醫(yī)藥衛(wèi)生抗菌藥物概論課件

1、抗菌藥物概論2022/8/41第1頁(yè)，共35頁(yè)。知識(shí)點(diǎn)一、基本概念： 抗菌藥物、化學(xué)治療、化療藥、抗菌譜、抗菌活性、抑菌藥、殺菌藥、化療指數(shù)、抗生素后效應(yīng)。二、抗菌機(jī)制：（1）抑制細(xì)胞壁的合成；（2）增加胞質(zhì)膜的通透性；（3）抑制核酸的合成；（4）抑制蛋白質(zhì)的合成。三、細(xì)菌的耐藥性：概念、意義及產(chǎn)生機(jī)制。四、合理應(yīng)用五、藥物分類2022/8/42第2頁(yè)，共35頁(yè)。重點(diǎn)基本概念；抗菌藥物作用機(jī)理；細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生機(jī)制；抗菌藥合理使用原則。難點(diǎn)細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽的合成過(guò)程及藥物的作用靶點(diǎn)；細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成過(guò)程及藥物的作用靶點(diǎn)；細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生及其機(jī)制。2022/8/43第3頁(yè)，共35頁(yè)。一、基本概念抗菌

2、藥物（antibacterial drugs）：是指對(duì)病原菌具有抑制或殺滅作用的藥物，屬于化療藥。2022/8/44第4頁(yè)，共35頁(yè)。近年由于，抗菌藥物的廣泛使用，細(xì)菌生長(zhǎng)的環(huán)境發(fā)生了極大的變化，甚至對(duì)感染疾病的治療帶來(lái)極大的影響，因此有人提出新的觀念。治療藥物宿主病原體共生菌群不良反應(yīng)A, D, M, E致病免疫力殺菌或抑菌耐藥性殺菌或抑菌耐藥性移生現(xiàn)象抗移生現(xiàn)象2022/8/45第5頁(yè)，共35頁(yè)。 抗菌譜（antibacterial spectrum）藥物的抗菌范圍。可分為窄譜：指僅對(duì)單一菌種或單一菌屬有抗菌作用廣譜：不僅對(duì)細(xì)菌有作用，而且對(duì)衣原體、支原體、立克次體、螺旋體及原蟲等也有抑制

3、作用?？咕钚裕╝ntibacterial activity）是指抗菌藥抑制或殺滅細(xì)菌的能力。抑菌藥：僅能抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖而無(wú)殺滅作用的藥物殺菌藥：既能抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖,又能殺滅細(xì)菌的藥物2022/8/46第6頁(yè)，共35頁(yè)?；瘜W(xué)治療（chemotherapy）： 細(xì)菌、真菌、病毒、寄生蟲和惡性腫瘤細(xì)胞所致疾病的藥物 治療，簡(jiǎn)稱化療?；瘜W(xué)治療藥物（chemotherapeutic drugs)：用于治療細(xì)菌、真菌、病毒、寄生蟲以及惡性腫瘤細(xì)胞所致疾病的藥物，簡(jiǎn)稱化療藥。 2022/8/47第7頁(yè)，共35頁(yè)。評(píng)價(jià)指標(biāo)：最低抑菌濃度（MIC）：能夠抑制培養(yǎng)基中細(xì)菌生長(zhǎng)的最低濃度。 最低殺菌濃度（

4、MBC）：能夠殺滅培養(yǎng)基中細(xì)菌的最低濃度?？咕笮?yīng)（postantibiotic effect，PAE）抗菌藥物在撤藥后其濃度低于最低抑菌濃度時(shí)，細(xì)菌仍受到持久抑制的效應(yīng)。2022/8/48第8頁(yè)，共35頁(yè)。化療指數(shù)（chemotherapeutic index，CI）概念：動(dòng)物半數(shù)致死量（LD50）和治療感染動(dòng)物的半數(shù)有效量（ED50）的比值，即：CI = LD50 / ED50。意義：是評(píng)價(jià)化療藥安全性的指標(biāo)；化療指數(shù)越大，表明 療效越高，毒性越低，用藥越安全；但化療指數(shù)越大并非絕對(duì)安全。2022/8/49第9頁(yè)，共35頁(yè)。耐藥性（resistance）: 抗藥性，病源微生物/寄生蟲/惡

5、性腫瘤對(duì)化療藥物產(chǎn)生對(duì)抗性，使藥物敏感型降低甚至消失。二重感染（super infections）: 長(zhǎng)期使用廣譜抗生素，敏感菌被抑制，不敏感菌大量繁殖，菌群失調(diào)（原劣勢(shì)菌變?yōu)閮?yōu)勢(shì)菌），造成的感染。2022/8/410第10頁(yè)，共35頁(yè)?？咕幍念愋突钚灶愋涂咕幬镏委熌繕?biāo)PK/PD 參數(shù)第一型濃度依賴性殺菌和持續(xù)作用時(shí)間最長(zhǎng)氨基糖甙類達(dá)托霉素氟喹諾酮類酮內(nèi)酯類最大的濃度24h-AUC/MIC峰濃度/MIC第二型時(shí)間依賴性和持續(xù)作用時(shí)間最短碳青霉烯類頭孢菌素類紅霉素利奈唑胺青霉素類最大的暴露時(shí)間TMIC第三型時(shí)間依賴性殺菌和持續(xù)作用時(shí)間中長(zhǎng)度阿奇霉素克林霉素噁唑烷酮類四環(huán)素類萬(wàn)古霉素最大的藥物

6、用量24h-AUC/MIC2022/8/411第11頁(yè)，共35頁(yè)。二、抗菌藥物作用機(jī)制與藥物作用有關(guān)的細(xì)菌結(jié)構(gòu)2022/8/412第12頁(yè)，共35頁(yè)。胞漿內(nèi) 胞漿膜 細(xì)胞膜外N-乙酰胞壁酸前體N-乙酰胞壁酸消旋酶 合成酶N-乙酰胞壁酸NAM五肽N-乙酰葡萄糖胺甘氨酸NAG二糖復(fù)合物直鏈?zhǔn)霓D(zhuǎn)肽酶粘肽1、抑制細(xì)胞壁粘肽的合成磷霉素環(huán)絲氨酸萬(wàn)古霉素桿菌肽-內(nèi)酰胺類2022/8/413第13頁(yè)，共35頁(yè)。革蘭氏陽(yáng)性菌與陰性菌細(xì)胞壁的差異性 2022/8/414第14頁(yè)，共35頁(yè)。2、增加胞質(zhì)膜的通透性多肽類增加細(xì)菌胞漿膜的通透性 如多粘菌素多烯類增加真菌胞漿膜的通透性 如制霉菌素氨基苷類抗菌藥通過(guò)離

7、子吸附作用影響細(xì)胞膜的通透性咪唑類抗真菌藥抑制真菌胞漿膜麥角固醇合成2022/8/415第15頁(yè)，共35頁(yè)。3、抑制核酸的合成抑制葉酸的合成谷氨酸二氫蝶啶二氫葉酸四氫葉酸對(duì)氨基苯甲酸( PABA ) 二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶磺胺、砜類、對(duì)氨水楊酸()甲氧芐啶、甲氨蝶啶、乙胺嘧啶()食物DNA一碳單位2022/8/416第16頁(yè)，共35頁(yè)。抑制DNA或RNA合成喹諾酮類DNA回旋酶利福平（RFP）依賴DNA的RNA多聚酶()()抑制DNA復(fù)制阻礙mRNA合成2022/8/417第17頁(yè)，共35頁(yè)。4、抑制蛋白的合成氨基苷類 蛋白質(zhì)合成全過(guò)程抑制藥四環(huán)素類 30S 亞基抑制藥大環(huán)內(nèi)酯類林可霉素

8、類 50S 亞基抑制藥氯霉素2022/8/418第18頁(yè)，共35頁(yè)。氨基苷類氨基苷類氨基苷類四環(huán)素類大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素類林可霉素類抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成第19頁(yè)，共35頁(yè)。三、 細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性耐藥性（drug resistance）的概念耐藥性是指病原體或腫瘤細(xì)胞對(duì)反復(fù)應(yīng)用的化學(xué)治療藥物敏感性降低或消失的現(xiàn)象。耐藥性的分類：固有耐藥性：是由細(xì)菌染色體基因決定而代代相傳的耐藥性，如腸道桿菌對(duì)青霉素的耐藥獲得耐藥性：大多由質(zhì)粒介導(dǎo)，但亦可由染色體介導(dǎo)的耐藥性，如金葡菌對(duì)青霉素的耐藥。 注意：與耐受性相區(qū)別2022/8/420第20頁(yè)，共35頁(yè)。耐藥機(jī)制抗菌藥的降解酶生成抗菌藥的靶酶發(fā)生改變抗菌藥

9、外排機(jī)制2022/8/421第21頁(yè)，共35頁(yè)。 細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生機(jī)制1. 產(chǎn)生滅活酶水解酶：如 -內(nèi)酰胺酶 合成酶（鈍化酶）：如乙?；?、磷酸化酶、核苷化酶等將相應(yīng)的化學(xué)基團(tuán)結(jié)合到藥物分子上使藥物失活。青霉素型：水解青霉素類頭孢菌素型：水解頭孢菌素類和青霉素類2022/8/422第22頁(yè)，共35頁(yè)。改變靶位結(jié)構(gòu)改變靶蛋白結(jié)構(gòu)如：RFP耐藥菌RNA多聚酶的-亞基結(jié)構(gòu)改變?cè)斐傻哪退帯Ｔ黾影械鞍讛?shù)量如：金葡菌對(duì)甲氧西林的耐藥 生成耐藥靶蛋白如：金葡菌產(chǎn)生青霉素結(jié)合蛋白PBP2-A，與-內(nèi)酰胺類抗生素親和力極低導(dǎo)致耐藥2022/8/423第23頁(yè)，共35頁(yè)。泵出菌體外 外排蛋白系統(tǒng) （細(xì)菌細(xì)胞膜上）降

10、低細(xì)胞膜的通透性使藥物不易進(jìn)入菌體內(nèi), 如：細(xì)菌對(duì)-內(nèi)酰胺類、四環(huán)素的耐藥改變代謝途徑如：耐磺胺藥的細(xì)菌自身產(chǎn)生PABA或直接利用葉酸轉(zhuǎn)化為二氫葉酸主動(dòng)流出作用喹諾酮類大環(huán)內(nèi)酯類等2022/8/424第24頁(yè)，共35頁(yè)。耐藥基因轉(zhuǎn)移：接合（conjugation）細(xì)菌間通過(guò)性菌毛溝通轉(zhuǎn)導(dǎo)（transduction）以噬菌體及含有質(zhì)粒DNA為媒介轉(zhuǎn)化（transformation）從周圍環(huán)境中攝入裸DNA2022/8/425第25頁(yè)，共35頁(yè)。 四、抗菌藥的合理應(yīng)用用藥原則：明確診斷：臨床診斷、病原診斷合理選藥：根據(jù)抗菌譜、抗菌活性、藥動(dòng)學(xué)和不良反應(yīng)調(diào)整劑量和療程：根據(jù)肝腎功能、生理狀態(tài)防止濫用

11、杜絕不必要用藥：如病毒感染避免局部用藥控制預(yù)防用藥合理聯(lián)合用藥2022/8/426第26頁(yè)，共35頁(yè)。抗菌藥合理應(yīng)用原則劑量療程足夠調(diào)動(dòng)機(jī)體防御功能病毒感染一般不用抗菌藥發(fā)熱原因未明（除外細(xì)菌感染）不用抗菌藥一般不宜局部用抗菌藥優(yōu)選價(jià)廉、不良反應(yīng)少的藥物2022/8/427第27頁(yè)，共35頁(yè)。抗菌藥物盡量避免的情況避免預(yù)防應(yīng)用避免皮膚及粘膜等局部應(yīng)用避免病毒性感染/發(fā)熱原因未明時(shí)應(yīng)用聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥應(yīng)有明確的指征強(qiáng)調(diào)綜合治療的重要性糾正不合理使用抗菌素2022/8/428第28頁(yè)，共35頁(yè)。預(yù)防用藥的指征預(yù)防風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)：如芐星青霉素清除咽喉部及其他部位的溶血性鏈球菌傳染性疾病流行期：如SD預(yù)防流

12、腦預(yù)防新生兒眼炎：如紅霉素、四環(huán)素預(yù)防新生兒淋球菌、沙眼衣原體眼炎預(yù)防外科術(shù)后感染：如新霉素用于腸道術(shù)前給藥其他：如青霉素預(yù)防戰(zhàn)傷氣性壞疽2022/8/429第29頁(yè)，共35頁(yè)。聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥的目的增強(qiáng)療效減少不良反應(yīng)延緩或減少耐藥性產(chǎn)生擴(kuò)大抗菌譜2022/8/430第30頁(yè)，共35頁(yè)。聯(lián)合用藥的指征病因未明的嚴(yán)重感染 如急性重癥感染單一藥物難以控制的嚴(yán)重感染 如細(xì)菌性心內(nèi)膜炎單一藥物難以控制的混合感染 如腹腔臟器穿孔長(zhǎng)期用藥易產(chǎn)生耐藥性 如抗結(jié)核藥聯(lián)合用藥使毒性較大的抗菌藥減少劑量藥物不易滲入的部位感染 如青霉素 + SD預(yù)防流腦2022/8/431第31頁(yè)，共35頁(yè)。聯(lián)合用藥的結(jié)果協(xié)同作用（增強(qiáng)）：1 + 2 3相加作用： 1 + 2 = 3無(wú)關(guān)作用： 1 + 2 = 2拮抗作用： 1 + 2 2 2022/8/432第32頁(yè)，共35頁(yè)。藥物的分類繁殖期殺菌藥：青霉素類、頭孢菌素類、萬(wàn)古霉素類靜止期殺菌藥：氨基糖苷類、喹諾酮類、多粘菌素類 快效抑菌藥： 四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類 慢效抑菌藥： 磺胺類如何正確地聯(lián)合用藥 + ： 協(xié)同 + ： 相加或協(xié)同 + ： 拮抗 + ：無(wú)關(guān)或相加 + ：無(wú)關(guān)或相加 + ：相加 2022/8/433第33頁(yè)，共35頁(yè)。五、臨床用藥的分類根據(jù)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與臨床用途，抗菌藥物通常分為：-內(nèi)酰