ADC從模仿轉(zhuǎn)型創(chuàng)新之路

1、一、 不斷迭代升級的生物導(dǎo)彈藥物ADC 結(jié)合了化療和精準(zhǔn)療法的優(yōu)點腫瘤治療領(lǐng)域的生物導(dǎo)彈?？贵w偶聯(lián)藥物（AntibodyDrug Conjugates，ADC）是通過連接子將具有細(xì)胞毒活性的藥物（有效載荷）偶聯(lián)至抗體藥物組合而成的“生物導(dǎo)彈”。ADC 藥物在進入血液后，其抗體部分將識別并結(jié)合靶細(xì)胞的表面抗原。在通過內(nèi)吞作用將 ADC-抗原復(fù)合物內(nèi)化進細(xì)胞后，該復(fù)合物將被溶酶體降解，有效載荷被釋放出來，從而破壞 DNA 或微管，或發(fā)揮拓?fù)洚悩?gòu)酶/RNA聚合酶抑制作用，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡，具有精準(zhǔn)、殺傷力大的特性，是新一代治療藥物。圖表1 ADC 藥物的結(jié)構(gòu)及其作用機制資料來源：Protein ce

2、ll，現(xiàn)有療法各有優(yōu)缺點。過去腫瘤治療主要是以化療藥物為主?；熓鞘褂眉?xì)胞毒藥物的首種系統(tǒng)性癌癥治療方式，主要通過干擾細(xì)胞周期，延緩或徹底阻止腫瘤細(xì)胞繁殖。但由于化療藥物也會對正常細(xì)胞進行無差別殺傷，因此會帶來嚴(yán)重的副作用。自 2000 年以來，以小分子靶向藥和抗體為代表的精準(zhǔn)療法的研發(fā)取得巨大進步，成為腫瘤主要的治療方式。然而，由于小分子和抗體藥物主要是特異性靶向腫瘤信號通路或者腫瘤表面抗原，而腫瘤細(xì)胞間的異質(zhì)性較強，并且可以通過調(diào)低抗原或使用補償通路實現(xiàn)逃逸，因此精準(zhǔn)療法對于腫瘤的清除效率相比化療較為有限。圖表2 腫瘤治療正在逐漸進行演變升級資料來源：搜術(shù)網(wǎng)，ADC 結(jié)合了化療和精準(zhǔn)治療的

3、優(yōu)勢。目前療法升級的主要趨勢是增強腫瘤殺傷的效力以降低最小有效劑量（MED），同時增加腫瘤選擇性以升高最大限制劑量（MTD），從而提高抗腫瘤藥物的治療指數(shù)。ADC 作為化療和抗體療法的結(jié)合體，有望能夠?qū)崿F(xiàn)這個目標(biāo)，增大化療藥物治療窗口，同時加強精準(zhǔn)療法的殺傷力：ADC 藥物的抗體部分實現(xiàn)了對于腫瘤的精準(zhǔn)靶向，而細(xì)胞毒部分則進一步加強了腫瘤的殺傷能力，集化療藥物的殺傷力和精準(zhǔn)療法的特異性于一身，并結(jié)合了小分子藥物和抗體藥物的特性，有望革新現(xiàn)有療法。圖表3 ADC 結(jié)合了小分子和抗體藥物特性資料來源：搜術(shù)網(wǎng)，旁觀者效應(yīng)助力解決腫瘤異質(zhì)性問題。此外，ADC 藥物可利用連接子的物理和化學(xué)特性，在被內(nèi)化

4、后可釋放出不帶電荷、可穿透細(xì)胞膜的有效載荷，從而殺傷臨近的抗原表達(dá)陰性的癌細(xì)胞。旁觀者殺傷效應(yīng)對于抗原表達(dá)不均一的腫瘤細(xì)胞具有重要意義，進一步加強腫瘤清除效率。ADC 藥物已歷經(jīng)三代技術(shù)變革ADC 概念的提出最早可以追溯到 100 年以前，伴隨抗體技術(shù)和蛋白質(zhì)重組工程的進步，越來越多的ADC 藥物進入臨床試驗甚至上市，從歷史來看，ADC 藥物的發(fā)展主要分為三個階段：萌芽階段（1910-1980）：免疫學(xué)之父 Paul Ehrilich 于 1913 年首次提出的“魔術(shù)子彈”的概念?；谶@個概念，首款抗體-細(xì)胞毒偶聯(lián)藥物在 1958 年問世，但當(dāng)時技術(shù)比較落后，并沒有成功。而伴隨 1970 年代

5、雜交瘤技術(shù)的出現(xiàn)，基于單克隆抗體的全身治療問世，蛋白重組工程技術(shù)逐步成熟，ADC 研發(fā)步入正式發(fā)展階段，出現(xiàn)首個進入動物試驗的 ADC 藥物。摸索階段（1980-2000）：雖然雜交瘤技術(shù)的出現(xiàn)推動抗體行業(yè)發(fā)展，但早期抗體主要以鼠源性為主，存在較嚴(yán)重的免疫原性問題，使得早期 ADC 藥物的治療效果有限，臨床成功率較低，存在顯著的副作用。直到 1980 年代，Greg Winter 開創(chuàng)了人源化單克隆抗體的技術(shù)，ADC 藥物的開發(fā)才取得了重大突破。然而，該技術(shù)仍然不成熟，首款 ADC 上市藥物Mylotarg 于 2000年獲批，但由于其在使用過程中出現(xiàn)致死性的肝毒性，因此于 2010 年退市。

6、成熟發(fā)展期（2000-至今）：伴隨基礎(chǔ)研究和生物技術(shù)的持續(xù)發(fā)展，抗體的篩選壁壘大幅下降，同時，抗體發(fā)現(xiàn)、蛋白質(zhì)工程、配方和遞送設(shè)備方面在這個時期都取得了巨大進步，這些進步繼續(xù)推動ADC 藥物的發(fā)展：抗體靶標(biāo)特異性和半衰期的提升，以及更高效小分子藥物的出現(xiàn)，共同驅(qū)動ADC 技術(shù)的升級迭代。在這個階段大批 ADC 藥物獲批上市，行業(yè)進入收獲期。圖表4 ADC 自概念提出至今已有超過 100 年時間資料來源：The Royal Society of Chemistry，已上市 ADC 藥物展現(xiàn)相比現(xiàn)有療法更好的療效。歷經(jīng)多年發(fā)展，全球目前已有 12 款上市的 ADC藥物，治療領(lǐng)域主要集中在血液瘤和實

7、體瘤方面，并且主要是用于患者的后線治療，包括晚期、復(fù)發(fā)/難治性以及轉(zhuǎn)移性的腫瘤適應(yīng)癥。從療效數(shù)據(jù)來看，ADC 藥物給后線患者帶了更多的治療選擇和延長生存期的希望，有多款藥物的 ORR 或 mPFS 相比化療增長了約一倍，進一步驗證了 ADC 藥物取代傳統(tǒng)療法的治療潛力。圖表5 目前已有 12 款上市的ADC 藥物藥物名公司靶點細(xì)胞毒藥物連接子適應(yīng)癥獲批日期療效MylotargPfizerCD33卡奇霉素腙鍵新診斷CD33陽性急性髓性白血病2017.09聯(lián)合化療治療患者的 mPFS 為17.3 個月，化療組為 9.5 個月AdcetrisSeattleCD30MMAE二肽霍奇金淋巴瘤2011.0

8、82 年 PFS 率為 82.1%，對照組為 77.2%，進展風(fēng)險降低 34%KadcylaRocheHER2DM1硫醚HER2 陽性乳腺癌2013.02mPFS 為 6.2 個月，對照組 3.3個月；ORR 為 31.3% vs 8.6%BesponsaPfizerCD22卡奇霉素腙鍵r/r B 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病2017.08CR 為 80.7%，化療組為29.4%； mOS 為 7.7 vs 6.7 月LumoxitiAstraZenecaCD22假單胞菌外毒素Amc-VC-PABCr/r 毛細(xì)胞白血病2018.09ORR 為 75%，CR 為 36%PolivyRocheCD79M

9、MAE二肽r/r 彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤2019.06CR 為 40%，對照組為 18%；mOS 為 12.4 vs 4.7 個月PadcevSeattleNectin-4MMAEmc-VC-PABC晚期尿路上皮癌2019.12mPFS 為 12.9 個月，化療組為9.0 個月Enhertu第一三共HER2DxdGGFG 四肽轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌2019.12mOS 為 12.5 個月，化療組為8.4 個月，ORR 為 41% vs 11%TrodelvyImmunomdecisTROP-2SN38CL2A三線三陰乳腺癌2020.04mPFS 為 4.8 個月，化療組為1.7 個月；mOS

10、 為 11.8 vs 6.9BlenrepGSKBCMAMMAF不可切割類r/r 多發(fā)性骨髓瘤2020.08ORR 為 32%，mPFS 為 11 個月， mOS 為 14.9 個月AkaluxRakuten MedicalEGFRIRDye700DXN/Ar/r 頭頸癌2020.09ORR 為 43.3%，CR 為 13.3%LoncaADCCD19PBD二肽r/r 彌漫大B 細(xì)胞2021.04ORR 為 48.3%，CR 為 24.8%Therapeutics淋巴瘤（有 CAR-T 治療失敗患者）維迪西妥單抗榮昌生物HER2MMAEmc-VC-PABC三線HER2 陽性胃癌2021.06O

11、RR 為 40%，mPFS 為 6.3 個月資料來源：藥渡，ClinicalTrials，ADC 藥物經(jīng)過技術(shù)迭代持續(xù)拓展治療窗口。從藥物的構(gòu)成和開發(fā)技術(shù)來看，已上市 ADC 藥物可以分為三代。第一代 ADC 有效載荷毒性不夠強，且結(jié)構(gòu)不夠穩(wěn)定毒素較易脫落，導(dǎo)致治療窗口較小，大多以失敗告終。而伴隨抗體的發(fā)展，第二代ADC 基本采用人源化單抗，并且使用更有效的細(xì)胞毒藥物，免疫原性的降低和藥效的提升使得藥物的治療窗口和效果相比第一代改善。而第三代 ADC 藥物主要的技術(shù)突破是定點偶聯(lián)技術(shù)的發(fā)展，提升了抗體偶聯(lián)比（DAR）均一性，進一步降低毒副作用并增強療效，治療窗口持續(xù)提升。同時，抗體優(yōu)化和新型小

12、分子也加強了藥物的特異性和治療效果，并對抗原水平表達(dá)較低的細(xì)胞具有結(jié)合活性。圖表6 ADC 藥物目前已經(jīng)歷了三代技術(shù)變革資料來源：Nature，上市 ADC 藥物銷售持續(xù)放量第三代 ADC 藥物上市后實現(xiàn)快速放量。目前已上市的 12 款 ADC 藥物中，3 款第三代 ADC 藥物 Polivy、Enhertu 和Padcev 在 2020 年均實現(xiàn)快速放量，分別實現(xiàn)收入 1.69、3.91 和 2.22 億美元，同比增長 231%、211%和 111100%，主要是由于其療效相比現(xiàn)有治療手段提升顯著，同時填補了部分空白適應(yīng)癥，為患者帶來新的治療選擇。而上市較早的第二代 ADC 藥物 Adcet

13、ris 和 Kadcyla 增速呈現(xiàn)放緩的趨勢，此外，這兩款藥物未來還要面對生物類似藥和技術(shù)迭代的競爭，增速可能會進一步放緩。伴隨ADC 技術(shù)的持續(xù)發(fā)展，我們認(rèn)為ADC 行業(yè)有望出現(xiàn)更多的重磅藥物品種，革新部分疾病領(lǐng)域的現(xiàn)有治療方法。圖表7 第三代ADC 藥物上市后快速放量百萬美元資料來源：各公司官網(wǎng)，二、 ADC 研發(fā)火熱，市場具有較大潛力ADC 市場具有較大發(fā)展空間全球 ADC 藥物市場保持快速增長。根據(jù) Grandview 數(shù)據(jù)，2014 年全球 ADC 藥物市場規(guī)模為 4.6億美元，隨著上市藥物增加，到 2020 年全球 ADC 藥物市場已增長至 25.1 億美元，復(fù)合增速約為 32.

14、9%。而隨著效果更好并且安全性更高的 ADC 藥物陸續(xù)上市，同時適應(yīng)癥拓展到更多疾病領(lǐng)域， ADC 藥物的行業(yè)規(guī)模未來仍將保持快速增長，預(yù)計 2020-2025 年復(fù)合增速將超過 50%。圖表8 全球 ADC 藥物市場將保持快速增長（億美元）資料來源：Grandview，已上市 ADC 藥物仍有較大市場潛力。根據(jù) Nature 文章測算，2020 年以前上市的 10 款 ADC 藥物到 2026 年其銷售總額將超過 164 億美元。其中，由于療效突破顯著和適應(yīng)癥豐富，第一三共的 Enhertu 預(yù)計將以 62 億美元的銷售額位居第一位，占據(jù)約 40%的市場份額。而 Roche 的 Kadcyl

15、a由于僅限于治療 HER2+乳腺癌并且將面臨生物類似藥的沖擊，其 2026 年銷售額預(yù)計為 23 億美元。伴隨ADC 開發(fā)技術(shù)的進步，未來將涌現(xiàn)更多相比現(xiàn)有療法效果更顯著的重磅藥物，賽道具有較大發(fā)展?jié)摿ΑD表9 已上市 ADC 藥物銷售總額有望超過 160 億美元資料來源：Nature，我國 HER2-ADC 藥物市場規(guī)模有望超過 50 億元。目前我國進度較快的 ADC 藥物主要是針對 HER2靶點，適應(yīng)癥主要集中在乳腺癌、胃癌和腸癌，以這 3 個適應(yīng)癥進行測算，我們預(yù)計，我國 HER2-ADC藥物的市場空間在 2025 年有望達(dá)到 26.7 億元，到 2030 和 2035 年有望達(dá)到 43

16、.5 和 57.3 億元?？紤]到ADC 藥物目前已經(jīng)在后線治療中展現(xiàn)顯著療效，填補部分后線適應(yīng)癥的治療空白，為患者帶來更多治療選擇，同時有望取代部分現(xiàn)有療法，市場具有較大市場前景。圖表10 我國 HER2-ADC 藥物市場規(guī)模有望達(dá)到 57 億假設(shè)202520302035胃癌發(fā)病率/萬人3.23.33.3HER2 陽性患者占比15%15%15%ADC 藥物滲透率20%30%40%接受 ADC 治療的患者人數(shù)（萬人）1.42.22.8接受治療時間（年）1.01.01.0治療費用（萬元/年)8.08.08.0市場規(guī)模（億）10.916.622.3乳腺癌發(fā)病率/萬女性4.95.05.0HER2 陽性

17、患者占比30%30%30%晚期患者占比40%40%40%ADC 藥物滲透率20%35%45%接受 ADC 治療的患者人數(shù)（萬人）0.81.51.9接受治療時間（年）1.51.51.5治療費用（萬元/年)10.010.010.0市場規(guī)模（億）12.321.728.0腸癌發(fā)病率/萬人4.95.05.0HER2 陽性患者占比5%5%5%ADC 藥物滲透率20%20%20%接受 ADC 治療的患者人數(shù)（萬人）0.71.11.4接受治療時間（年）0.50.50.5治療費用（萬元/年)10.010.010.0市場規(guī)模（億）3.55.27.0總市場規(guī)模（億）26. 743. 557. 3 資料來源：疾控中心

18、，ADC 藥物集中在實體瘤領(lǐng)域，并多為成熟靶點國產(chǎn) ADC 藥物有望在 3-5 年迎來收獲期。由于 ADC 治療效果較好，市場具有較大發(fā)展?jié)摿Γ虼巳蚍秶鷥?nèi)研發(fā)熱度較高。根據(jù)藥渡不完全統(tǒng)計，目前全球共有 156 款 ADC 藥物處于臨床研發(fā)階段，其中，11 款處于臨床 III 期階段，多數(shù)處于臨床 I 期階段。由于我國 ADC 藥物研發(fā)起步相對較晚，目前共有 38 款 ADC 藥物，多數(shù)仍然處于臨床 I 期和臨床前階段，與國外相比進度較為落后，有望在未來 3-5 年迎來上市收獲期。180 3 44圖表11 目前 ADC 藥物研發(fā)主要集中在臨床I 期階段數(shù)量國外國內(nèi)1111069923232

19、資料來源：藥渡，目前 ADC 適應(yīng)癥主要集中在實體瘤領(lǐng)域。從在研 ADC 藥物的適應(yīng)癥布局來看，全球 ADC 藥物研發(fā)主要集中在腫瘤領(lǐng)域，其中實體瘤最為熱門，共有 135 款 ADC 產(chǎn)品在研，占全部管線約 87%。伴隨抗體篩選技術(shù)和基因工程技術(shù)的進步，ADC 藥物的特異性和穩(wěn)定性增強，安全系數(shù)提升，適應(yīng)癥也逐漸從腫瘤治療往其他疾病方向發(fā)展，目前已拓展至感染、自免疫以及代謝疾病等。圖表12 適應(yīng)癥目前主要集中在腫瘤治療領(lǐng)域332217135資料來源：藥渡，ADC 靶點選擇主要集中在成熟的已驗證靶點。從靶點布局來看，目前 ADC 藥物研發(fā)集中在成熟靶點，主要是已有上市ADC 藥物或者已在其他療法

20、中得到驗證的靶點。其中，上市藥物數(shù)量最多同時在研藥物數(shù)量最多的是 HER2 靶點，一共有 26 款。排名第二的熱門靶點是 EGFR，目前已有 1 款藥物上市，同時還有 6 款藥物處于臨床I 期。這兩個靶點賽道相對較為擁擠。圖表13 目前 ADC 藥物靶點主要集中在HER2 和 EGFR 靶點資料來源：藥渡，國內(nèi) HER2-ADC 賽道較為擁擠。國內(nèi)的 ADC 藥物研發(fā)主要集中在 HER2 和 TROP2 靶點，其中， HER2 賽道最為擁擠，目前共有 13 款產(chǎn)品，占國內(nèi)ADC 管線約 34%。但是國內(nèi)企業(yè)也開始布局尚未有產(chǎn)品上市的靶點，例如 c-Met、ROR1、MUC1 等，但是與國外相比

21、，靶點選擇仍然較為單一，研發(fā)同質(zhì)性相對較高。圖表14 國內(nèi) ADC 藥物研發(fā)主要集中在HER2 靶點國外國內(nèi)13132842235444213321 資料來源：藥渡，整體來看，目前ADC 藥物部分靶點賽道已經(jīng)較為擁擠，產(chǎn)品上市就將面臨較為殘酷的競爭格局。但伴隨技術(shù)進步，部分 ADC 研發(fā)企業(yè)也開始逐步探索創(chuàng)新靶點，該類靶點賽道尚未形成明顯競爭格局，仍然有較大的發(fā)展?jié)摿?，有望出現(xiàn)重磅品種。圖表15 目前 ADC 在研管線的靶點具體情況靶點藥物毒素公司階段靶點藥物毒素公司階段HER2緯迪西妥Tubulin榮昌生物已上市HER2ALT-P7TubulinAlteogenI 期EnhertuTOP1第

22、一三共已上市GB-251Tubulin嘉和生物I 期KadcylaTubulinRoche已上市LCB14-0110TubulinLegochembioI 期TAA-013Tubulin東曜藥業(yè)III 期SHR-A1201Tubulin恒瑞醫(yī)藥I 期SYD-985DNA 交聯(lián)劑SynthonIII 期DAC-001Tubulin多禧生物I 期BAT-8001Tubulin百奧泰III 期NJH-395TLR7、8NovartisI 期ARX-788DNA 交聯(lián)劑AmbrxIII 期B-003Tubulin上海醫(yī)藥I 期ZRC-3256TubulinZydus CadilaIII 期RG-614

23、8DNA 交聯(lián)劑RocheI 期MRG-002Tubulin樂普生物II 期KM254-ADCNA四環(huán)醫(yī)藥臨床前A-166Tubulin科倫藥業(yè)II 期DP303cTubulin石藥集團I 期BI-CON-02NABiointegratorI 期ZW-49TubulinZymeworksI 期PF-06804103TubulinPfizerI 期HER2-DM1Tubulin齊魯制藥I 期GQ-1001NA啟德醫(yī)藥I 期HER3U3-1402TOP1第一三共II 期BB-1701Tubulin司康生物I 期CD37AGS-67ETubulinAgensysI 期TROP-2TrodelvyTO

24、P1Immunomedics已上市EGFRAkaluxNARakuten已上市DS-1062TOP1第一三共III 期ABT-414TubulinAbbvieIII 期SKB-264NA科倫藥業(yè)II 期AVID-100NAFormationBiologicsII 期BAT-8003NA百奧泰I 期MRG-003TOP1樂普生物II 期FDA018NA復(fù)旦張江INDABBV-221NAAbbvieI 期Trop2-SN38TOP1詩健生物INDDUO5NA海正藥業(yè)I 期CD19LoncaDNA 交聯(lián)劑ADCTherapeutics已上市EDV-RRM1NAEngeneicI 期huB4-DM4T

25、ubulinImmunogenII 期EGFRvIII/MMAETubulinAbgenixI 期LCB-73NALegochem臨床前AMG-595TubulinAmgenI 期IKS-03NAIksuda臨床期ABBV-321DNA 交聯(lián)劑AbbvieI 期NECTIN4PadcevTubulinSeagen已上市BCMABlenrepTubulinGSK已上市CD79bPolivyTubulinRoche已上市MEDI-2228NAMedimmuneI 期RO-7032005TubulinRocheI 期CC-99712NACelgeneI 期5T4SYD-1875NASynthon B

26、vI 期AMG-224TubulinAmgenI 期CME-548NAOxfordCD30AdcetrisTubulinSeattle已上市CD22BesponsaDNA 交聯(lián)劑Pfizer已上市CD30-MCC-DM1Tubulin復(fù)旦張江I 期ADCT-602DNA 交聯(lián)劑ADCII 期CD33MylotargDNA 交聯(lián)劑Pfizer已上市BAY-1862864NABayerI 期IMGN-779DNA 交聯(lián)劑ImmunogenI 期TRPH-222NACatalentI 期AVE-9633TubulinImmunogen臨床前RFB4-SMPT-dgANA美國國立癌癥研究所VEGFKS

27、I-301NAKodiakSciencesIII 期CD22-4APNACatalentI 期CEACAMSAR-408701TubulinImmunogenIII 期TFTF-011-MMAETubulinGenmabNDAIMMU-130TOP1ImmunomedicsII 期DLL3SC-002DNA 交聯(lián)劑AbbvieIII 期c-MetABT-399NAAbbvieIII 期FOLR1IMGN-853NAImmunogenIII 期RC-108NA榮昌生物I 期MORAb-202TubulinEisaiII 期SHR-A1403Tubulin恒瑞醫(yī)藥I 期STRO-002NASutr

28、oBiopharmaI 期金黃色葡萄球菌RG-7861AntibioticAgentRocheI 期IKS-012NAIksuda臨床前TDGF1BIIB-015TubulinBiogenI 期ROR1NBE-002NANbe-TherapeuticsII 期IGF1RW-0101NAPierre FabreII 期CS-5001DNA 交聯(lián)劑基石藥業(yè)臨床前CD20MRG001NA樂普生物II 期TRS-006NA特瑞思臨床前CON-4619NABiointegratorI 期huXBR1-402-PNUNANbe-Therapeutics臨床前TRS-005NA特瑞思I 期ELN-11NAE

29、lasmogen臨床前MesothelinBMS-986148NABMSII 期ROR2CAB-ROR2NABioatlaII 期BAY-94-9343TubulinBayerII 期VLS-101NAVelosbioII 期TIM1CDX-014TubulinAmgenII 期CD276DS-7300NA第一三共II 期NCAM1BB-10901TubulinImmunogenII 期MGC-018NAMacrogenicsII 期ZIP6SGN-LIV1ATubulinSeattleII 期CD37IMGN-529TubulinImmunogenII 期CD166CX-2009NACyto

30、mxII 期AGS-67ETubulinAgensysI 期GPNMBCR-011-ADCTubulinCelldexII 期AXLAXL-107TubulinSeattleII 期SDC1BT-062TubulinBiotestII 期BA-3011NABioatlaII 期GlycosphingolipidOBI-999TubulinObiII 期ADCT-601DNA 交聯(lián)劑ADCI 期TfRCX-2029NACytomxII 期IL2RAADCT-301DNA 交聯(lián)劑ADCII 期AOC-1001寡核苷酸Avidity臨床前IL3RAIMGN-632DNA 交聯(lián)劑ImmunogenII

31、 期GangliosidePF-06688992NAPfizerI 期BAY-943TubulinBayer臨床前CD74STRO-001NASutroBiopharmaI 期ENPP3AGS-16FTubulinAgensysII 期CLDN18SYSA-1801NA石藥集團I 期TNFABBV-3373NAAbbvieII 期SOT-102NASotio臨床前SGLT2XMT-1536NAMersanaII 期DPEP3SC-003DNA 交聯(lián)劑AbbvieI 期LY6ERG-7841TubulinRocheII 期SLITRK6ASG-15METubulinAgensysI 期TLR8S

32、BT-6050NASilverbackTherapeuticsI 期PRL-RABBV-176DNA 交聯(lián)劑AbbvieI 期FGFR2BAY-1187982NABayerI 期LY75MEN-1309TubulinOxfordBiotherapeuticsI 期FGFR3LY-3076226TubulinLillyCD48SGN-CD48ATubulinSeattleI 期PSMAMEDI-3726DNA 交聯(lián)劑MedimmuneI 期MUC1Tub201NA多禧生物I 期CD228aSGN-CD228ATubulinSeattleI 期PAb-001NAPeptron臨床前CCL2/MCP

33、1FOR-46NAUCSDI 期CDKsIKS-02NAIksuda臨床前CA9IRDye800CWNARadboudUniversityI 期IKS-04NA臨床前PTK7PF-06523435TubulinPfizerI 期B7-H4XMT-1660TubulinMersana臨床前LYPD3BAY-1129980TubulinBayerI 期STINGXMT-2056NAMersana臨床前RNApolymerase IIMGTA-117NAHeidelberg臨床前KAAG1ADCT-901DNA 交聯(lián)劑ADC臨床前DLK-1ADCT-701NAADC臨床前CD70AMG-172Tub

34、ulinAmgenI 期CD133OXS-1650NAMinnesota臨床前CDH3PCA-062NANovartisI 期EphA2MM-310NAMerrimackI 期LRRC15ABBV-085TubulinAbbvieI 期LAMP1SAR-428926TubulinSanofiI 期未知SG-3227未知AZII 期未知MRG005未知樂普生物臨床前MRG004A樂普生物II 期MRG006樂普生物臨床前RC-118榮昌生物I 期MRG007樂普生物臨床前RC-88榮昌生物I 期MRG008樂普生物臨床前MT-8633TanabeResearchI 期MRG009樂普生物臨床前A

35、bGn-107AbgenomicsI 期JY-023百泰生物臨床前YBL-001Y-Biologics臨床前BL-B002A2SystImmune臨床前LCB-69Legochem臨床前BL-B005A2SystImmune臨床前LCB-67Legochem臨床前BL-B029A1SystImmune臨床前LCB-91Legochem臨床前PYX-201Pfizer臨床前CS-5002基石藥業(yè)臨床前PYX-203Pfizer臨床前VIS-705Visterra臨床前NI-2201Novimmune臨床前資料來源：藥渡，企業(yè)通過自研或合作等方式布局 ADC 賽道榮昌生物擁有首款國產(chǎn)上市 ADC

36、藥物。從目前企業(yè)的布局情況來看，國外企業(yè)由于起步較早，因此 ADC 研發(fā)管線較為豐富，Roche、Seagen、第一三共等企業(yè)均有產(chǎn)品上市，并且仍有較為豐富的在研產(chǎn)品布局。國內(nèi)企業(yè)方面，擁有較多 ADC 藥物布局且已進入臨床后期的企業(yè)主要有榮昌生物、樂普生物和東耀藥業(yè)等，其中，榮昌生物的維迪西妥單抗已于 2021 年 6 月獲批上市，成為國內(nèi)首款上市的國產(chǎn)ADC 藥物。國內(nèi)其他企業(yè)的ADC 管線仍然處于早期臨床階段。圖表16 國內(nèi)企業(yè)ADC 研發(fā)管線布局情況資料來源：藥渡，除了自主研發(fā)外，為快速搶占賽道，國內(nèi)外各大企業(yè)也通過合作研發(fā)以及授權(quán)引入等方式對 ADC 藥物管線進行布局。圖表17 許多

37、企業(yè)通過合作引進的方式布局ADC時間出讓方引進方項目2019.04Immunomedics云頂新耀獲得了 SG 在大中華區(qū)、韓國及一些東南亞國家和地區(qū)的開發(fā)、注冊和商業(yè)化權(quán)益2019.04第一三共AstraZeneca雙方已經(jīng)就第一三共的靶向 HER2 的 ADC 藥物Enhertu 達(dá)成合作協(xié)議， 雙方將在全球范圍內(nèi)共同開發(fā)和商業(yè)化Enhertu2020.07第一三共AstraZeneca雙方已經(jīng)就第一三共的靶向 TROP-2 的ADC 藥物 DS-1062 達(dá)成合作協(xié)議，雙方將在全球范圍內(nèi)共同開發(fā)和商業(yè)化 DS-10622020.08第一三共AstraZeneca雙方將共同開發(fā)U3-140

38、2 與 Tagrisso（泰瑞沙，奧希替尼）聯(lián)合治療 EGFR 突變的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者2020.08Sesen Bio齊魯制藥齊魯制藥獲得 ADC 藥物 Vicineum 在大中華地區(qū)獨家生產(chǎn)、開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利2020.09ImmunomedicsGileadGilead 以 210 億美元收購 Immunomedics，獲得了一款靶向 Trop-2的商業(yè)化ADC 產(chǎn)品Trodelvy2020.09SeagenMSD雙方將在全球范圍內(nèi)共同開發(fā)ADC 藥物 ladiratuzumab vedotin2020.11VelosBioMSDMSD 以 27.5 億美金收購Ve

39、losBio，獲得其一款針對惡性血液腫瘤和實體瘤的ROR1 ADC 藥物 VLS-1012020.11藥明康德樂普生物樂普生物在藥明生物一體化技術(shù)賦能平臺及充足產(chǎn)能的支持下，加快推進公司ADC 產(chǎn)品從IND 上市的進程。雙方將充分利用各自優(yōu)勢和資源，實現(xiàn)ADC 藥物領(lǐng)域的合作共贏2020.12藥明生物、合全藥業(yè)Tubulis三方建立戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系，共同加速Tubulis 新一代抗體偶聯(lián)藥物ADC 藥物的開發(fā)，直至新藥臨床實驗申請2021.06Synaffix信達(dá)生物信達(dá)生物將利用Synaffix 提供的專有ADC 技術(shù)，包括toxSYN、 GlycoConnect,和 HydraSpace

40、平臺，開發(fā)具有同類最優(yōu)潛力的 ADC候選分子，信達(dá)生物將負(fù)責(zé)產(chǎn)品后續(xù)研究和商業(yè)化2021.06藥明合聯(lián)LegoChem BiosciencesLCB 公司將通過藥明合聯(lián)的一體化服務(wù)推進其創(chuàng)新ADC 藥物研發(fā)資料來源：各公司官網(wǎng)，三、 ADC 影響因素較多，具有較高研發(fā)壁壘ADC 由三要素組成，研發(fā)壁壘較高ADC 藥物在體內(nèi)需要經(jīng)歷復(fù)雜生物過程才能發(fā)揮作用。ADC 自概念提出至今已超過 100 年，但是 上市品種仍然較少且在研品種多數(shù)仍處于早期的主要原因是ADC 藥物開發(fā)難度較大，技術(shù)壁壘較高。 ADC 藥物在進入體內(nèi)后需要經(jīng)過多個步驟才能生效，每個步驟都有需要克服的技術(shù)難點：藥物到達(dá)細(xì)胞表面識

41、別結(jié)合抗原，這一步對細(xì)胞表面抗原的密度和腫瘤特異性有較高要求；ADC-抗原復(fù)合物被細(xì)胞內(nèi)化，要求 ADC 藥物具有較高的內(nèi)化效率；ADC 藥物被溶酶體降解并釋放毒素，這一步需要有效載荷能夠快速脫落并且從溶酶體逃逸；毒素觸達(dá)細(xì)胞內(nèi)藥物靶標(biāo)從而殺死細(xì)胞，這一步需要毒素具有較強毒性能夠殺死細(xì)胞；細(xì)胞死亡并釋放毒素殺傷鄰近細(xì)胞，這一步需要毒素能夠穿過細(xì)胞膜從而發(fā)揮旁觀者效應(yīng)。圖表18 ADC 藥物發(fā)揮作用的條件資料來源：nature，ADC 藥物的構(gòu)建核心主要包括三要素和組合技術(shù)。ADC 由三個部分組成，每個部分都能影響 ADC最后的療效和安全性。為了使 ADC 藥物能夠高效通過細(xì)胞內(nèi)的生物過程從而發(fā)

42、揮作用，在構(gòu)建 ADC時需要綜合考慮抗體、毒素分子、連接子及偶聯(lián)方式：抗體：是 ADC 的精確制導(dǎo)部件，將毒素分子帶到腫瘤細(xì)胞，其選擇取決于疾病的靶標(biāo)，可以分為特異性抗原和相關(guān)性抗原毒素：是影響 ADC 活性的關(guān)鍵因素，也是主要用于殺傷腫瘤細(xì)胞的有效分子，需要具備高毒性、高親和力和低免疫原性連接子：起到連接作用，需要在血液循環(huán)中足夠穩(wěn)定，而在到達(dá)靶細(xì)胞表面或進入細(xì)胞后能夠?qū)⑿》肿佣舅赜行п尫胚B接方式：控制偶聯(lián)小分子的位置和數(shù)量，保障均一的藥物/抗體比率（DAR），穩(wěn)定 ADC 藥物在體內(nèi)的分布代謝圖表19 每個組成部分都將影響ADC 藥物效果資料來源：BCG，連接物-毒素化合物及偶聯(lián)方式是核心

43、要素。在整個 ADC 構(gòu)建中，容易產(chǎn)生差異性和專利的核心部分是連接子和毒素的組合部分，及其與抗體的偶聯(lián)方式。ADC 藥物的抗體選擇是無限的，而目前連接物、連接方式及毒素的種類是有限的。作為核心要素，連接物-毒素化合物已經(jīng)被藥企申請了專利，各家擁有自主平臺的企業(yè)均有較為獨特的設(shè)計，并且可以應(yīng)用到多種ADC 產(chǎn)品中。靶點的選擇影響 ADC 藥物治療窗口ADC 對靶點的選擇具有較高要求。在確定了目標(biāo)適應(yīng)癥后，首先需考慮的是哪些抗原在該類腫瘤細(xì)胞表面具有特異性且高水平的表達(dá)。靶點是 ADC 藥物主要識別腫瘤細(xì)胞和被內(nèi)吞的主要媒介，其適用性是ADC 藥物治療窗口和效果的關(guān)鍵決定因素之一，并且將影響藥物的

44、成藥性和競爭格局。由于 ADC 藥物發(fā)揮作用的機制和現(xiàn)有療效均有差異，因此對于靶點特性的要求較為特殊：具有腫瘤特異性。為了減少脫靶毒性，靶點應(yīng)該在腫瘤細(xì)胞上具有排他性或優(yōu)先性表達(dá)，而在正常組織上不表達(dá)或者低表達(dá)。例如，HER2 受體在腫瘤上的表達(dá)量約為正常細(xì)胞的 100 倍。在腫瘤細(xì)胞表面大量表達(dá)。ADC 藥物通過血流到達(dá)腫瘤細(xì)胞并識別表面抗原從而發(fā)揮作用，因此靶點需要在腫瘤細(xì)胞表面穩(wěn)定且大量表達(dá)以便循環(huán) ADC 結(jié)合使用，抗原密度應(yīng)以高拷貝數(shù)（105 /細(xì)胞）存在。抗原應(yīng)是不分泌型的。分泌型抗原可與體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)中的 ADC 藥物或裸抗結(jié)合，從而導(dǎo)致與腫瘤細(xì)胞結(jié)合的ADC 藥物減少，影響藥物的

45、療效和安全性?？梢员挥行?nèi)化。ADC 藥物在結(jié)合靶點后需要通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進入細(xì)胞，并且應(yīng)進行適當(dāng)?shù)募?xì)胞內(nèi)運輸和降解，從而釋放細(xì)胞毒性彈頭。細(xì)胞表面的靶抗原可能具有不同的基礎(chǔ)和抗體誘導(dǎo)內(nèi)化率，這會影響ADC 功效，不充分或低效的內(nèi)化可能會增加脫靶毒性。圖表20 ADC 藥物的靶點選擇與其他療法有所區(qū)別資料來源：BCG，ADC 藥物研發(fā)正在持續(xù)拓展靶點選擇。根據(jù)全球在研管線趨勢，目前處于研發(fā)階段的 ADC 藥物中，研發(fā)熱度最高的主要是腫瘤特異性較高并且已有上市產(chǎn)品的成熟靶點，例如實體瘤中的 HER2、 TROP2、Nectin4、EGFR，以及血液瘤中的 CD22、BCMA、CD19 和

46、CD20 等，這類得到驗證的靶點賽道已較為擁擠。伴隨基礎(chǔ)研究的推進，目前 ADC 靶點的選擇逐漸開始向創(chuàng)新靶點延伸，并基于藥物作用機制的特殊性，開始探索 ADC 特有靶點。圖表21 ADC 藥物正在積極探索未上市靶點及獨有靶點資料來源：EvaluatePharma，BCG，腫瘤微環(huán)境相關(guān)靶點的耐藥性突變更少。從靶點類型來看，除了在腫瘤細(xì)胞上特異性表達(dá)的靶點，腫瘤微環(huán)境相關(guān)的靶點也成為了研發(fā)熱點，包括新血管系統(tǒng)、內(nèi)皮下細(xì)胞外基質(zhì)和腫瘤基質(zhì)中的抗原。靶向基質(zhì)的 ADC 通過降低基質(zhì)產(chǎn)生的生長因子的濃度導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。由于所有腫瘤細(xì)胞的存活都依賴于血管生成和基質(zhì)因子，因此靶向此類組織的 ADC 可

47、能具有更廣泛的功效。此外，這些細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞不同，其基因組相對較為穩(wěn)定，產(chǎn)生耐藥性突變的可能性相對較小。圖表22 ADC 靶點主要集中在腫瘤細(xì)胞本身和腫瘤微環(huán)境資料來源：Nature，抗體的選擇影響 ADC 藥物內(nèi)吞效率在選定了靶點后，為 ADC 選擇合適的抗體也很重要，會對療效、藥代動力學(xué)/藥效學(xué)特征和治療指數(shù)產(chǎn)生重大影響。用于ADC 的理想抗體應(yīng)該具有很強的目標(biāo)結(jié)合親和力。此外，它還應(yīng)具有高穩(wěn)定性、低免疫原性、高效內(nèi)化和長血漿半衰期。免疫原性主要和抗體來源相關(guān)。在 ADC 藥物剛開始研發(fā)時，主要使用的仍然是鼠源性抗體，較強的免疫原性導(dǎo)致副作用較大，研發(fā)失敗率較高。伴隨抗蛋白工程和基因工程的

48、技術(shù)進步，抗體也逐漸向人源化方向發(fā)展，免疫原性持續(xù)降低，目前已經(jīng)能做到全人源化，提升了 ADC 藥物的研發(fā)效率。在已上市 ADC 藥物中，僅 Adcetris 使用嵌合抗體，其他上市藥物以及目前正在開發(fā)的大多數(shù) ADC使用人源化或人單克隆抗體。圖表23 治療性抗體按照來源主要分為 4 類類型后綴來源特點代表產(chǎn)品結(jié)構(gòu)鼠類-onab100%源自小鼠基因（輕鏈和重鏈）免疫原性、半衰期短和腫瘤部位滲透受限的問題Muromonab嵌合體-ximab35%小鼠+65%人（可變區(qū)來自，恒定區(qū)來自于人）與鼠單克隆抗體相比，免疫原性降低，半衰期延長Rituximab（ 利妥昔單抗）人源化-zumab5%鼠+95

49、%人（部分可變域是合成的或動物來源的）與嵌合單克隆抗體相比，免疫原性降低Alemtuzumab（ 阿侖單抗）全人源化-mumab100%人類與人源化單克隆抗體相比，免疫原性大大降低Adalimumab（ 阿達(dá)木單抗） 資料來源：Molecules，抗體的半衰期和效應(yīng)子功能與抗體亞型相關(guān)。目前 IgG 是主要用于開發(fā)治療藥物的抗體類型，而在IgG 的 4 種亞型中，IgG1 是目前最常用的類型，這主要是IgG1 相比其他亞型具有一定優(yōu)勢：IgG1 和 IgG3 與 Fc 受體的親和力高于 IgG2 和 IgG4，具有更強的激活抗體依賴的細(xì)胞毒性（ADCC）及補體依賴的細(xì)胞毒性（CDC）效應(yīng)，而

50、IgG2 和 IgG4 有阻礙或抑制的效應(yīng)功能；而 IgG3 由于與 Fcn 的受體結(jié)合率較低，導(dǎo)致其清除速度較快，半衰期約為 7 天，因此較少被應(yīng)用，而其他亞型在血清中的穩(wěn)定性相似，半衰期約為 21 天；IgG2 雖然也可以有效觸發(fā)補體效應(yīng)，但會形成二聚體，可能導(dǎo)致聚集并導(dǎo)致ADC 無效；IgG4 抗體可以形成新的雙特異性抗體，穩(wěn)定性較低。當(dāng)不需要募集宿主效應(yīng)器功能時，IgG4是 ADC 開發(fā)的首選。目前上市的 ADC 中，Mylotarg 和Besponsa 使用的是IgG4 抗體。圖表24 IgG 各亞型的結(jié)構(gòu)和功能差異資料來源：Nature，抗體內(nèi)化效率主要和抗體對抗原的親和力相關(guān)。A

51、DC 使用抗體的親和力越高，內(nèi)化效率越快，但具有極高抗原親和力的抗體會導(dǎo)致實體瘤穿透效率降低，會影響 ADC 藥物到達(dá)腫瘤內(nèi)部的效率。因此，抗原必須以合理的親和力（Kd10 nM）被抗體識別和結(jié)合，以確保在靶細(xì)胞中快速吸收。同時，還需要考慮選擇的抗體分子量大小，當(dāng)抗體分子量太大時，難以透過毛細(xì)管內(nèi)皮層和細(xì)胞外間隙，抗體的分子量太小可能會影響其在體內(nèi)的半衰期。ADC 抗體的優(yōu)化方向主要是提高內(nèi)吞和滲透效率。當(dāng)前，缺乏療效和脫靶毒性是 ADC 藥物面臨的主要挑戰(zhàn)，其中一個重要原因便是到達(dá)腫瘤的 ADC 藥物較少和內(nèi)化速率有限。目前研究人員正在開發(fā)解決提高遞送效率和內(nèi)化速度的方法，如提高滲透率和使用

52、雙特異性抗體的 ADC 藥物：使用雙抗增強親和力和特異性。雙抗可以同時與同一靶細(xì)胞上的兩種抗原相互作用，這種特性可能會增加治療窗口，同時減少對非靶細(xì)胞的非特異性作用。此外，使用靶向兩個非重疊表位抗原的雙抗可以增強抗體對抗原的親和力，從而提高 ADC 藥物的內(nèi)吞效率。去掉 Fc 端提高滲透性。由于ADC 藥物的尺寸較大，基質(zhì)屏障和腫瘤組織滲透是 ADC 治療實體瘤需要克服的障礙。由于抗體在整個結(jié)構(gòu)中結(jié)構(gòu)占比較大，因此目前方法主要是針對減小抗體分子量。例如使用 scFv（可變區(qū)）或 sdAb（納米抗體）作為砌塊構(gòu)建抗體，由于這兩個模塊分子量較小，構(gòu)建出來的抗體相比 IgG 較小，能夠更快滲透進腫瘤

53、。旁觀者效應(yīng)解決結(jié)合位點屏障。另一個可能導(dǎo)致腫瘤滲透性差的因素是結(jié)合位點屏障效應(yīng)。這是一種現(xiàn)象，對血管附近的靶抗原具有高靶標(biāo)親和力的抗體可能由于抗原的快速和緊密結(jié)合而在遠(yuǎn)離血管的分布較少，導(dǎo)致 ADC 藥物清除腫瘤效率下降。能夠改善滲透性和分布的小尺寸 ADC 可使用“旁觀者效應(yīng)”，對鄰近腫瘤細(xì)胞進行殺傷，解決位點屏障。連接子的選擇影響 ADC 穩(wěn)定性和效率連接子會影響治療窗口。連接子是關(guān)系到藥物穩(wěn)定性和治療窗口的關(guān)鍵之一。首先，連接子需要具備一定的穩(wěn)定性，從而在未達(dá)到腫瘤細(xì)胞之前，能確保 ADC 在血液循環(huán)過程中的完整性，避免提前釋放毒素導(dǎo)致脫靶毒性，影響ADC 藥物的治療窗口。而在進入靶細(xì)

54、胞后，連接子要確保毒素的有效釋放，發(fā)揮殺傷作用。連接子從性能上可分為不可裂解連接子和可裂解連接子：裂解型的連接子可利用腫瘤微環(huán)境特異性釋放小分子毒素；非裂解型是通過細(xì)胞內(nèi)溶酶體斷開抗體和連接子的連接。圖表25 連接子主要分為可裂解型和不可裂解型資料來源：Nature，可裂解連接子根據(jù)裂解機理不同分為：化學(xué)裂解連接子和酶裂解連接子，其中化學(xué)裂解連接子包括腙鍵和二硫鍵，酶裂解連接子主要包括葡萄糖鍵和多肽鍵。腙鍵：對 pH 值敏感。在血流中性 pH 下結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，而在酸性細(xì)胞區(qū)室，例如溶酶體（pH 4.8）或晚期內(nèi)體（pH 5.5-6.2）中會被水解釋放有效載荷。然而，該接頭在循環(huán)過程中并不穩(wěn)定，在血

55、液中會緩慢水解，存在毒素脫落，目前其應(yīng)用主要局限于血液瘤。二硫鍵：對谷胱甘肽敏感。血液中谷胱甘肽（GSH）的濃度為 5 mol/L，遠(yuǎn)低于細(xì)胞中谷胱甘肽的濃度（110 mmol/L），而腫瘤細(xì)胞會引起氧化應(yīng)激，從而產(chǎn)生高 GSH 水平，促進有效載荷的釋放。因此，二硫鍵連接子在血液中非常穩(wěn)定，并具有一定腫瘤特異性。葡萄糖鍵：對糖苷酶敏感，例如-葡萄糖醛酸酶。含有-葡萄糖醛酸的 ADC 可以達(dá)到 DAR=8，而不會引起聚集，也不會降低 ADC 的疏水性。事實上，這種類型的接頭大大降低了 ADC 的血漿清除率，從而提高了它們在體內(nèi)的功效多肽鍵：會被組織蛋白酶 B 酶解，這是一種溶酶體蛋白酶，在腫瘤細(xì)

56、胞中過度表達(dá)，而在血液中存在蛋白酶抑制劑。因此，這種連接子在循環(huán)中高度穩(wěn)定，而進入腫瘤細(xì)胞后會被溶酶體蛋白酶B 酶解，以活性結(jié)構(gòu)釋放細(xì)胞毒素，較好的保持了其的理化特性。不可裂解連接子由穩(wěn)定的鍵組成，在血循環(huán)和腫瘤細(xì)胞內(nèi)均可保持穩(wěn)定。1) 比如硫醚連接子、酰胺類連接子。不可裂解連接子依賴于蛋白酶對 ADC 的抗體成分的酶解，最終釋放出與來自降解抗體的氨基酸殘基相連的有效載荷分子。因此，當(dāng)與不可切割的接頭結(jié)合時，需要仔細(xì)選擇和設(shè)計有效載荷結(jié)構(gòu)，以便有效載荷能夠以這種修飾形式發(fā)揮抗腫瘤效力。Roche 的Kadcyla 是通過穩(wěn)定的硫醚連接子將DM1 連接到抗體上。旁觀者效應(yīng)是兩種連接子的主要區(qū)別之

57、一。不可裂解連接子必須在 ADC 的抗體被降解后釋放毒素，這種形式的 ADC 不會產(chǎn)生旁觀者殺傷，因為通常連接子-毒素復(fù)合物的正電荷阻止其穿透細(xì)胞膜從而無法進入周圍細(xì)胞。而可切割連接子在細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外被降解后，釋放產(chǎn)生的游離藥物將直接殺死靶細(xì)胞，并可以擴散出靶細(xì)胞以引起鄰近不表達(dá)靶抗原的細(xì)胞死亡，進一步增強腫瘤殺傷能力。圖表26 可裂解連接子可以產(chǎn)生旁觀者效應(yīng)資料來源：Br J Cancer，目前 ADC 藥物的藥物抗體比（DAR）限制較為嚴(yán)格，有效載荷超過 4 就較易在血漿中聚集并被清除，而DAR 的增加會直接影響ADC 對于腫瘤的殺傷力，為進一步提高藥物治療窗口，降低最低有效劑量，目前連接

58、子的主要研發(fā)方向包括提高連接子的親水性和增加連接子上有效載荷的承載數(shù)量：提高連接子的親水性。目前已證明 ADC 疏水性的增加與 ADC 清除率的增加有關(guān)，而 ADC的清除率可以通過接頭-藥物設(shè)計進行修改，使用基于肽鍵的親水性接頭的 Enhertu 和聚乙二醇化 ADC 證實了這一點。因此，有望通過增加連接子親水性降低由于 DAR 增加導(dǎo)致的清除。增加連接子上有效載荷的承載數(shù)量。迄今為止開發(fā)的大多數(shù) ADC 的連接子僅加載單個有效載荷。然而，最近的研究表明抗體可以與兩個以上的有效載荷相關(guān)聯(lián)。Anami 及其同事最近報告了他們在分支連接子上的研究進展，該連接子可以加載多個有效載荷分子，提高藥物效力

59、。毒素的選擇影響 ADC 藥物效力毒素是發(fā)揮腫瘤殺傷作用的組成部分。在 ADC 藥物進入細(xì)胞后，毒素是最終造成靶細(xì)胞死亡的主力軍，因此，毒素的毒性和理化特性會直接影響藥物對于腫瘤的殺傷能力，從而影響療效。用于偶聯(lián)的細(xì)胞毒素必須具有較為清晰的作用機制、較小的分子量、較高的細(xì)胞毒性，并且采用化學(xué)方法偶聯(lián)到抗體上后仍能保留抗腫瘤活性。具有較高細(xì)胞毒性?？紤]到抗體較差的滲透能力和內(nèi)吞效率，以及細(xì)胞表面較低的抗原表達(dá)量， 最終能被遞送到靶細(xì)胞中的有效載荷數(shù)量有限。假設(shè)ADC作用機制中的每個步驟的效率為50%，那么只有 1.56%的毒素能夠進入細(xì)胞并發(fā)揮作用，而人體中的實際數(shù)據(jù)更低。因此，為了保障 藥物作

60、用，ADC 選擇的毒素需要具有足夠高的毒性效力以有效殺傷腫瘤。具有較小的分子量。ADC 整體分子量增加可能會導(dǎo)致ADC 藥物的聚集，使其被較快清除，因此，毒素的分子量應(yīng)控制在合理范圍。此外，較小的分子量使得毒素可以透過細(xì)胞膜擴散到鄰近細(xì)胞，發(fā)揮旁觀者效應(yīng)，進一步增加腫瘤清除效果。作用機制較為清楚。由于 ADC 藥物是通過被靶細(xì)胞內(nèi)化發(fā)揮效果，因此毒素主要是在細(xì)胞內(nèi)被釋放，需要靶向細(xì)胞內(nèi)靶點，并通過凋亡機制誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡，因此作用機制需要明確。采用化學(xué)方法偶聯(lián)到抗體上后仍能保留抗腫瘤活性。某些細(xì)胞毒素如長春花堿和甲氨蝶呤偶聯(lián)到抗體上后幾乎失去抗癌能力，這類毒素就無法作為有效載荷。根據(jù)作用機制不同