醫(yī)學(xué)資料7版19章陣痛藥1

1、鎮(zhèn) 痛 藥analgesics第19章目的要求掌握：?jiǎn)岱鹊乃幚碜饔?、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及禁忌癥、急性中毒及其解救；人工合成鎮(zhèn)痛藥哌替啶的藥理作用、臨床應(yīng)用。了解：可待因、美沙酮、芬太尼、噴他佐辛的作用特點(diǎn)及應(yīng)用；其他鎮(zhèn)痛藥曲馬朵及羅通定的作用特點(diǎn)及應(yīng)用；阿片受體拮抗劑納洛酮的作用及應(yīng)用。第一節(jié) 概述疼痛是一種組織損傷或潛在的組織損傷而產(chǎn)生的痛苦感覺(jué)，為機(jī)體受到傷害性刺激后的一種防御反應(yīng)，不僅患者感受痛苦，伴有緊張不安的主觀感覺(jué)。且可引起生理功能紊亂，甚至休克。疼痛是許多疾病的特異性癥狀，疼痛的部位，性質(zhì)是診斷疾病的重要依據(jù)之一。對(duì)診斷未明的疼痛不宜先用藥物止痛；對(duì)于診斷清楚的疼痛，也

2、應(yīng)合理用藥。 疼痛分類(lèi)按發(fā)生部位分為： 軀體痛somatic pain 快痛（劇痛）定位精確、發(fā)生快短 慢痛（鈍痛）定位不精、發(fā)生慢長(zhǎng) 內(nèi)臟痛visceral pain 神經(jīng)痛neuropathic pain緩解疼痛的藥物分類(lèi)廣義鎮(zhèn)痛藥： 中樞性鎮(zhèn)痛藥 簡(jiǎn)稱(chēng)鎮(zhèn)痛藥 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥 局麻藥 部分抗抑郁藥 對(duì)某些特殊疼痛狀態(tài)有效的藥物（卡馬西平）鎮(zhèn)痛藥分類(lèi) 鎮(zhèn)痛藥：一類(lèi)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，選擇性減輕或緩解疼痛，對(duì)其它感覺(jué)無(wú)明顯影響，并保持意識(shí)清醒的藥物，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，用于劇痛，多是阿片類(lèi)藥物。阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥又稱(chēng)“麻醉性鎮(zhèn)痛藥”、“成癮性鎮(zhèn)痛藥”阿片受體激動(dòng)藥：?jiǎn)岱?、哌替啶、芬太尼、美沙?阿片受體部分

3、激動(dòng)藥：噴他佐辛、丁丙諾啡 其他鎮(zhèn)痛藥：強(qiáng)痛定、曲馬朵 近年來(lái)，隨著阿片受體的發(fā)現(xiàn)和大量合成的阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥問(wèn)世，將能與阿片受體結(jié)合并產(chǎn)生不同程度激動(dòng)效應(yīng)的天然的或合成的物質(zhì)，統(tǒng)稱(chēng)為阿片樣物質(zhì)（opioids）阿片受體1973年，提出存在阿片受體 1975年，從腦內(nèi)分離出內(nèi)源性配基 1980年，人工合成許多阿片肽物質(zhì) 1993年，受體分子克隆成功 1994年，克隆出孤兒受體ORL-R 1995年，克隆出內(nèi)源性配體孤啡肽FQ第二節(jié) 阿片受體和內(nèi)源性阿片肽阿片受體在腦內(nèi)分布廣泛而不均勻主要分為 、 及 型 脊髓膠質(zhì)區(qū)、中央導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)、丘腦內(nèi)側(cè)、中縫核、邊緣系統(tǒng)、藍(lán)斑核、紋狀體、下丘腦均有高密度的

4、阿片受體孤兒阿片受體：一種新型的與阿片受體結(jié)構(gòu)類(lèi)似，但功能特性不同的阿片樣受體，與經(jīng)典阿片受體的各種配體結(jié)合能力均很弱阿片受體的分布脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)與疼痛有關(guān) 邊緣系統(tǒng)、藍(lán)斑核與情緒及精神活動(dòng)有關(guān) 中腦蓋前核與縮瞳有關(guān) 孤束核與咳嗽反射、呼吸中樞、中樞交感張力血壓有關(guān)() 腦干極后區(qū)、迷走神經(jīng)背核胃腸活動(dòng)內(nèi)源性阿片肽內(nèi)源性阿片肽：腦啡肽、-內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽、亮啡肽、內(nèi)嗎啡肽在腦內(nèi)分布與阿片受體一致，與阿片受體結(jié)合產(chǎn)生嗎啡樣作用，可被納洛酮拮抗。各種內(nèi)阿片肽對(duì)不同類(lèi)型的阿片受體親和力不同亮啡肽 受體內(nèi)源性配體強(qiáng)啡肽受體內(nèi)源性配體內(nèi)嗎啡肽受體內(nèi)源性配體 受體內(nèi)源性配體未明確

5、孤啡肽（OFQ）孤兒阿片受體內(nèi)源性配體， OFQ與經(jīng)典阿片受體無(wú)高親和力阿片受體功能受體鎮(zhèn)痛最強(qiáng)受體與內(nèi)臟化學(xué)刺激疼痛有關(guān)；參與嗎啡依賴(lài) 受體參與嗎啡的鎮(zhèn)痛受體激動(dòng)幻覺(jué)、煩躁OFQ痛覺(jué)調(diào)制有雙重作用；參與痛覺(jué)調(diào)制、學(xué)習(xí)記憶、運(yùn)動(dòng)調(diào)控 在腦內(nèi)痛覺(jué)過(guò)敏、異常疼痛 在脊髓鎮(zhèn)痛；參與嗎啡和電針耐受阿片受體分型：、 、 受體 作用 內(nèi)源性配基 代表藥物 脊髓以上鎮(zhèn)痛、呼吸抑制 -內(nèi)啡肽 嗎啡 心率減慢、欣快感、依賴(lài)性 哌替啶 脊髓鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、縮瞳 強(qiáng)啡肽 噴他佐新 輕度呼吸抑制 丁丙諾啡 調(diào)控受體活性 亮啡肽 ？ 煩躁不安、瞳孔散大、幻覺(jué) ？ 噴他佐辛 呼吸和心率增快、血壓升高作用機(jī)制阿片類(lèi)藥物的作用機(jī)

6、制：通過(guò)與不同部位的阿片受體結(jié)合，模擬內(nèi)阿片肽發(fā)揮作用。腦啡肽通過(guò)抑制脊髓感覺(jué)神經(jīng)末梢釋放P物質(zhì)干擾痛覺(jué)沖動(dòng)傳入中樞最新研究：外周疼痛時(shí)，感覺(jué)神經(jīng)的阿片受體上調(diào)，內(nèi)源性阿片肽可由免疫細(xì)胞釋放，產(chǎn)生局部鎮(zhèn)痛。由于不易通過(guò)血一腦脊液屏障，可避免中樞的不良反應(yīng)新型的外周鎮(zhèn)痛藥。中樞痛覺(jué)傳導(dǎo)及阿片類(lèi)的鎮(zhèn)痛作用脊髓接受神經(jīng)元 脊髓后根痛覺(jué)傳入神經(jīng)元 脊髓中間神經(jīng)元 P物質(zhì)或（和）Glu 腦啡肽 第三節(jié) 嗎啡及其他阿片受體激動(dòng)藥 阿片受體激動(dòng)藥（opioid agonists）是指主要作用于 受體的激動(dòng)藥。其典型代表是嗎啡。 鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)大， 反復(fù)應(yīng)用易成癮， 呼吸抑制。 需按麻醉藥物管理?xiàng)l例嚴(yán)加管理。特點(diǎn)

7、藥理作用1對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用 鎮(zhèn)痛 高選擇性、高效、范圍廣、作用持久，同時(shí)還伴有鎮(zhèn)靜作用 還作用于邊緣系統(tǒng)影響情緒的區(qū)域的受體，消除由疼痛所引起的焦慮、緊張等情緒反應(yīng)，甚至產(chǎn)生欣快感。 痛而不苦嗎 啡 morphine對(duì)各種軀體內(nèi)臟疼痛均有效 對(duì)持續(xù)性鈍痛的效果大于間斷性銳痛。 對(duì)組織損傷、炎性疼痛及腫瘤所致疼痛的效果大于神經(jīng)性疼痛。 椎管內(nèi)給藥產(chǎn)生節(jié)段性鎮(zhèn)痛，無(wú)意識(shí)消失，對(duì)視聽(tīng)覺(jué)無(wú)影響。 該作用與激動(dòng)丘腦內(nèi)側(cè)、腦室、導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)及脊髓膠質(zhì)區(qū)的阿片受體有關(guān)。鎮(zhèn)靜、致欣快作用 在鎮(zhèn)痛的同時(shí)，兼有鎮(zhèn)靜和欣快作用，主要是病人情緒上的改變，由此消除病人對(duì)疼痛的焦慮和恐懼，這種情緒改變，也參與鎮(zhèn)痛，

8、并在外界環(huán)境安靜情況下誘導(dǎo)入睡。這種欣快感也是導(dǎo)致成癮的重要原因。抑制呼吸 有顯著的呼吸抑制作用,表現(xiàn)為呼吸頻率減慢，潮氣量減少 呼吸抑制程度與劑量相關(guān)，大劑量可導(dǎo)致呼吸停止，這是嗎啡急性中毒的主要致死原因 釋放組胺和對(duì)平滑肌的直接作用而引起支氣管攣縮，對(duì)支氣管哮喘病人可激發(fā)哮喘發(fā)作鎮(zhèn)咳 作用強(qiáng)，對(duì)各種劇咳均有效；易成癮； 與激動(dòng)延腦孤束核阿片受體有關(guān)縮瞳作用 激動(dòng)動(dòng)眼神經(jīng)核中植物神經(jīng)成分。瞳孔呈針尖樣是嗎啡急性中毒的特征性體征惡心、嘔吐 作用于極后區(qū)化學(xué)感受區(qū)改變體溫調(diào)定點(diǎn)、抑制垂體激素的釋放、Pco2升高時(shí)明顯升高顱內(nèi)壓 2平滑肌胃腸道平滑肌 嗎啡由于對(duì)迷走神經(jīng)的興奮作用和對(duì)平滑肌的直接作

9、用，增加胃腸道平滑肌和括約肌的張力，減弱消化道的推進(jìn)性蠕動(dòng)，從而可引起便秘。膽道平滑肌嗎啡可增加膽道平滑肌張力，使奧狄括約肌收縮，導(dǎo)致膽道內(nèi)壓力增加其他平滑肌 舒張子宮平滑肌及膀胱逼尿肌，對(duì)支氣管平滑肌作用不明顯 3對(duì)心血管系統(tǒng)的作用 治療劑量對(duì)血容量正常者的心血管系統(tǒng)無(wú)明顯影響。對(duì)心肌收縮力沒(méi)有抑制作用。有時(shí)可使心率減慢，可能與延髓迷走神經(jīng)核受興奮和竇房結(jié)受抑制有關(guān)。 對(duì)血管平滑肌的直接作用和釋放組胺的間接作用，可引起外周血管擴(kuò)張而致血壓下降。4免疫系統(tǒng) 抑制免疫系統(tǒng)；抑制HIV蛋白誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)P.o首過(guò)消除明顯；皮下、肌內(nèi)注射吸收較好。 脂溶性低，少量通過(guò)血腦屏障，但足以發(fā)揮藥理作用，小

10、兒的血-腦脊液屏障更易被透過(guò)小兒對(duì)嗎啡的耐量小。血漿蛋白結(jié)合率低（約35%） 主要在肝臟代謝，大部分自腎排出可通過(guò)胎盤(pán)，也可經(jīng)乳汁分泌體內(nèi)過(guò)程臨床應(yīng)用1.鎮(zhèn)痛：對(duì)各種疼痛均有效 其它鎮(zhèn)痛藥無(wú)效的急性銳痛，如嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷等血壓正常的心肌梗塞引起的心絞痛 鎮(zhèn)痛作用 鎮(zhèn)靜作用 擴(kuò)張血管作用 內(nèi)臟絞痛，需加用解痙藥（阿托品） 用于晚期癌痛（按照三級(jí)止痛的原則） 椎管內(nèi)鎮(zhèn)痛2 .心源性哮喘 左心衰竭引起急性肺水腫致呼吸困難，可在強(qiáng)心苷、氨茶堿及吸氧的同時(shí)，靜注嗎啡。 擴(kuò)張血管，降低外周阻力，減輕心臟負(fù)荷； 鎮(zhèn)靜作用，消除恐懼不安，減輕心臟負(fù)荷； 降低呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性，緩解呼吸困難 * 伴休克、

11、昏迷、痰液過(guò)多、嚴(yán)重肺部疾患者禁用，支氣管哮喘者禁用。3 . 止瀉：用于各型腹瀉 * 常用阿片酊、復(fù)方樟腦酊 * 對(duì)細(xì)菌性痢疾，應(yīng)合用抗生素不 良 反 應(yīng)1.一般不良反應(yīng)：其主要作用的延伸2.耐受性、依賴(lài)性：短期內(nèi)（3-5天）連續(xù)應(yīng)用可出現(xiàn)耐受性最終成癮，一旦停藥6-10h出現(xiàn)戒斷癥狀，36-48h最嚴(yán)重，5天大部分癥狀消失腹瀉出汗抑郁震顫衰弱肌痙攣寒戰(zhàn)渴求藥物頭痛、戒斷綜合癥狀3.急性中毒中毒癥狀：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔極度縮小呈針尖樣（兩側(cè)對(duì)稱(chēng)，嚴(yán)重缺氧時(shí)擴(kuò)大）；血壓下降，紫紺、尿少、體溫下降 呼吸抑制是嗎啡中毒致死的主要原因。 搶救措施： 納洛酮（0.4-0.8mg）可拮抗嗎啡所致的呼

12、吸抑制作用，如納絡(luò)酮無(wú)效則morphine中毒診斷可疑。 對(duì)癥治療：給氧、人工呼吸、補(bǔ)液?jiǎn)岱冉糜谙铝星闆r： 支氣管哮喘 上呼吸道梗阻 嚴(yán)重肝功能障礙 伴顱內(nèi)高壓的顱內(nèi)占位性病變 診斷未明確的急腹癥 待產(chǎn)婦和哺乳婦 二歲以?xún)?nèi)嬰兒作 用 鎮(zhèn)痛作用=1/12嗎啡，鎮(zhèn)咳作用=1/4， 鎮(zhèn)靜作用弱，抑制呼吸作用輕用 途 中樞性鎮(zhèn)咳、中等程度疼痛止痛 注意：可致依賴(lài)性 可待因 （codeine ）甲基嗎啡 人工合成鎮(zhèn)痛藥哌替啶（度冷丁 pethidine, dolantin ） 芬太尼 fentanyl 美沙酮 二氫埃托啡哌替啶（Pethidine）度冷?。╠olantin）與嗎啡相似但作用較弱；鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)

13、靜作用較嗎啡稍弱，也可產(chǎn)生輕度欣快感；反復(fù)使用易產(chǎn)生依賴(lài)性呼吸抑制明顯，其程度與劑量相關(guān)降低心肌的應(yīng)激性；對(duì)心肌有直接的抑制作用，對(duì)血壓一般無(wú)影響，心率可增加不對(duì)抗縮宮素興奮子宮的作用,不改變子宮節(jié)律性收縮,不延緩產(chǎn)程 臨床應(yīng)用 （1）鎮(zhèn)痛：替代嗎啡用于臨床鎮(zhèn)痛，也可用于分娩止痛，但產(chǎn)婦臨產(chǎn)前2- 4 小時(shí)內(nèi)不宜使用（抑制新生兒呼吸） （2）心源性哮喘 （3）麻醉前給藥和人工冬眠 不用于止咳、止瀉一般不良反應(yīng)大多同嗎啡；但無(wú)便秘和尿潴留；不縮瞳，反出現(xiàn)瞳孔散大、口干阿托品樣表現(xiàn)。 特殊不良反應(yīng)：久用可成癮和依賴(lài)；中毒出現(xiàn)的興奮癥狀納洛酮使其加重，只能用地西泮或巴比妥類(lèi)解除。 禁忌癥同嗎啡口服與

14、注射同樣有效；作用與嗎啡相似，主要是受體激動(dòng)藥，臨床可用于鎮(zhèn)痛；其耐受性、依賴(lài)性產(chǎn)生較慢且易于治療，故臨床常用于脫毒 美沙酮（methadone）芬太尼及其衍生物芬太尼（fentanyl）舒芬太尼（sufentanil）阿芬太尼（alfentanil）瑞芬太尼（remifentanil）芬太尼是當(dāng)前臨床麻醉中最常用的麻醉性鎮(zhèn)痛藥舒芬太尼和阿芬太尼的應(yīng)用也有逐漸增多的趨勢(shì)瑞芬太尼是芬太尼家族中的最新成員，由于其獨(dú)特的性能，被譽(yù)為21世紀(jì)的阿片類(lèi)藥藥理作用1 鎮(zhèn)痛作用：（以芬太尼為1） 衍生物 鎮(zhèn)痛強(qiáng)度 效價(jià)比值 持續(xù)時(shí)間 芬 太 尼 1 1 1（30min） 阿芬太尼 1/4 1/15-30 1

15、/3(超短效) 舒芬太尼 510 1 2 瑞芬太尼 12 心血管系統(tǒng)：抑制輕突出優(yōu)點(diǎn) 心肌收縮力()；BP()； 芬太尼、舒芬太尼引起心動(dòng)過(guò)緩，可用阿托品對(duì)抗； 小劑量芬太尼、舒芬太尼可減弱氣管插管引起的高血壓反應(yīng)與孤束核及第、對(duì)腦神經(jīng)阿片受體結(jié)合,抑制來(lái)自咽喉部的刺激。 臨床應(yīng)用芬太尼、舒芬太尼和阿芬太尼復(fù)合全麻的組成部分 型神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛術(shù)(NLA):芬太尼+氟哌利多 心血手術(shù)麻醉安全性好;舒芬太尼鎮(zhèn)痛最強(qiáng)，復(fù)合全麻效果更佳，心血管狀態(tài)更穩(wěn)定;阿芬太尼是短效，很少蓄積，適于靜脈滴注 瑞芬太尼消除更迅速，靜脈滴注控制輸注速率可達(dá)到預(yù)定的血藥濃度。用于心血管手術(shù)病人。第三節(jié) 阿片受體部分激動(dòng)劑和

16、激動(dòng)-拮抗劑 與純粹的阿片受體激動(dòng)藥的區(qū)別 鎮(zhèn)痛強(qiáng)度較小 呼吸抑制作用較輕 很少產(chǎn)生依賴(lài)性 可引起煩躁不安、心血管興奮等不良反應(yīng)噴他佐辛（pentazocine）鎮(zhèn)痛新鎮(zhèn)痛作用為morphine的1/3，呼吸抑制作用、對(duì)平滑肌興奮作用較morphine弱心血管作用不同于嗎啡，可提高NA水平加快心率、升高血壓，不用于心絞痛時(shí)的鎮(zhèn)痛可減弱morphine 的鎮(zhèn)痛作用；成癮性很小，屬非麻醉性鎮(zhèn)痛藥；能促進(jìn)嗎啡戒斷癥狀的產(chǎn)生主要用于慢性中度疼痛，已很少用于麻醉鎮(zhèn)痛作用哌替啶、嗎啡起效慢，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，成癮性輕用于中度至重度疼痛各種術(shù)后疼痛、癌性疼痛、燒傷、肢體痛、心絞痛；用于戒毒；少用于麻醉依賴(lài)性小，長(zhǎng)

17、期使用也能產(chǎn)生耐受與成癮，戒斷癥狀輕丁丙諾啡（buprenorphine）蒂巴因（thebaine） 鎮(zhèn)痛作用稍弱于嗎啡，依賴(lài)性小，不增加心臟負(fù)荷，可用于心梗和心絞痛止痛；用于中至重度疼痛布托啡諾（butorphanol） 作用類(lèi)似于噴他佐辛，鎮(zhèn)痛強(qiáng)度是嗎啡3-7倍，噴他佐辛20倍 用于中至重度疼痛及麻醉前給藥 使心臟興奮，不用于心梗鎮(zhèn)痛納布啡（nalbuphine）第五節(jié) 其他鎮(zhèn)痛藥 近年來(lái)合成的新型鎮(zhèn)痛藥曲馬朵和羅通定屬于非阿片類(lèi)中樞性鎮(zhèn)痛藥。 前者的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制與阿片類(lèi)藥不完全相同，后者則完全不同。曲 馬 多（tramadol）作用機(jī)制： 有較弱的受體激動(dòng)作用。抑制NA 、5-HT再攝取

18、。鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳作用比嗎啡弱，無(wú)呼吸抑制、便秘不抑制嗎啡戒斷，也不為納洛酮所催癮耐受性、依賴(lài)性輕。用于術(shù)后、創(chuàng)傷、晚期癌痛；口服后效果幾乎與胃腸道外給藥相等不能作為嗎啡類(lèi)代用品用于脫毒 羅通定（rotundine）為左旋體；其消旋體即為延胡索乙素鎮(zhèn)痛弱于哌替定，比解熱鎮(zhèn)痛藥強(qiáng)，無(wú)呼吸抑制、平滑肌痙攣，無(wú)成癮性還有鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)咳作用適于慢性持續(xù)性疼痛和內(nèi)臟鈍痛；對(duì)急性銳痛、晚期癌痛效果差第六節(jié) 阿片受體拮抗藥 該類(lèi)藥本身對(duì)阿片受體并無(wú)激動(dòng)效應(yīng)，但對(duì)受體有很強(qiáng)的親和力，對(duì)受體和受體也有一定的親和力，可移除與這些受體結(jié)合的麻醉性鎮(zhèn)痛藥，從而產(chǎn)生拮抗效應(yīng)。 當(dāng)前臨床上應(yīng)用的阿片受體拮抗藥，主要是納洛酮，還有納曲酮。阿片受體完全競(jìng)爭(zhēng)性阻斷藥，對(duì)4型阿片受體都有拮抗作用，強(qiáng)度依次為能拮抗嗎啡、哌替啶、芬太尼、二氫埃托啡的作用，消除中毒癥狀，少量即可解除呼吸抑制 、瞳孔縮小、胃腸道痙攣、顱內(nèi)壓等；拮抗麻醉性鎮(zhèn)痛藥的殘余作用對(duì)嗎啡成癮者可迅速誘發(fā)戒斷癥狀。本身對(duì)正常人無(wú)藥理活性及毒性； 納洛酮（naloxone） 臨床應(yīng)用拮抗麻醉性鎮(zhèn)痛藥急性中毒的呼吸抑制全麻結(jié)束后，拮抗麻醉性鎮(zhèn)痛藥的殘余作用拮抗新生兒因麻醉性鎮(zhèn)痛藥而致呼吸抑制用于麻醉性鎮(zhèn)痛藥成癮者的診斷。 用法：先靜脈注射 0.30.4mg，15min后再肌內(nèi)注射 0.6mg，或繼之以靜脈滴注 5ug（kgh）對(duì)腦梗死、急性乙醇中毒、鎮(zhèn)靜催眠