老師新醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)

1、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第一章 遺傳學(xué)與醫(yī)學(xué)【目的要求】一、掌握遺傳性疾病的分類（病、單病、多病、線粒體病、體細(xì)胞遺傳?。?.遺傳性疾?。╥nherited disease, genetic disease）：因遺傳而罹患的疾病。（一）遺傳可以是：（1）生殖細(xì)胞或卵內(nèi)遺傳物質(zhì)的結(jié)構(gòu)或功能的改變（2）體細(xì)胞內(nèi)遺傳物質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能的改變（環(huán)境誘因，不傳下一代）（二）分類：?。╟hromosome disorders）：在生殖細(xì)胞發(fā)生和卵早期發(fā)育過(guò)程中發(fā)生了差錯(cuò)，就會(huì)導(dǎo)致的數(shù)目畸變或結(jié)構(gòu)畸變。通常不在家系傳遞。（唐氏 Down 綜合癥）單?。╯ingle-gene disorder）：起因于單個(gè)的突變。按單純的蒙

2、遺傳方式遺傳。單機(jī)因病通常呈現(xiàn)特征性的家系傳遞格局，又稱為遺傳病。顯性遺傳?。涸谝粚?duì)同源上，如果其中一條上的突變即可致病，稱為顯性遺傳病。如（tington）舞蹈病。隱性遺傳?。喝绻麅蓷l癥。對(duì)應(yīng)位點(diǎn)均為突變而致病，稱為隱性遺傳病。如苯尿多?。╬olygenic disorders）：起因于多個(gè)的突變和環(huán)境的誘變。具有現(xiàn)象，但無(wú)單遺傳病那樣明顯的家系傳遞特征。線粒體病(mitochondrial gene disorders)：線粒體突變。和能量代謝有關(guān)疾病。線粒體突變往往隨同線粒體傳遞，故呈母系遺傳或細(xì)胞質(zhì)遺傳。體細(xì)胞遺傳?。╯omatic cell genetic disoders）：傳給子

3、代。突變發(fā)生于體細(xì)胞水平。一般不會(huì)直接二、熟悉1. 健康與疾病的遺傳基礎(chǔ)健康：受遺傳結(jié)構(gòu)控制的代謝方式與的周圍環(huán)境的保持平衡。健康與疾病的遺傳基礎(chǔ)：平衡被破壞就意味著不健康或疾病的發(fā)生。原因：遺傳（內(nèi)因）和環(huán)境（外因）是導(dǎo)致疾病發(fā)生的兩大原因。但在不同的疾病的病因中，兩者所占的并非相同。2. 遺傳性疾病特征（遺傳病的傳遞方式、遺傳病的分布格局、遺傳病與性疾病的關(guān)系、遺傳病與性疾病的關(guān)系）遺傳性疾病特征（一）遺傳病的傳遞方式：（1）顯性遺傳性疾?。捍怪眰鬟f方式出現(xiàn)，不延伸至無(wú)親緣關(guān)系的。（2）隱性遺傳性疾?。哼z傳性疾病常出現(xiàn)在近親婚配的子代中，患者要么呈水平分布格局，要么以斜行分布為特征。（3）

4、線粒體?。壕€粒體病常呈母系遺傳格局（4）?。翰⊥巧l(fā)的，無(wú)家系傳遞的特征。（5）多病和體細(xì)胞遺傳病：雖然有傾向，但一般沒有明確的傳遞規(guī)律。（二）遺傳病的分布格局：（1）單遺傳性疾病往往為質(zhì)量形狀的變異，呈現(xiàn)多峰性的特征。（2）多遺傳性疾病往往為數(shù)量性狀的變異，呈現(xiàn)單峰性的特征，通過(guò)閾值可將人群分為正常與患者。（3）線粒體在閾值效應(yīng)。病的突變類似單病，但該突變需要達(dá)到一定的數(shù)量才會(huì)得病，存（4）體細(xì)胞遺傳病中，腫瘤的發(fā)生需要經(jīng)歷多個(gè)步驟的遺傳損傷，最后才會(huì)和轉(zhuǎn)移。（5）病只是散發(fā)性的，沒有明顯的分布格局。（三）遺傳病與性疾病的關(guān)系：性疾病（congentical disease）：嬰兒出生時(shí)

5、，既顯示某種疾病的表現(xiàn)。不一定是遺傳病例：，孕婦服用藥物。有些遺傳病出生時(shí)毫無(wú)征兆。例：舞蹈病遲發(fā)性遺傳（四）遺傳病與性疾病的關(guān)系性疾?。╢amilial disease）：親代和以上的患者。不一定是遺傳病。例：均由患者，或在正常父母所生的多個(gè)成員換同一傳染病或夜盲癥。中出現(xiàn)一個(gè)遺傳性往往由性特征，但如散發(fā)三、了解1. 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史（20 世紀(jì) 50 年代前的醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)、20 世紀(jì) 50 年代以來(lái)的醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)）2. 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與遺傳醫(yī)學(xué)的任務(wù)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（medical genetics）：探和預(yù)防提供理論依據(jù)。類遺傳病發(fā)生、發(fā)展的規(guī)律，為疾病的、治療遺傳醫(yī)學(xué)（genetic medcin

6、e）：為遺傳病患者提供臨床服務(wù)，包括遺傳病的、治療、篩查、預(yù)防等第三章 人類組學(xué)【目的要求】一、掌握人類組計(jì)劃的目標(biāo)人類組計(jì)劃：研究人類結(jié)構(gòu)組結(jié)構(gòu)和功能的遺傳學(xué)分支學(xué)科，其主要涉及人類作圖、組學(xué)。和整個(gè)組的功能分析。分為人類結(jié)構(gòu)組學(xué)、功能組學(xué)以及疾病目標(biāo)：為發(fā)現(xiàn)人類所有，以及其在上的位置，確定人類 DNA 堿基對(duì)序列，從而在整體上破譯人類遺傳信息。此外，人類組計(jì)劃還要將信息起來(lái)，也需要設(shè)計(jì)，最后還要解決新的數(shù)據(jù)用于信息的分析，發(fā)展新的技術(shù)并推廣至該計(jì)劃實(shí)施過(guò)程中出現(xiàn)的，道德和社會(huì)問題。二、熟悉組作圖（連鎖圖、物理圖、序列圖）1.（1）遺傳連鎖圖譜：是指通過(guò)計(jì)算相互連鎖的遺傳標(biāo)志之間的重組率以獲

7、得某性狀與遺傳標(biāo)記間的相對(duì)距離，一般用厘摩。（2）物理圖譜：用堿基對(duì)的個(gè)數(shù)來(lái)表示，用于確定各標(biāo)志物之間的物理距離。（3）序列圖：通過(guò)組的序列圖譜。DN段，堿基分析，以及 DNA 信息的破譯等過(guò)程，就可以得到2. 人類組計(jì)劃的完成情況和主要發(fā)現(xiàn)完成情況：人類率高達(dá) 99.99%。組的完成圖，該圖覆蓋了人類常染色質(zhì)區(qū)域的 99%序列，而且準(zhǔn)確主要發(fā)現(xiàn)：人類常染色質(zhì)區(qū)域共由 28.5 億個(gè)核苷酸，為蛋白質(zhì)編碼的為 22287個(gè)，其中已知19438 個(gè)，2188 個(gè)。三、了解組的方法與技術(shù)1.的方法：基于圖譜的方法；全組鳥槍法。2. 人類組未來(lái)研究方向3. 功能功能研究、組學(xué)研究的主要內(nèi)容（組多樣性的

8、研究、比較組內(nèi)轉(zhuǎn)錄調(diào)控的功能元件、組學(xué)研究）組表達(dá)產(chǎn)物的4. 疾病組學(xué)的主要內(nèi)容（疾病的定位與識(shí)別、基于組的、基于組的個(gè)性化治療）第五章 人類和病【目的要求】一、掌握1. 人類的研究方法（非顯帶分類依據(jù)及分組）人類標(biāo)本的關(guān)鍵步驟（檢驗(yàn)專業(yè)掌握）人類的研究方法（顯帶技術(shù)及其應(yīng)用）（檢驗(yàn)專業(yè)掌握）人類的研究方法(一）的過(guò)程：（1）靜脈抽血取白細(xì)胞（有核活細(xì)胞+易取），加 PHA 進(jìn)行培養(yǎng)成淋巴母細(xì)胞（2）有絲后，加秋水仙素破壞紡錘絲形成，使細(xì)胞停留在中期（3）低滲（使細(xì)胞漲破，分散排列），固定，離心，滴片植物血凝素（phytohemagglutinin，PHA）：在細(xì)胞培養(yǎng)中加入的藥物，使其轉(zhuǎn)化成

9、淋巴母細(xì)胞，即從細(xì)胞間期進(jìn)入細(xì)胞期。秋水仙堿（colchicine）：破壞細(xì)胞中紡錘絲的形成及作用，使細(xì)胞前期末或中期。停留在有絲（二）非顯帶的有無(wú)。分類依據(jù)：相對(duì)長(zhǎng)度，臂比率（長(zhǎng)臂比斷短），著絲粒指數(shù)，隨體分組：組別區(qū)別特征1,2,3大型中著絲粒4,5大型亞中著絲粒C6,7,8,9,10,11,12,X中型亞中著絲粒（不顯帶難排序）13,14,15中型近端著絲粒，有隨體16,17,18中型亞中著絲粒，小于C 組19,20小型中著絲粒G21,22,Y小型近端著絲粒Y 外有隨體應(yīng)用：核型分析（karyoty）：將待測(cè)細(xì)胞的按分組標(biāo)準(zhǔn)逐一分析的過(guò)程，可用于確定是否正常。核型：把某個(gè)細(xì)胞中的全部按其

10、大小、形狀特征順序排列所的圖像（三）顯帶技術(shù)及其應(yīng)用（1）Q 顯帶（QFQ）：熒光下處理，熒光染色；帶紋界限不清晰，染色玻片不能長(zhǎng)時(shí)間保存；對(duì) Y 有特殊鑒別功能（2）G 顯帶(GTG)：胰酶處理，Giemsa 溶液可長(zhǎng)時(shí)間保存，可光學(xué)顯微鏡下使用。染區(qū)為 Q 亮紋區(qū)；穩(wěn)定性和重復(fù)性差；（3）R 顯帶(RHG)：加熱處理，Giemsa 溶液染色；逆向 G 顯帶；有利于端區(qū)域的結(jié)構(gòu)改變長(zhǎng)度及其末（4）C 顯帶(CBG)：Ba(OH)2 處理，Giemsa 溶液染色；只有著絲粒及其周圍區(qū)域可染色；顯示異染色質(zhì)（5）高分辨 G 帶：細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)可顯示出深淺帶紋 850 條進(jìn)一步螺旋化，再用 G 顯帶；

11、每套單色上（四）常用的分析方法（1）姐妹染色單體的互換（SCE）：一條稱性相互交換?？蓮募?xì)胞水平上監(jiān)測(cè)的兩條單體之間的同一位置發(fā)生同源片段對(duì)的結(jié)構(gòu)變化。（2）熒光原位雜交（FISH）：非放射性原位雜交方法。用特殊熒光標(biāo)記的 DNA 探針，在染色體、細(xì)胞、或組織切片標(biāo)本上進(jìn)行 DNA 雜交，從而檢測(cè)細(xì)胞內(nèi) DNA 或RNA 特定序列是否存在。命名和書寫原則，依據(jù) 2009 版國(guó)際人類細(xì)胞遺傳學(xué)命名系統(tǒng)（2009）2.公式：總數(shù)+性組成及畸變+常畸變情況，用逗號(hào)隔開（非顯帶），嵌合體的不同核型用斜線隔開。號(hào)數(shù)+臂的符號(hào)（短臂 p 長(zhǎng)臂 q）+區(qū)號(hào)+帶號(hào)（+亞帶），聯(lián)寫，無(wú)間隔。亞帶的顯示在原來(lái)帶名

12、之后加上小數(shù)點(diǎn)。（顯帶）3. 人類畸變（數(shù)目畸變及核型書寫、結(jié)構(gòu)畸變及核型書寫）畸變（chromosome aberration）：體細(xì)胞或生殖細(xì)胞內(nèi)數(shù)目畸變和結(jié)構(gòu)畸變。原因：環(huán)境（物理，化學(xué)，生物）傳遞）發(fā)生的異常改變。分為；遺傳（親育和家系數(shù)目畸變：（一）整數(shù)倍畸變?cè)颍弘p雌，雙雄，（三倍體）；核內(nèi)（兩次一次），核內(nèi)有絲（一次，不）（四倍體）（二）非整數(shù)倍畸變（1）亞二倍體：體細(xì)胞中數(shù)目減少了一條或數(shù)條（2）超二倍體：體細(xì)胞中數(shù)目增加了一條或數(shù)條。多了一條稱為三體型，三體型以上的同源數(shù)量改變成為多體型?；颊呒?xì)胞中一對(duì)同源一個(gè)，同時(shí)缺失，稱為缺體型。某對(duì)總數(shù)不變，稱為假二倍體。減少了一個(gè)，同

13、時(shí)另一對(duì)又增加了（三）嵌合體：一個(gè)同時(shí)存在兩種或兩種以上核型的細(xì)胞系的結(jié)構(gòu)畸變：書寫，例(簡(jiǎn)/繁)缺失（末端）46,Y),del(1)(q21)/46,Y),del(1)(pterq21:)缺失（中間）46,Y),del(1)(q21q31)/46,Y),del(1)(pterq21:q31qter)重復(fù)倒位（臂內(nèi)）46,Y),inv(1)(p22p34)/46,Y),inv(1)(pt34:p22p34:p22qter)倒位（臂間）46,Y),inv(1)(p15q21)/46,Y),inv(1)(pt15:p15q21:q21qter)非相互易位相互易位46,r)Y),t(2;5)(q21

14、;q31)/46,Y),t(2;5)(2pter2q21:5q315qter;5pter5q31:2q212qte易位 45,Y),rob(14;21)(q10;p10) or45,Y),der(14;21)(q10;p10)/環(huán)形46,Y),r(2)(p21q31)/46,Y),r(2)(:p21q31:)等臂46,X,i(X)(q10)/46,X,i(X)(qterq10:q10qter)(長(zhǎng)臂的書寫，也可書寫短臂)注意：書寫注意標(biāo)點(diǎn)符號(hào)；寫式意義時(shí)格式為：總數(shù) XX，性為，畸變情況環(huán)形(r)：一條長(zhǎng)短臂同時(shí)斷裂，含著著絲粒的片段兩段發(fā)生重接，即形成環(huán)形。等臂(i,isochromosom

15、e)：著絲粒發(fā)生橫向斷裂，只有 X 等臂患者存活（等臂 X 失活）易位 （著絲粒融合，Rob t）：斷裂點(diǎn)發(fā)生在著絲粒部位或著絲粒附近，兩個(gè)短臂構(gòu)成一個(gè)，中丟失。故攜帶者少一條，表現(xiàn)正常。常發(fā)生在 D 組，G 組。病主要臨床癥狀：畸形，生長(zhǎng)和智力發(fā)育弱后；多為散發(fā)；多數(shù)不育，膚4.紋改變；可通過(guò)產(chǎn)前確證5. 常病（一）21 三體綜合癥（Down syndrome）：智力低下，發(fā)育遲緩和特殊面容特殊面容表現(xiàn)為鼻梁低，內(nèi)眥贅皮，兩眼外眼角向上翹。耳小，常為低位?？诔堥_，流涎多，舌伸出口外，呈裂縫舌。50%有性心臟畸形，并有唇裂，腭裂，及多指（趾），并指（趾）等畸形。手指短，小指呈指彎曲，單一指槽

16、線，掌紋多呈通貫手（猿線），踇趾與第二趾間距大，呈草鞋腳，多為不育，女性雖能，但也可將此病遺傳給后代。核型：（1）游離型 47，XX (XY), + 21（2）易位型 46，XY, - D, + t (DqGq)（3）嵌合型46，XY/47，XY，+21（二）18 三體綜合癥（Edwards syndrome）特征：患者往往有凸出的枕骨，低位耳朵和小頜畸形，胸骨短小，臀部外展受限。99%患有性心臟異常，最常見者為室間隔或動(dòng)脈導(dǎo)管未閉；肌張力，智力發(fā)育，和掌紋異常，呈通貫手。其特征性表現(xiàn)是手呈特殊的攣縮狀態(tài)，第 3 和第 4 手指緊貼手掌，并且第 2 和第 5 指相交在一起，腳底呈搖籃底形，大踇

17、趾上翹。出生時(shí)體重低，因嚴(yán)重畸形，出生后。核型：47,XX,+18；46,XX/47,XX,+18；48,+18（三）5p-綜合癥：本病的主要臨床特征是患者在嬰幼兒期的哭聲似小貓的。其次是智利，生長(zhǎng)阻滯，小頭畸形，寬闊的鼻梁，滿月形臉容，低位耳朵，并指（趾），眼袋斜向下方，眼距過(guò)寬，內(nèi)眥贅皮，斜視，拇指后屈；20%患者有為室間隔缺損或動(dòng)脈導(dǎo)管未閉。性心畸形，最常見者核型：46,XY,5p-，46,XY,del(5)(p15)6. 性病主要臨床癥狀及核型（只要有 Y即為）（1）性發(fā)育不全綜合征（Klinefeltersyndrome）外表為，具有，但短小，極小或?yàn)殡[睪，精細(xì)管呈玻璃樣變形或?yàn)闂l索

18、狀，子產(chǎn)生，不育。部分患者發(fā)育，腋毛，稀少或無(wú)，胡須稀疏，喉結(jié)不顯，皮下脂肪發(fā)達(dá)，皮膚細(xì)致如女性，其性情體態(tài)表現(xiàn)為趨向于女性化。少數(shù)患者有智力現(xiàn)象?；颊呱聿氖蓍L(zhǎng)，體力較弱。核型：47,XXY，48,Y，49,XY，46,XY/47,XXY（2）性發(fā)育不全綜合征（Turner 綜合癥）：外表女性，新生兒期腳背淋巴樣腫，身材矮小（身高一般不超過(guò) 1.50M），低發(fā)際，蹼頸，盾狀胸，肘外翻，不發(fā)育，萎縮46,X,r(X)，46,X,del(X)發(fā)育不良，一般不能。核型：45,X0，45,X0/46,XX，46,X,i(Xq)，（3）脆性 X智力綜合征（Martin-Bell syndrome）臨床特

19、征：智力，行為異常，神經(jīng)系統(tǒng)異常。，巨睪癥，特殊面容，語(yǔ)言核型：Y末端（CGN）n 重復(fù)3. 細(xì)胞遺傳學(xué)常用符號(hào)及其意義（1）+-符號(hào)前表示額外增加或丟失，符號(hào)后表示部分增長(zhǎng)或缺失（2）？表示沒有把握，或?yàn)榭梢烧撸?）：斷裂（4）：斷裂后重接（5）；區(qū)分涉及結(jié)構(gòu)重排的兩個(gè)（6）dup重復(fù)（7）cen著絲粒（8）ins（9）ter末端5. Lyon 假說(shuō)（1）X 染色失活發(fā)生在胚胎發(fā)育早期（2）X 染色失活是隨機(jī)的（3）X 染色失活是完全的（4）X 染色失活是的和克隆式繁殖的6.智力發(fā)育微缺失綜合征，例：木偶”綜合征（Angelman syndrome）：嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)和，共濟(jì)失調(diào)，肌張力減退，患兒有

20、急沖式動(dòng)作，陣發(fā)不恰當(dāng)?shù)拇笮?。發(fā)生原因：親代印跡(parental impring)同一因來(lái)自父方或母方而有不同的臨床表現(xiàn)。微缺失部位 15q11-137. 真兩性畸形（true hermaphroditism）的主要特點(diǎn)：內(nèi)都具有兩性特征的，其外表可為或女性。主要特征：（1）患者的可有如下組成：一側(cè)(ovary),一側(cè)養(yǎng)；一側(cè)或，一側(cè)為卵；兩側(cè)均為卵（2）幼年時(shí)，當(dāng)作男孩子撫出現(xiàn)周期性血尿。當(dāng)作子撫養(yǎng)不來(lái)，異常。8. 假兩性畸形的主要特征(pseudo hermaphroditism)：只有一種，（區(qū)別于真兩性畸形），但其第二性征及均有不同程度的畸形。女性化綜合征（AIS）：外形女性，、缺如

21、，或腹腔可觸及。性腎上腺皮質(zhì)增生（CAH）：化,聲音低沉,不發(fā)育,。第六章 單遺傳病【目的要求】一、掌握1. 單遺傳基本概念和分析方法（系譜分析法）2. 單遺傳病的遺傳方式及遺傳特點(diǎn)（AD、AR、XD、XR、Y 連鎖）3. 影響單遺傳的：外顯率和表現(xiàn)度，限性遺傳和偏性遺傳，X失活與顯示雜合子，親代印跡，親緣系數(shù)和近親婚配，遺傳異質(zhì)性，遺傳早現(xiàn)與三核苷酸重復(fù)二、熟悉1. 影響單遺傳的：多效性，擬表型2. 單病舉例（tington 病、Marfan 綜合征、多發(fā)性骨性連接綜合征、囊性變性、抗維生素 D 佝僂病、Duchenne 型肌營(yíng)養(yǎng)不良）1. 單遺傳：由單個(gè)突變引起的遺傳病。 存在于生殖細(xì)胞或

22、卵中的 突變，按一定方式在上下代之間進(jìn)行傳遞，其所攜帶的突變的遺傳信息經(jīng)過(guò)表達(dá)則可形成具有一定異常性狀的疾病。單病的遺傳方式：常顯性遺傳，常隱性遺傳，X 連鎖顯性遺傳，X 連鎖隱性遺傳，Y 連鎖遺傳分析方法：系譜分析法(pedigreeysis)系譜（系譜圖）：從先證者入手，追溯其所有成員（直系親屬和旁系親屬）的數(shù)目、親屬關(guān)系及某種遺傳?。ɑ蛐誀睿┑姆植嫉荣Y料，并按一定格式將這些資料繪制而成的圖解。先證者(proband)中第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的患某種遺傳病的患者或具有某種性狀的成員。2. 單遺傳病的遺傳方式及遺傳特點(diǎn)AD：致病位于常上，是顯性的。遺傳特點(diǎn)：（1）特點(diǎn)每一代均有患者，呈垂直分布；（2）

23、男女受累機(jī)會(huì)均等，有父?jìng)髯蝇F(xiàn)象；（3）患者雙親中必有一方是患者；同胞中有 1/2 可能為患者;（4）雙親均正常，一般不會(huì)患病(除非發(fā)生新的突變).AR：致病位于常上，是隱性的。特征：（1）一般不會(huì)每代出現(xiàn)患者，不連續(xù)傳遞,多為散發(fā)或隔代遺傳,患者可在同胞間呈水平分布；（2）遺傳與無(wú)關(guān)，男女均?。唬?）患者父母往往是表現(xiàn)型正常的雜合子，在這種情況下，每胎再顯率是 1/4；（4）近親婚配發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于隨機(jī)婚配。XD：致病位于 X上，致病是顯性的。*為半合子(hemizygote)（交叉遺傳:交叉.）致病只能從母系傳來(lái),將來(lái)只會(huì)傳給他的女兒,疾病傳遞存在遺傳特征：（1）每一代均有患者，在連續(xù)世代中呈垂

24、直分布；女性患者多于患者,約為2:1;（2）患者父母中必有一方是患者；患者其女兒全部有病,兒子全部正常;（3）女性患者其女兒和兒子均有 1/2 機(jī)會(huì)得??；（4）近親婚配不提高子代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。XR：致病位于 X上，致病是隱性的。遺傳特征：（1） 呈隔代遺傳和斜行分布（患者不育的只呈斜行分布，患者的兄弟、舅父、姨表兄弟和外甥各有 1/2 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（2）患者多為（3）患者雙親表型正常，但母親必為隱性致病攜帶者交叉遺傳；（4）近親婚配提高子代再發(fā)Y 連鎖：致病在Y上。只在雄性體內(nèi)傳遞。2.影響單遺傳的：（1）表現(xiàn)度(expressivity)： 是指在中的表達(dá)程度，大致相當(dāng)于臨床嚴(yán)重程度。同一型的不同

25、或同一的不同部位,由于各自的遺傳背景不同,所表現(xiàn)的程度可有顯著差異. 分為重型，中型，輕型及頓挫型等。 當(dāng)一種畸形疾病或綜合征的表現(xiàn)極為輕微而無(wú)臨床意義時(shí)，稱為頓挫型(forme frust)。外顯率(penetrance)：是指某一顯性(在雜合狀態(tài)下)或純合隱性在一個(gè)群體中得以表現(xiàn)的百分比。雜合子稱外顯不全。100%相應(yīng)的表現(xiàn)型,為完全外顯.低于 100%的外顯率，外顯率與表現(xiàn)度：外顯率:表達(dá)與否。表現(xiàn)度:表現(xiàn)程度。（2）限性遺傳：常致病的表達(dá)僅限于一種受累者。偏性遺傳：雖非伴性遺傳的疾病，但在兩性中的表達(dá)，其程度和頻率均有不同。（3）X女性 X失活與顯示雜合子：X 伴性隱性遺傳的女性雜合子

26、隨機(jī)失活現(xiàn)象，機(jī)遇使她大部分細(xì)胞中帶有正常臨床癥狀。這是因?yàn)槭Щ睿瑥亩淼?X現(xiàn)出臨床癥狀。XR 純合性患者和顯示雜合子區(qū)別：XR 純合性患者所有兒子都受累，顯示雜合子兒子有一半可能正常；XR 純合較輕。性患者臨床癥狀嚴(yán)重，顯示雜合子相對(duì)癥狀（4）親緣系數(shù)：是指有共同祖先的兩個(gè)人,在某一位點(diǎn)上具有同一的概率。近親婚配：是指兩個(gè)配偶在三代之內(nèi)曾有共同的祖先。（5）遺傳異質(zhì)性(genetic heterogeneity)：一種性狀可以由多個(gè)不同的控制。有些臨床癥狀相似的疾病,可有不同的遺傳基礎(chǔ)。遺傳方式,發(fā)病,病情輕重,預(yù)后等可能不同。例聾?。?）發(fā)?。貉舆t顯性；遺傳早現(xiàn)：有些遺傳病在世代傳遞過(guò)程

27、中有發(fā)病逐代超前和病情癥狀逐代加劇的不穩(wěn)定突變現(xiàn)象。多效性（pleiotrophy）：一個(gè)或一對(duì)突變方面表現(xiàn)）產(chǎn)生的多種繼發(fā)效應(yīng)。（單一多親代印記：同一會(huì)隨著它來(lái)自父源或母源而有不同的表現(xiàn)。這與在男殖細(xì)胞形成過(guò)程中受到不同的暫時(shí)修飾有關(guān)。這些修飾使得或帶有親代的印跡。擬表型：在發(fā)育過(guò)程境作用使產(chǎn)生一種癥狀與某一特定所產(chǎn)生的表現(xiàn)型十分相似,或者說(shuō)由環(huán)境引起的疾病模擬了由遺傳決定的表現(xiàn)型。確認(rèn)與校正（避免測(cè)量誤差）2. 單病的遺傳方式多發(fā)性骨性連接綜合征，Marfan 綜合征，tington ?。?端(CAG)動(dòng)態(tài)突變）AD囊性化，白化病AR抗維生素 D 佝僂病XDDuchenne 型肌營(yíng)養(yǎng)不良（

28、末端重復(fù)），血友病XR1. 概率和概率比概率與概率比：分母相同時(shí)，分子之比即為概率比；分母不相同時(shí)，則通分后的分子之比則為概率比。概率比的含義：在特定的婚配類型的家庭，每一胎出生某種孩子的概率第七章 多遺傳病【目的要求】一、掌握1. 多遺傳病的易感性、易患性和發(fā)病閾值2. 遺傳度的概念和計(jì)算（Falconer 公式、Holzinger 公式）3. 多遺傳病的遺傳特點(diǎn)4. 再顯風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)二、熟悉1. 質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀2. 數(shù)量性狀的多遺傳（以血壓為例）1.多遺傳病特點(diǎn)（1）等顯性(co-dominant)（2）微效(minene)（3）累加效應(yīng)(additive effect)（4）主(maj

29、ene)易患性(liability):遺傳和環(huán)境共同作用決定一得多遺傳病的可能性。易感性(susceptibility)：由遺傳決定一個(gè)得多遺傳病的風(fēng)險(xiǎn)。發(fā)病閾值(threshold)：一個(gè)的易患性達(dá)到一定程度即可發(fā)病，這個(gè)限度稱為閾值。閾值代表在一定條件下患病所必需的最低的易患的數(shù)量。群體易患性平均值與閾值相距越遠(yuǎn) ( 越近 )，則易患性平均值越低（越高）；閾值越高 (越低)，越低 (越高)。2. 遺傳度：易患性受遺傳基礎(chǔ)所起作用的大小稱為遺傳度。遺傳方差占表型方差的比值，表示數(shù)量性狀從親代傳遞給子代的相對(duì)能力。用h2 表示。H 是廣義遺傳度表型方差，表示全部遺傳組分在決定變量能上所起的作用

30、。表型方差（Vp）=遺傳方差（VG） +環(huán)境方差（VE）；H=VG/VPb=(XgXr)/ag-計(jì)算（1）Falconer 公式 h2 = b/rb:回歸系數(shù)；r:親緣系數(shù)；Xg：一般群體易患性平均值與閾值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)；Xr：先證者親屬易患性平均值與閾值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)；ag：一般群體易患性平均值與一般群體中患者易患性平均值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)（2）對(duì)照組公式：h2 = b/r ；b=pc (XcXr)/ac-；pc =1-qcqc：對(duì)照組親屬；Xc:對(duì)照組親屬平均易患性距離閾值的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)；Xr：先證者親屬易患性平均值與閾值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)（3）Holzinger 公式H=一卵雙生一致率 - 二卵雙生

31、一致率（CMZ-CDZ）100 -二卵雙生一致率（100-CDZ）3.多遺傳病的遺傳特點(diǎn)（1）發(fā)病與無(wú)關(guān)，大部分多遺傳病在兩性之間不存在顯著性差異（2）受多對(duì)易感所控制，這些一般均為顯性，分布在不同的上或同一大些外，大部分易感的不同區(qū)段，相互之間不存在連鎖關(guān)系（3）除少數(shù)主的作用稍的作用很微小，但同類易感的作用可相互累加（4） 為數(shù)量性狀變異，群體中正常性狀的變異呈連續(xù)的正態(tài)分布格局，疾病易患性變異符合正態(tài)分布閾值模型；（5）在世代的傳遞中不符合成員數(shù)、疾病嚴(yán)重程度等都會(huì)影響再顯遺傳規(guī)律，親屬中存在回歸現(xiàn)象，親屬中發(fā)病率；（6）同卵雙生的一致率高于異卵雙生的一致率，近親婚配能提高子代的再顯率（

32、7）受環(huán)境影響明顯，常作為疾病的誘發(fā)因?yàn)?1.0%10.0%。素；（8） 一般群體為 0.1%1.0%，一級(jí)親屬4.多遺傳病再顯風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)（1）親屬與親緣級(jí)數(shù)成反比（2）一級(jí)親屬發(fā)病率接近群體的開方（3）親屬中患者人數(shù)越多再顯風(fēng)險(xiǎn)越高（4）患病親屬的病情越重再顯風(fēng)險(xiǎn)越高（5）閾值高的一旦發(fā)病再顯風(fēng)險(xiǎn)增高1. 質(zhì)量性狀：受單因子或一對(duì)控制；不連續(xù)分布，可區(qū)分，分布圖呈雙峰或三峰數(shù)量性狀 ：受多因子或多對(duì)和環(huán)境控制；連續(xù)分布；分布圖呈單峰（回歸現(xiàn)象(regres):數(shù)量性狀在遺傳過(guò)程中子代向人群的平均值靠攏）2. 數(shù)量性狀的多遺傳（以血壓為例）2. 易感定位的分析方法：連鎖分析法；全組關(guān)聯(lián)研究和連

33、鎖不平衡第八章 群體遺傳第八章 群體遺傳【目的要求】一、掌握1. Hardy-Weinberg 平衡律定義2. Hardy-Weinberg 平衡律的應(yīng)用（估計(jì)頻率和配有害效應(yīng)的估計(jì)）型頻率、檢驗(yàn)遺傳假設(shè)、近親婚二、熟悉1. Hardy-Weinberg 平衡律推導(dǎo)2. Hardy-Weinberg 平衡律的通用數(shù)學(xué)公式3. 影響 Hardy-Weinberg 平衡律的移）（非隨機(jī)婚配、突變、選擇、隨機(jī)遺傳漂變、遷1. Hardy-Weinberg 平衡律的應(yīng)用（1）基本概念：群體遺傳學(xué)：研究在人群中的行為。是研究群體中的分布及逐代傳遞中影響頻率與型頻率的變化規(guī)律的科學(xué)。頻率（gene fre

34、quency）:指某一在群體中出現(xiàn)的頻率，反映了該在這一群體的比例。中的數(shù)量。頻率是一相對(duì)值，指一種等位占該位點(diǎn)上全部等位VS型頻率（genotype frequency）:群體中某一型占群體總數(shù)的比例。（3） 內(nèi)容：在一定條件下，群體的頻率和型頻率在一代一代繁殖傳代中保持不變。（3）條件：無(wú)限大的群體；隨機(jī)婚配；沒有突變；沒有選擇；沒有遷移；沒有遺傳漂變（小群體內(nèi)頻率隨機(jī)波動(dòng)）（4）當(dāng)滿足上述理想條件時(shí)：群體內(nèi)某個(gè)位點(diǎn)上的型頻率和頻率將代代保持不變，處于遺傳平衡狀態(tài)。即人群中顯性頻率不會(huì)，隱性頻率不會(huì) 。Hardy-Weinberg 公式可由簡(jiǎn)單的數(shù)學(xué)推導(dǎo)得出。在雙等位公式即二項(xiàng)式平方展開后

35、所得各項(xiàng)。位點(diǎn)，Hardy-Weinberg(p+q)2=p2+2p2設(shè)群體中某位點(diǎn)有 n 個(gè)等位型頻率可以下式表示：A1，A2，.An,其頻率分別為 p1，p2，pn,則2p (A )+p (A )+.+p (A )1122nn2.估計(jì)頻率和型頻率1、常上的（1）等顯性：頻率通過(guò)表現(xiàn)型頻率來(lái)推算。2）有顯、隱性之分（法）a）若為 AR 遺傳，患者肯定是隱性純合子，則 q2=x （x 為群體）q= xp=1- x若為AD 遺傳，因?yàn)轱@性致病的純合子都會(huì)，所以患者都是雜合子。則2pq=y（y 為群體）當(dāng) p 很小時(shí)，即致病在人群中分布頻率比較低時(shí)，q1，y=2pq 2p，p=y/2(3)復(fù)等位例：人類 ABO 血型是由三個(gè)復(fù)等位IA，IB，i 所決定的，設(shè)它們的p、q、r。頻率分別為則 p+q+r = 1型的頻