yàn)證所遵循的規(guī)范、各系統(tǒng)驗(yàn)證應(yīng)達(dá)到的目標(biāo)，即驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)施汁劃。驗(yàn)證總計(jì)劃應(yīng)包括生產(chǎn)工藝、清潔程序、分析方法、中間控制測(cè)試程序以及計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的驗(yàn)證。此外，還應(yīng)規(guī)定起草、審核、批準(zhǔn)和實(shí)施驗(yàn)證各階段工作人員的職責(zé)和要求。GMP235條實(shí)施指南。 34GBUTtem第34頁(yè)，共72頁(yè)。關(guān)于驗(yàn)證總計(jì)劃一般來(lái)說(shuō)驗(yàn)證總計(jì)劃包括：概述（情況介紹）驗(yàn)證的范圍與驗(yàn)證的對(duì)象驗(yàn)證所遵循的法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)或文件標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證的組織機(jī)構(gòu)驗(yàn)證實(shí)施計(jì)劃等35GBUTtem第35頁(yè)，共72頁(yè)。關(guān)于驗(yàn)證文件的管理6001驗(yàn)證過(guò)程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容是否以文件形式歸檔保存，驗(yàn)證文件是否包括驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告、評(píng)價(jià)和建

24、議、批準(zhǔn)人等。GMP235條驗(yàn)證文件應(yīng)按文件進(jìn)行管理，但與普通文件相比有一些特殊性：管理部門管理方式：如文件的發(fā)放、文件修訂號(hào)、前版文件的處理、存檔時(shí)間等。36GBUTtem第36頁(yè)，共72頁(yè)。第三節(jié)驗(yàn)證要點(diǎn)公用工程系統(tǒng)驗(yàn)證要點(diǎn)設(shè)備驗(yàn)證要點(diǎn)工藝驗(yàn)證要點(diǎn)清潔驗(yàn)證要點(diǎn)檢驗(yàn)方法驗(yàn)證要點(diǎn)計(jì)算機(jī)驗(yàn)證要點(diǎn)提綱37GBUTtem第37頁(yè)，共72頁(yè)。公用工程系統(tǒng)驗(yàn)證要點(diǎn)藥品生產(chǎn)企業(yè)的廠房與設(shè)施是指制劑、原料藥、藥用輔料和直接接觸藥品的包裝材料生產(chǎn)中所需的建筑物以及工藝配套的公用工程。為了消除混藥和污染，或?qū)⑦@種可能性降至最低，必須有整潔的生產(chǎn)環(huán)境及與所生產(chǎn)藥品相適應(yīng)的廠房設(shè)施。這包括規(guī)范化廠房及相配套的凈化空

25、氣處理系統(tǒng)、通風(fēng)、照明、水、氣體、洗滌與衛(wèi)生設(shè)施、安全設(shè)施等。也就是指藥品生產(chǎn)所需的環(huán)境條件。廠房與設(shè)施驗(yàn)證對(duì)象與藥品生產(chǎn)過(guò)程有直接聯(lián)系的空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)以及直接接觸藥品的工業(yè)氣體。驗(yàn)證內(nèi)容：預(yù)確認(rèn)、安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn) 38GBUTtem第38頁(yè)，共72頁(yè)?？諝鈨艋到y(tǒng)（HVAC）驗(yàn)證要點(diǎn)1、預(yù)確認(rèn)即：設(shè)計(jì)確認(rèn)。是指對(duì)設(shè)計(jì)或選型方面的確認(rèn)。預(yù)確認(rèn)的內(nèi)容：設(shè)計(jì)單位是否有設(shè)計(jì)資質(zhì)或經(jīng)驗(yàn)，是否有正規(guī)、完整的設(shè)計(jì)、施工圖紙。設(shè)計(jì)是否符合潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范，是否符合現(xiàn)行GMP要求。對(duì)圖紙的審查。設(shè)備的選型及供應(yīng)商選擇是否符合公司管理規(guī)定。對(duì)選型過(guò)程的審查。39GBUTtem第39頁(yè)，共72頁(yè)

26、。空氣凈化系統(tǒng)（HVAC）驗(yàn)證要點(diǎn)2、安裝確認(rèn)確認(rèn)設(shè)備和系統(tǒng)是按照設(shè)計(jì)安裝的，并符合設(shè)備和系統(tǒng)設(shè)計(jì)要求和標(biāo)準(zhǔn)。HVAC系統(tǒng)涉及空氣處理設(shè)備（空調(diào)器）、除濕機(jī)、送回風(fēng)與排風(fēng)管道、高效過(guò)濾器、壓差計(jì)、溫濕度監(jiān)測(cè)系統(tǒng)、安裝確認(rèn)的關(guān)鍵內(nèi)容：HVAC系統(tǒng)測(cè)試儀器的校驗(yàn) 。是否按設(shè)計(jì)圖紙施工，否則應(yīng)經(jīng)變更審批。風(fēng)管吊裝前的清潔工作確認(rèn)及防塵措施確認(rèn)檢查記錄。 風(fēng)管系統(tǒng)安裝完畢后應(yīng)進(jìn)行燈檢，并做好燈檢記錄。 整個(gè)施工過(guò)程嚴(yán)格按通風(fēng)與空調(diào)工程施工及驗(yàn)收規(guī)范進(jìn)行監(jiān)督和驗(yàn)收。壓差計(jì)、溫濕度計(jì)或檢測(cè)探頭安裝位置是否符合要求。GMP266規(guī)定應(yīng)安裝壓差指示裝置，并記錄壓差。 40GBUTtem第40頁(yè)，共72頁(yè)?？諝?/p>

27、凈化系統(tǒng)（HVAC）驗(yàn)證要點(diǎn)2、運(yùn)行確認(rèn)是為了證明HVAC系統(tǒng)是否達(dá)到設(shè)計(jì)要求及生產(chǎn)工藝要求而進(jìn)行的實(shí)際運(yùn)行試驗(yàn)。 運(yùn)行確認(rèn)要點(diǎn)：空調(diào)機(jī)組等系統(tǒng)設(shè)備的運(yùn)行確認(rèn)潔凈區(qū)溫濕度的檢測(cè)潔凈區(qū)各房間壓差檢測(cè)潔凈區(qū)各房間換氣次數(shù)檢測(cè)潔凈區(qū)各房間照度檢測(cè)懸浮粒子和微生物的預(yù)檢3、性能確認(rèn)確認(rèn)HVAC系統(tǒng)潔凈度符合相應(yīng)潔凈級(jí)別的要求。一般由省或市藥品檢驗(yàn)所對(duì)我們的潔凈區(qū)空氣潔凈度進(jìn)行測(cè)試并出具測(cè)試報(bào)告。 41GBUTtem第41頁(yè)，共72頁(yè)。工藝用水系統(tǒng)的驗(yàn)證要點(diǎn)純化水系統(tǒng)的驗(yàn)證1、預(yù)確認(rèn)要點(diǎn)純化方式是否經(jīng)濟(jì)可靠。自動(dòng)化程度。純化水設(shè)計(jì)純度能否達(dá)到我方要求，產(chǎn)量是否能滿足我方要求。消毒滅菌方式是否安全可靠。純

28、化水系統(tǒng)設(shè)計(jì)是否符合GMP要求等。2、安裝確認(rèn)要點(diǎn)管道分配系統(tǒng)的安裝確認(rèn) 管道及閥門的材質(zhì)確認(rèn)、管道的連接與試壓、貯罐及管道清洗、鈍化與消毒、呼吸過(guò)濾器的完整性實(shí)驗(yàn)等。對(duì)照用水點(diǎn)圖確認(rèn)使用點(diǎn)安裝情況，并確保系統(tǒng)能完全進(jìn)行排空。42GBUTtem第42頁(yè)，共72頁(yè)。工藝用水系統(tǒng)的驗(yàn)證3、運(yùn)行確認(rèn)要點(diǎn)：電導(dǎo)率、二級(jí)回收率、產(chǎn)水量、出水水質(zhì)（按純化水項(xiàng)目檢測(cè)）、純水箱充水時(shí)間；檢查自控裝置、手動(dòng)控制裝置操作正常，動(dòng)作準(zhǔn)確。 在正式開(kāi)始進(jìn)行初期監(jiān)控前，應(yīng)對(duì)純化水的幾個(gè)關(guān)鍵取樣點(diǎn)取樣，檢測(cè)化學(xué)項(xiàng)目和微生物項(xiàng)目，以便發(fā)現(xiàn)問(wèn)題及時(shí)解決，使三個(gè)周期的監(jiān)控正常進(jìn)行。 4、性能確認(rèn)（包括：初期監(jiān)控 、后期監(jiān)控 ）

29、初期驗(yàn)證分為3個(gè)周期，每個(gè)周期為7天。 取樣點(diǎn)及取樣頻率要求： 原水，在三個(gè)驗(yàn)證周期內(nèi)天天取樣； 純化水貯水罐，在三個(gè)驗(yàn)證周期內(nèi)天天取樣； 總送水口，在三個(gè)驗(yàn)證周期內(nèi)天天取樣； 總回水口，在三個(gè)驗(yàn)證周期內(nèi)天天取樣； 各使用點(diǎn)，每個(gè)驗(yàn)證周期取水一次，共三次。 檢測(cè)電導(dǎo)率、化學(xué)項(xiàng)目和微生物項(xiàng)目43GBUTtem第43頁(yè)，共72頁(yè)。工藝用水系統(tǒng)的驗(yàn)證 后期監(jiān)測(cè)：應(yīng)制訂日常監(jiān)控程序，完成監(jiān)控的取樣、測(cè)試，此階段應(yīng)持續(xù)一年時(shí)間，而且是緊接著初期驗(yàn)證進(jìn)行。 后期驗(yàn)證實(shí)際上是按SOP運(yùn)行，系統(tǒng)能在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)始終生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的水。即能經(jīng)過(guò)一年四季運(yùn)行，找出原水水質(zhì)變化、水系統(tǒng)處理能力和水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)

30、性。并通過(guò)日常監(jiān)控，修訂清洗、消毒周期。 一年內(nèi)應(yīng)匯總純水系統(tǒng)所有偏差進(jìn)行分析，對(duì)系統(tǒng)可靠性評(píng)估。44GBUTtem第44頁(yè)，共72頁(yè)。設(shè)備驗(yàn)證要點(diǎn)設(shè)備驗(yàn)證對(duì)象直接影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵設(shè)備(包括重要檢驗(yàn)儀器) 驗(yàn)證內(nèi)容：預(yù)確認(rèn)（GMP266條中無(wú)）、安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn) 設(shè)備驗(yàn)證方案舉例.doc45GBUTtem第45頁(yè)，共72頁(yè)。工藝驗(yàn)證要點(diǎn)目的 工藝驗(yàn)證的目的是證實(shí)某一工藝過(guò)程能始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)定規(guī)格及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。為此，首先必須要制定切實(shí)可行的、保證產(chǎn)品質(zhì)量的工藝處方，合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和準(zhǔn)確可靠的化驗(yàn)方法，工藝處方一旦確定就要嚴(yán)格執(zhí)行。任何外來(lái)因素的變化必須通過(guò)驗(yàn)證試驗(yàn)，必要

31、時(shí)還要進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)考察，通過(guò)各級(jí)審批程序方可變動(dòng)。片劑和膠囊劑的質(zhì)量受到諸多因素的影響，主要因素如下：（1）原輔料晶型、粒度、工藝路線對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和工藝穩(wěn)定性的影響；（2）設(shè)備型號(hào)、性能對(duì)質(zhì)量和工藝穩(wěn)定性的影響、（3）生產(chǎn)工藝條件的設(shè)定應(yīng)強(qiáng)調(diào)有效性和重現(xiàn)性。制劑工藝驗(yàn)證實(shí)例.doc46GBUTtem第46頁(yè)，共72頁(yè)。清潔驗(yàn)證要點(diǎn)設(shè)備清潔驗(yàn)證的目的：是證明經(jīng)過(guò)清潔程序清潔后，設(shè)備上殘留物（可見(jiàn)的和不可見(jiàn)的：包括前一產(chǎn)品的殘留物或清洗過(guò)程中洗滌劑的殘留物）達(dá)到了規(guī)定的清潔限度要求，不會(huì)對(duì)將生產(chǎn)的產(chǎn)品造成交叉污染。設(shè)備清潔驗(yàn)證中參照物質(zhì)的選定：應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)設(shè)備所生產(chǎn)的產(chǎn)品性質(zhì)選定，作為參照物。參照物

32、的選定依據(jù)為應(yīng)是最難清潔的物質(zhì)或活性最強(qiáng)的物質(zhì)。如果用了清潔劑或消毒劑，應(yīng)考慮清潔劑和消毒劑的殘留。確定最難清潔的部位和取樣點(diǎn)：凡是死角、清潔劑不易接觸部位、支管、岔管處、管徑由小變大處、內(nèi)表面不光滑處等應(yīng)為最難清潔部位。 考核項(xiàng)目：物理外觀檢查，應(yīng)無(wú)可見(jiàn)物?；瘜W(xué)檢查：p值及根據(jù)本產(chǎn)品規(guī)定測(cè)定方法和檢出限度應(yīng)在允許范圍之內(nèi)。47GBUTtem第47頁(yè)，共72頁(yè)。清潔驗(yàn)證要點(diǎn)檢出限度考核依據(jù)：任何產(chǎn)品不能受到前一品種帶來(lái)超過(guò)其.的日劑量。這是結(jié)合三個(gè)十分之一因素得出的。第一是一般藥品在常用劑量的十分之一時(shí)就不顯示活性；第二是一個(gè)安全系數(shù)；第三是清洗工作要徹底，使其能被接受。綜合起來(lái)就是.。污染不

33、能超過(guò)ppm，使用ppm是根據(jù)食品法規(guī)的習(xí)慣要求，對(duì)有毒物質(zhì)都以這種指標(biāo)規(guī)定其許可范圍。特殊品種另訂（如砷鹽應(yīng)在ppm以下）。不能有可見(jiàn)的殘留痕跡。驗(yàn)證結(jié)果達(dá)到上述考核要求即可認(rèn)為清洗符合要求。 48GBUTtem第48頁(yè)，共72頁(yè)。清潔驗(yàn)證要點(diǎn)單一品種的專用設(shè)備原則上可以不進(jìn)行清潔驗(yàn)證。如果能用比色法應(yīng)盡量采用。吸光度法49GBUTtem第49頁(yè)，共72頁(yè)。檢驗(yàn)方法驗(yàn)證要點(diǎn)中國(guó)藥典 2005年版二部藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則。 驗(yàn)證內(nèi)容： 準(zhǔn)確度 精密度 專屬性 檢測(cè)限 定量限 線性 范圍和耐用性50GBUTtem第50頁(yè)，共72頁(yè)。檢驗(yàn)方法驗(yàn)證要點(diǎn)微生物限度、無(wú)菌檢查方法驗(yàn)證51GB

34、UTtem第51頁(yè)，共72頁(yè)。計(jì)算機(jī)驗(yàn)證要點(diǎn)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證可借助工藝驗(yàn)證的概念來(lái)定義和理解。工藝驗(yàn)證中的“工藝”相當(dāng)于計(jì)算機(jī)的“輸入”過(guò)程和“內(nèi)部處理”過(guò)程（軟件）：工藝中用到的設(shè)備相當(dāng)于計(jì)算機(jī)的主機(jī)、外圍設(shè)備（硬件）以及其相關(guān)的生產(chǎn)設(shè)備或質(zhì)量控制設(shè)備；工藝驗(yàn)證中的“產(chǎn)品”相當(dāng)于計(jì)算機(jī)的“輸出”或?qū)α硪辉O(shè)備的控制等。計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的驗(yàn)證，適用于制藥企業(yè)被確定為與GMP相關(guān)的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。所謂“GMP相關(guān)指的是”用于控制生產(chǎn)過(guò)程，或處理過(guò)程與產(chǎn)品制造、質(zhì)量控制及質(zhì)量保證相關(guān)的數(shù)據(jù)的系統(tǒng)。如：（1）實(shí)驗(yàn)室用系統(tǒng)。（2）庫(kù)存管理系統(tǒng)。（3）生產(chǎn)過(guò)程或控制系統(tǒng)。（4）統(tǒng)計(jì)分析系統(tǒng)。（5）報(bào)表系統(tǒng)等。52GB

35、UTtem第52頁(yè)，共72頁(yè)。計(jì)算機(jī)驗(yàn)證要點(diǎn)在功能上，應(yīng)符合GMP的某一屬性。（1）自動(dòng)控制： 工藝控制； 質(zhì)量控制； 自動(dòng)清洗； 在線滅菌等。（2）批次追蹤。（3）先進(jìn)先出（4）隔離控制：限制使用未檢物料或不合格物料；批次放行。（5）基礎(chǔ)數(shù)據(jù)控制：生產(chǎn)處方；批生產(chǎn)文件；產(chǎn)品及包裝形式信息；鑒別產(chǎn)品編碼、批號(hào)。（6）數(shù)額平衡等。53GBUTtem第53頁(yè)，共72頁(yè)。計(jì)算機(jī)驗(yàn)證要點(diǎn)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證的主要工作是通過(guò)審計(jì)、審核和控制過(guò)程的正確性，使過(guò)程有完整的文件記載，所有的結(jié)果由專人審核和審批，保證系統(tǒng)在安裝和使用前得到控制。計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證專業(yè)性較強(qiáng)，需經(jīng)過(guò)專業(yè)培訓(xùn)人員才能勝任這項(xiàng)工作。54GBUT

36、tem第54頁(yè)，共72頁(yè)。第四節(jié)再驗(yàn)證與再驗(yàn)證要點(diǎn)再驗(yàn)證的定義再驗(yàn)證分類何時(shí)進(jìn)行再驗(yàn)證再驗(yàn)證常用方法再驗(yàn)證要點(diǎn)提綱55GBUTtem第55頁(yè)，共72頁(yè)。再驗(yàn)證定義與分類再驗(yàn)證Revalidation系指一項(xiàng)生產(chǎn)工藝、一個(gè)系統(tǒng)或設(shè)備或者一種原料經(jīng)過(guò)驗(yàn)證并在使用一個(gè)階段以后，旨在證實(shí)其“驗(yàn)證狀態(tài)”沒(méi)有發(fā)生漂移而進(jìn)行的驗(yàn)證。是驗(yàn)證工作的延續(xù)。分為：強(qiáng)制性再驗(yàn)證改變性再驗(yàn)證定期再驗(yàn)證保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)！56GBUTtem第56頁(yè)，共72頁(yè)。何時(shí)進(jìn)行再驗(yàn)證？a)藥品監(jiān)管部門或法規(guī)要求的強(qiáng)制性再驗(yàn)證，至少包括下述幾種情況：-無(wú)菌操作的培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)（WHO的GMP指南的要求）；-計(jì)量器具強(qiáng)制檢定，包括：計(jì)

37、量標(biāo)準(zhǔn)，用于貿(mào)易結(jié)算、安全防護(hù)、環(huán)境監(jiān)測(cè)、生產(chǎn)工藝參數(shù)控制等方面。-壓力容器的檢定，如鍋爐。57GBUTtem第57頁(yè)，共72頁(yè)。何時(shí)進(jìn)行再驗(yàn)證？b) 發(fā)生變更時(shí)的“改變”性再驗(yàn)證。實(shí)際運(yùn)行當(dāng)中，需要對(duì)設(shè)備、系統(tǒng)、材料、及管理或操作規(guī)程作某種變更，有時(shí)很小的改變就有可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成相當(dāng)重要的影響，因此需要進(jìn)行再驗(yàn)證。這些改變包括：-原料、輔料、包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的改變；-工藝方法參數(shù)的改變或工藝路線的改變；-設(shè)備的改變；-生產(chǎn)品種的改變；-清潔方法的改變；-生產(chǎn)處方的修改或批量數(shù)量級(jí)的改變；-常規(guī)檢測(cè)表明系統(tǒng)存在著影響質(zhì)量的變遷跡象。58GBUTtem第58頁(yè)，共72頁(yè)。何時(shí)進(jìn)行再驗(yàn)證？c)

38、每隔一段時(shí)間進(jìn)行的“定期”再驗(yàn)證。由于有些關(guān)鍵設(shè)備和關(guān)鍵工藝對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性起著決定性的作用，因此，即使是在設(shè)備及規(guī)程沒(méi)有變更的情況下也應(yīng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證。如：-無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中使用的滅菌設(shè)備；-空調(diào)凈化系統(tǒng)，純化水系統(tǒng)；-噴霧干燥系統(tǒng)、與藥物直接接觸的壓縮空氣。59GBUTtem第59頁(yè)，共72頁(yè)。再驗(yàn)證常用方法回顧性驗(yàn)證最簡(jiǎn)單、最常用的方法。同步驗(yàn)證回顧性驗(yàn)證不適用時(shí)采用的方法。常用作回顧性驗(yàn)證數(shù)據(jù)不足時(shí)進(jìn)行的驗(yàn)證。前驗(yàn)證無(wú)菌工藝驗(yàn)證、滅菌設(shè)備或方法驗(yàn)證采用。另外，重大變更時(shí)（對(duì)質(zhì)量影響可能性較大）也應(yīng)采用前驗(yàn)證。60GBUTtem第60頁(yè)，共72頁(yè)。采用數(shù)據(jù)來(lái)源統(tǒng)計(jì)批次趨勢(shì)情況總結(jié)結(jié)

39、論與建議再驗(yàn)證時(shí)間過(guò)程監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)成品檢驗(yàn)數(shù)據(jù)偏差處理情況與標(biāo)準(zhǔn)的吻合性統(tǒng)計(jì)與趨勢(shì)分析偏差與調(diào)查不合格與調(diào)查回顧性驗(yàn)證總結(jié)數(shù)據(jù)分析數(shù)據(jù)收集再驗(yàn)證要點(diǎn)回顧性驗(yàn)證批準(zhǔn)回顧性驗(yàn)證不一定非要有驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告！產(chǎn)品工藝回顧性驗(yàn)證.doc61GBUTtem第61頁(yè)，共72頁(yè)。再驗(yàn)證要點(diǎn)變更后的再驗(yàn)證根據(jù)對(duì)質(zhì)量影響程度，確定采用的再驗(yàn)證方法、再驗(yàn)證范圍。變更后工藝驗(yàn)證舉例.doc變更后再驗(yàn)證方案舉例.doc62GBUTtem第62頁(yè)，共72頁(yè)。再驗(yàn)證要點(diǎn)周期性再驗(yàn)證2006年12月推出的新版GMP（第二次修訂稿）第一百五十七條：確認(rèn)和驗(yàn)證不應(yīng)視為一次性的行為，首次確認(rèn)和驗(yàn)證后應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧審核情況進(jìn)行再驗(yàn)證。 再驗(yàn)證周期的合理性。定期的HVAC再驗(yàn)證方案舉例.doc定期再驗(yàn)證方案舉例2.doc63GBUTtem第63頁(yè)，共72頁(yè)。產(chǎn)品質(zhì)量回顧簡(jiǎn)介產(chǎn)品質(zhì)量回顧審核 應(yīng)定期對(duì)所有注冊(cè)批準(zhǔn)的藥品按品種進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧審核，以確認(rèn)工藝穩(wěn)