環(huán)境化學(xué)物毒性作用以及其影響因素

1、關(guān)于環(huán)境化學(xué)物的毒性作用及其影響因素第一張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 毒性作用一、基本概念(一）毒物：指在一定條件下，較小劑量就能對機體產(chǎn)生損害作用或使機體出現(xiàn)異常反應(yīng)的外源化學(xué)物?！拔镔|(zhì)并非毒物，只有在一定劑量下才能使一種物質(zhì)變成毒物”第二張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）毒性：指一種物質(zhì)對生物體易感部位產(chǎn)生有害作用的性質(zhì)和能力。 特點：選擇性 不同個體 不同組織器官第三張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月（三）中毒（toxication） 中毒是指機體受到某種化學(xué)物質(zhì)的作用而引起功能性或器質(zhì)性的病變。根據(jù)中毒發(fā)生發(fā)展的快慢，可區(qū)分為急性中毒、亞慢性中

2、毒和慢性中毒。（四）危險度（risk）與危害性（hazard） 危險度也稱危險性或風(fēng)險度，是指在一定暴露條件下引起機體某種不良效應(yīng)發(fā)生的概率，即是指某種物質(zhì)在具體的接觸條件下，對機體造成損害可能性的定量估計。 第四張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月（五）劑量（dose） 是指給予機體的或機體接觸的外來化學(xué)物 的數(shù)量。 劑量的單位通常是以單位體重接觸的外源化學(xué)物數(shù)量（mg/kg體重）或機體生存環(huán)境中的濃度（mg/m3空氣，mg/L水）表示。 劑量是決定外源化學(xué)物對機體造成損害作用的最主要因素。同一種化學(xué)物，不同劑量對機體作用的性質(zhì)和程度不同。毒理學(xué)常用的幾個劑量概念如下：第五張，PPT共

3、六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月1致死劑量（Lethal dose，LD） 致死劑量指以機體死亡為觀察指標而確定的外源化學(xué)物劑量。按照可引起機體死亡率不同而有以下幾種致死劑量： （1）絕對致死量（LD100），指能引起所觀察個體全部死亡的最低劑量，或在實驗中可引起實驗動物全部死亡的最低劑量。 （2）半數(shù)致死量（LD50），又稱致死中量，指引起一群個體50%死亡所需劑量。半數(shù)致死濃度（LC50），即能引起一群個體50%死亡所需的濃度。一般以mg/m3空氣和mg/L水來表示。 第六張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 半數(shù)耐受限量（TLm），也稱半數(shù)存活濃度，是指在一定時間內(nèi)一群水生生物中50

4、%個體能夠耐受的某種環(huán)境污染物在水中的濃度，單位為mg/L。（3）最小致死量（MLD或LDmin或LD01），指在一群個體中僅引起個別死亡的最低劑量。低于此劑量即不能使機體出現(xiàn)死亡。（4）最大耐受量（MTD或LD0），指在一群個體中不引起死亡的最高劑量。 第七張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2半數(shù)效應(yīng)劑量（ED50） 半數(shù)效應(yīng)劑量指外源化學(xué)物引起機體某項生物效應(yīng)發(fā)生50%改變所需的劑量。 3最小有作用劑量（MEL） 最小有作用劑量也稱中毒閾劑量或中毒閾值，指外源化學(xué)物按一定方式或途徑與機體接觸時，在一定時間內(nèi)，使某項靈敏的觀察指標開始出現(xiàn)異常變化或機體開始出現(xiàn)損害作用所需的最低劑量。

5、 第八張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月4最大無作用劑量（MNEL） 最大無作用劑量又稱未觀察到作用劑量（NOEL）或稱未觀察到有害作用的劑量（NOAEL），指外源化學(xué)物在一定時間內(nèi)按一定方式或途徑與機體接觸后，用目前最為靈敏的方法和觀察指標，未能觀察到任何對機體損害作用的最高劑量。 第九張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月（六）效應(yīng)和反應(yīng)1效應(yīng)（effect） 指一定劑量外源化學(xué)物與機體接觸后所引起的生物學(xué)變化。此種變化的程度大多可用計量單位表示。 2反應(yīng)（response） 指一定劑量的外源化學(xué)物與機體接觸后，呈現(xiàn)某種效應(yīng)并達到一定程度的比率，或產(chǎn)生效應(yīng)的個體數(shù)在某一群體中所

6、占的比例。第十張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月（七）劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系1劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系 劑量-效應(yīng)關(guān)系：是指不同劑量外源化學(xué)物與其在個體或群體中所引起的量效應(yīng)大小之間的相關(guān)關(guān)系。 劑量-反應(yīng)關(guān)系：是指不同劑量的外源化學(xué)物與其引起的效應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。 第十一張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線 劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系均可用曲線表示，即以表示效應(yīng)強度的計量單位或表示反應(yīng)的百分率或比值為縱坐標，以劑量為橫坐標繪制散點圖所得曲線。（1）直線型 （2）拋物線型 （3）S形曲線 第十二張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2

7、022年6月圖3-1 劑量-反應(yīng)曲線圖 圖3-1a （直線型） 圖3-1b （拋物線型）第十三張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月圖3-1c （S狀線型） 圖3-1d 劑量-反應(yīng)曲線第十四張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月二、毒性作用的類型(一)局部和全身毒性作用 某些環(huán)境化學(xué)物可引起機體直接接觸部位的損傷，稱局部毒性作用。 環(huán)境化學(xué)物被吸收后，隨血循環(huán)分布全身而呈現(xiàn)的毒性作用，稱為全身毒性作用。 第十五張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）速發(fā)和遲發(fā)毒性作用某些環(huán)境化學(xué)物一次接觸后在短時間內(nèi)引起的毒性作用，稱為速發(fā)毒性作用。遲發(fā)性毒性作用是指一次或多次接觸某些化學(xué)物后

8、，需經(jīng)一段時間后才呈現(xiàn)的毒性作用。 第十六張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月（三）可逆和不可逆毒性作用 停止接觸化學(xué)物后可逐漸消退的毒性作用，稱可逆毒性作用。如果機體接觸化學(xué)物的濃度低、時間短、損傷輕，可以是可逆的毒性作用。 不可逆毒性作用是指停止接觸化學(xué)物后，其作用繼續(xù)存在，甚至損傷可進一步發(fā)展?；瘜W(xué)物的致突變、致癌變作用是不可逆毒性作用。 第十七張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月（四）變態(tài)反應(yīng)（allergic reaction）是指機體對環(huán)境化學(xué)物產(chǎn)生的一種有害免疫介導(dǎo)反應(yīng)，又稱過敏性反應(yīng)。（五）特異體質(zhì)反應(yīng)（idiosyneratic reaction）一般是指遺傳所決

9、定的特異體質(zhì)對某種化學(xué)物的異常反應(yīng)，又稱特發(fā)性反應(yīng)。 第十八張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月三、環(huán)境化學(xué)物的聯(lián)合毒性作用 凡兩種或兩種以上的化學(xué)物同時或短期內(nèi)先后作用于機體所產(chǎn)生的綜合毒性作用，稱為化學(xué)物的聯(lián)合毒性作用。 （一）聯(lián)合作用的類型相加作用協(xié)同作用增強作用拮抗作用聯(lián)合作用獨立作用第十九張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 1相加作用 多種環(huán)境化學(xué)物同時作用于機體所產(chǎn)生的生物學(xué)作用的強度是各自單獨作用的總和，此種作用稱為相加作用。 2協(xié)同作用 兩種或兩種以上環(huán)境化學(xué)物同時作用于機體，所產(chǎn)生生物學(xué)作用的強度遠遠超過各化學(xué)物單獨作用強度的總和，此種作用稱為協(xié)同作用。 第二十

10、張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 3增強作用 一種環(huán)境化學(xué)物本身對機體并無毒性，但能使與其同時進入機體的另一種環(huán)境化學(xué)物的毒性增強，此種作用稱為增強作用或增效作用。 4拮抗作用 兩種環(huán)境化學(xué)物同時作用于機體時，其中一種化學(xué)物可干擾另一種化學(xué)物的生物學(xué)作用，或兩種化學(xué)物相互干擾，使混合物的毒作用強度低于各自單獨作用的強度之和，此種作用稱為拮抗作用。 第二十一張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月5獨立作用 兩種或兩種以上的環(huán)境化合物作用于機體，各自的作用方式、途徑、受體和部位不同，彼此互無影響，僅表現(xiàn)為各自的毒作用，對此稱為獨立作用。 第二十二張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年

11、6月（二）聯(lián)合作用類型的評定1聯(lián)合作用系數(shù)法聯(lián)合作用系數(shù)（K）=混合物的預(yù)期LD50混合物實測LD50?；旌衔锏念A(yù)期LD50值的計算公式如下： 式中：A、B、N，代表混合物中的各化合物；a、b、 、n，分別為各化合物在混合物中所占的重量比例， 第二十三張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十四張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2等效應(yīng)線圖法 本法只能評定兩個化合物的聯(lián)合作用，其原理是在試驗條件和接觸途徑相同情況下分別求出受試的甲、乙兩種化合物的LD50及其95%可信限。 第二十五張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月拮抗作用相加作用第二十六張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于202

12、2年6月四、毒性作用的機理 （一）干擾正常受體-配體的相互作用 受體（receptor）是許多組織細胞的生物大分子，與化學(xué)物即配體（ligand）相結(jié)合后形成配體-受體復(fù)合物，能產(chǎn)生一定的生物學(xué)效應(yīng)。 許多環(huán)境化學(xué)物尤其是某些神經(jīng)毒物的毒性作用與其干擾正常受體-配體相互作用的能力有關(guān)。 第二十七張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月實 例有機磷農(nóng)藥申毒是由于有機磷抑制膽堿酷酶的活性，使其失去分解乙酷膽堿的能力，導(dǎo)致乙酷膽堿積聚，后者與毒章堿型膽堿能受體(M型受體)和煙堿型膽堿能受體(N型受體)結(jié)合，弓1發(fā)毒章堿樣和煙堿樣神經(jīng)癥狀。阿托品的解毒作用就在于其能與乙酚膽堿競爭M-受體，阻斷乙酷膽

13、堿對M-受體的刺激作用，從而消除毒章堿樣癥狀;而阿托品對N-受體無影響，故對煙堿樣癥狀元作用。 甲基汞可通過抑制大腦、小腦的膽堿能受體而損害中樞神經(jīng)系統(tǒng);農(nóng)藥殺蟲瞇和雙甲脈通過抑制前腦細胞Q、-腎上腺素受體而產(chǎn)生毒性作用。第二十八張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）細胞膜損傷 維持細胞膜的穩(wěn)定性對機體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運、信息傳遞及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定是非常重要的。某些環(huán)境化學(xué)物可引起膜成分的改變，有些環(huán)境化學(xué)物可改變膜脂流動性，有的可影響膜上某些酶的活力，膜通透性的改變主要也是膜蛋白的改變。第二十九張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月實 例有機磷化合物可與突觸小體膜及紅細胞膜上的乙酣膽堿酷酶

14、共價結(jié)合;對硫磷可抑制突觸小體膜和紅細胞膜Ca，mATPase和Ca2，Mg-ATPase的活性;苯并o蓖可抑制小鼠紅細胞膜Ca2-ATPase和Na，KrATPase的活性;Pb 2 ，Cd 2 可與Ca 2 mATPase上的琉基結(jié)合，使其活性降低。膜通透性的改變主要也是膜蛋白的改變，如Pb，Hg，Cd等重金屬可與膜蛋白的琉基、碳基、磷酸基、咪挫和氨基等作用，改變其結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性，從而改變膜的通透性;Zn，Hg，Cd，Al，Sn等可與線粒體膜蛋白反應(yīng)，改變其結(jié)構(gòu)與功能;DDT等高脂溶物也可與膜脂相溶而改變膜的通透性。 第三十張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月（三）干擾細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài) 正

15、常情況下細胞內(nèi)的鈣濃度較低（10-710-8mol/L），細胞外濃度較高（10-3mol/L），內(nèi)外濃度相差103104倍。鈣作為細胞的第二信使，在調(diào)節(jié)細胞內(nèi)功能方面起著關(guān)鍵性作用。 環(huán)境化學(xué)物可以通過干擾細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)引起細胞損傷和死亡。 第三十一張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月實 例各種細胞毒物如硝基酚、醒、過氧化物、醛類、二嘿英類、鹵化鏈烷、鏈烯和Cd2，Pb2，Hg2等重金屬離子均能干擾細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)。 非生理性地增加細胞內(nèi)鈣濃度可激活磷脂酶而促進膜磷脂分解，引起細胞損傷和死 亡。增加細胞內(nèi)的Ca2，還可激活非溶酶體蛋白酶而作用于細胞骨架蛋白，引 起細胞損傷。 使用Ca2激活蛋白

16、酶的抑制劑可延緩或消除細胞毒作用。Ca2也能激活某些可引起DNA鏈斷裂和染色質(zhì)濃縮的核酸內(nèi)切酶，某些環(huán)境化學(xué)物可能通過這一途徑引起細胞損傷甚至死亡。 第三十二張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月（四）干擾細胞能量的產(chǎn)生 機體內(nèi)的能量來源于糖類和脂肪類的生物氧化，所產(chǎn)生的能量以形成三磷酸腺苷 （ATP）的形式貯存起來，為各種生命活動提供能量，這種氧化磷酸化過程又稱細胞呼吸鏈。 有些環(huán)境化學(xué)物可干擾糖類氧化，使細胞不能產(chǎn)生ATP。 第三十三張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月實 例氰化物、硫化氫和氮疊化鈉能與細胞色素氧化酶的庇Fe 3結(jié)合，使其不能還原成Fe 2，從而阻礙電子傳遞，導(dǎo)致

17、呼吸鏈打斷，氧不能被利用，引起細胞內(nèi)窒息;有的環(huán)境化學(xué)物如硝基酚類、五氯酚鈉、氯化聯(lián)苯和釩類化學(xué)物等可使氧化磷酸化解偶聯(lián)，導(dǎo)致糖類氧化所產(chǎn)生的能量不能以ATP的形式儲存起來。ATP缺乏不僅可使細胞生命活動得不到充足的能量供給，而且還可干擾膜的完整性、離子泵轉(zhuǎn)運和蛋白質(zhì)的合成，嚴重的ATP缺乏可導(dǎo)致細胞功能喪失甚至死亡。 第三十四張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月（五）自由基與脂質(zhì)過氧化 自由基（free radical）是指具有奇數(shù)電子的分子，或者化合物的共價鍵發(fā)生均裂而產(chǎn)生具有奇數(shù)電子的產(chǎn)物。 有些環(huán)境化學(xué)物本身具有自由基性質(zhì)如NO2；有的環(huán)境化學(xué)物化學(xué)性質(zhì)活潑，與多不飽和脂肪酸作用

18、后可形成自由基，如O3、單線態(tài)氧（O2）；有的化合物可經(jīng)代謝形成自由基，自由基可引起脂質(zhì)過氧化作用，還可攻擊核酸。 第三十五張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月實 例鹵代烷烴CCl，CCl，Br，CHCl及CFCl等化合物可經(jīng)代謝形成自由基.脂質(zhì)過氧化可導(dǎo)致線粒體和溶酶體腫脹和解體，弓l起Na1+，K1+-ATP酶和一些微粒體酶(如P-450酶、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶、ATP酶、葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶等)活性降低，苯并0芭的烴化作用降低等。自由基還可攻擊核酸，主要攻擊位點為核酸腺膘玲和鳥嚷玲的C-8，嚼陡的C-5和Cp6的雙烯鍵，從而引起堿基置換、傈嶺脫落、DNA鏈斷裂，導(dǎo)致細胞突變和癌變。

19、 第三十六張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月（六）與生物大分子結(jié)合 環(huán)境化學(xué)物與生物大分子結(jié)合可分非共價結(jié)合和共價結(jié)合。 共價結(jié)合可改變核酸、蛋白質(zhì)和酶及脂質(zhì)等生物大分子結(jié)構(gòu)與功能，引起一系列生物學(xué)改變。 第三十七張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月實 例1、核酸 直接與DNA結(jié)合的烷化劑很少，大多是以其活性代謝物與DNA結(jié)合。烷化劑是帶有烷化功能基團的化合物，常見的烷化劑可分為4類:烷基硫酸酷類(如甲基磺酸甲酪)、N-亞硝基化合物(如二甲基亞硝胺)、環(huán)狀烷化劑(如氮芥與硫芥)及鹵代亞硝基脈類。親電子活性代謝產(chǎn)物的主要攻擊位點是鳥膘嶺的N-7，C-8與Cp6所連的0和氨基，腺嚷玲

20、的W-l和Nr3，胞嚼陡的氨基。親核活性代謝產(chǎn)物主要攻擊胞喀陡的Cm6和胸腺嚼陡的C-8等。 親電子活性代謝產(chǎn)物可攻擊DNA上的親核申心，與堿基發(fā)生共價結(jié)合，生成加合物(adduct)，可引起DNA鏈的局部扭曲和二級結(jié)構(gòu)異常，導(dǎo)致DNA在復(fù)制中堿基排列順序的改變，產(chǎn)生基因突變甚至癌變、畸變。近來發(fā)現(xiàn)這也與動脈粥樣硬化、糖尿病及衰名有關(guān)。 RNA也有親核部位，也可與親電子化合物結(jié)合，影響RNA的功能和蛋白質(zhì)的合成。第三十八張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2、蛋白質(zhì)和酶 許多環(huán)境化學(xué)物可與酶或蛋白質(zhì)的活性部位結(jié)合而顯示毒性作用。例如，溴苯的代謝產(chǎn)物漠苯環(huán)氧化物可與肝細胞蛋白質(zhì)共價結(jié)合而引

21、起肝細胞壞死;一氧化碳與血紅蛋白申的Fe2+ 和細胞色素a中的Fe3+密結(jié)合，使組織缺氧;許多有毒金屬如鉛、汞、鑷、砷等可與酶或蛋白質(zhì)的琉基結(jié)合，使之失去活力而產(chǎn)生毒性。 許多重要的細胞酶分子中的還原型琉基(一SH)往往是其活性中心。外源化學(xué)物的親電子代謝產(chǎn)物不僅可引起脂質(zhì)過氧化，還可與細胞內(nèi)其他親核部分如谷恍甘膚(GSH)、蛋白質(zhì)和酶的琉基結(jié)合，當GSH耗竭時，可導(dǎo)致蛋白質(zhì)琉基氧化形成二硫化物鍵，使酶活性喪失。第三十九張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 3、脂質(zhì) 脂質(zhì)過氧化是導(dǎo)致細胞損傷和死亡的關(guān)鍵步驟。外源化學(xué)物可通過生物轉(zhuǎn)化形成有活性的親電子申間產(chǎn)物，通常為自由基。核酸、蛋白質(zhì)和

22、脂質(zhì)均是自由基攻擊的主要目標。自由基還可導(dǎo)致膜多不飽和脂肪酸過氧化，使膜的完整性喪失甚至膜破裂，產(chǎn)生一系列病理反應(yīng)，甚至組織壞死。第四十張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月（七）選擇性細胞致死有些外源化學(xué)物對某種組織器官的細胞有選擇性致死毒性。 例如，高劑量錳能引起大腦基底神經(jīng)節(jié)多巴胺細胞的選擇性損傷和致死作用;丙硫腮喀陡可選擇性地積聚在甲狀腺，并破壞甲狀腺細胞;止吐藥反應(yīng)?？梢鹋咛ピ缙谥考毎劳?，使出生的嬰兒缺失腿和臂。 第四十一張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月（八）非致死性遺傳改變 某些環(huán)境化學(xué)物可干擾DNA復(fù)制和修復(fù)，引起DNA損傷和染色體異常，這些毒性作用雖然不一定

23、引起細胞死亡，但對體細胞可誘發(fā)細胞突變和癌變，對生殖細胞可遺傳于下代，有的還可產(chǎn)生遺傳性疾病，甚至畸胎。 第四十二張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第二節(jié) 影響毒性作用的因素一、環(huán)境化學(xué)物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)（一）結(jié)構(gòu)與毒性 研究外源化學(xué)物的結(jié)構(gòu)與毒性之間的關(guān)系，有助于通過比較來預(yù)測新化合物的生物活性、作用機理和安全限量范圍。 如：同系物的碳原子數(shù)、烴基 、分子飽和度、鹵素取代、羥基、酸基和酯基、胺基、構(gòu)型及有機磷化合物結(jié)構(gòu)與毒性。第四十三張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月示 例1、同系物的碳原子數(shù) 在烷烴申，甲烷和乙烷是惰性氣體;從丙烷至庚烷，隨碳原子數(shù)增加，其麻醉作用增強;庚烷以后

24、的烷烴由于水溶性過小，麻醉作用反而減小。丁醇、戊醇的毒，洼較乙醇、丙醇大;甲醇在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成甲醛和甲酸，故其毒性反而比乙醇大。2、烴基 在非烴類化合物分子中引入烴基可使化合物脂溶性增高，易于透過生物膜，從而毒性增強。但是，烴基結(jié)構(gòu)也可增加毒物分子的空間位阻，從而使毒性增加或減小。第四十四張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月3、分子飽和度 分子申不飽和鍵增多可使化學(xué)物活性增大，毒性增強。如丙烯醛對眼結(jié)膜的刺激作用大于丙醛，丁烯醛大于丁醛。4、鹵素取代 鹵旋元素有強烈的吸電子效應(yīng)，在化學(xué)物分子結(jié)構(gòu)中增加鹵素，可使分子極性增加，更易與酶系統(tǒng)結(jié)合。從而毒性增強。例如，氯化甲烷對肝臟的毒性依次為C

25、Cl。CHCl，CH、Cl、C鞏CECH。，其麻醉作用依次為CHCl，CH、Cl，CH3ClCH4。 5、羥基 芳香族化合物申引入烴基，分子極性增強，毒性增加。如苯中引人烴基成為苯酚，后者具弱酸性，易與蛋白質(zhì)中的堿性基團結(jié)合，與酶蛋白有較強的親和力，毒性增大。多烴基的芳香族化合物毒性更高。脂肪烴引入烴基(成為醇類)后，麻醉作用增強，并可損傷肝臟。示 例第四十五張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月6、酸基和酷基 酸墓一般指竣基(一COOH)和磺酸基(一SOH)，弓I大分子中時，水溶性和電離度增高，脂溶性降低，難以吸收和轉(zhuǎn)運，毒性降低。如苯甲酸的毒性較苯低。人工合成染料中引人磺酸基也可降低其

26、毒性。酸基經(jīng)酷化后，屯離度降低、脂溶性增高，使吸收率增加，毒性增大。 7、胺基 胺具堿性，易與核酸、蛋自質(zhì)的酸性基團起反應(yīng)，易與酶發(fā)生作用。胺類化合物的毒性大小順序為:伯胺(RNH、)仲胺(RNHR)叔胺(RNRR)。 示 例第四十六張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月示 例8、構(gòu)型 機體內(nèi)的酶對化學(xué)物質(zhì)的構(gòu)型有高度特異性。當環(huán)境化學(xué)物為不對稱分子時，酶只能作用于一種構(gòu)型。 (1)同分異構(gòu)體:化學(xué)物的同分異構(gòu)體的毒性不同，一般對位卜鄰位卜間位，如二甲苯、硝基酚、氯酚等;但也有例外，如鄰硝基苯醛的毒性大于其對位異構(gòu)體的毒性。 (2)旋光異構(gòu)體:由于受體或酶一般只能與一種旋光異構(gòu)體結(jié)合而產(chǎn)生

27、生物效應(yīng)，故同一化學(xué)物的不同旋光異構(gòu)體的毒性不同。一般-異構(gòu)體易與酶、受體結(jié)合，具生物活性力-異構(gòu)體則反之。例如飛-嗎啡對機體有作用，而D-嗎啡對機體無作用。但也有例外，如D-尼古丁的毒性比m尼古丁的毒性大25倍。 第四十七張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月示 例9、有機磷化合物的結(jié)構(gòu)與毒性 有機磷殺蟲劑一般為五價磷化合物，其結(jié)構(gòu)通式為:(l)R、R為烷基，烷基的碳原子數(shù)愈多，毒性愈強，即甲基二乙基異丙基。 (2)Y為氧時較為硫時的毒性大。 (3)X為酸根時，強酸根時的毒性較弱酸根時大。X為苯基時，化合物毒性與苯環(huán)上取代基的性質(zhì)有關(guān)，毒性按大小依次為:一NO、，一CN，一Cl，一H，一

28、CH，一C。H。，一CH，O，一NH、。若問為一NO，則化合物毒性與取代位置有關(guān)，毒性大小順序一般為:對位卜鄰位卜間位。第四十八張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）物理性質(zhì)與毒性 環(huán)境化學(xué)物的物理性質(zhì)如分子量、熔點、折射率等對其毒性均有影響，其中主要有以下幾點。 1脂水分配系數(shù) 即化合物在脂（油）相和水相的溶解達到平衡時的平衡常數(shù)，稱為脂（油）水分配系數(shù)。 2電離度 3揮發(fā)度和蒸氣壓 4分散度 5純度第四十九張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月1、脂/水分配系數(shù)化合物在脂(油)相和水相中溶解達到平衡時的平衡常數(shù)稱為脂(油)/水分配系數(shù)。它直接影響化合物的吸收、分布、轉(zhuǎn)運、代謝

29、和排泄，與其毒性密切相關(guān)。一般脂溶性高的毒物易于被吸收且不易被排泄，在體內(nèi)停留時間長，毒性較大。如機體對氯化高汞的吸收率為2%，醋酸汞50%，苯基汞50%-80%，甲基汞90%以上，后者脂溶性高，易進入神經(jīng)系統(tǒng)，因而毒性較大。 化合物的毒性還與其在水溶液申的絕對溶解度有關(guān)。一般有毒化學(xué)物在水中，特別是在體液中的溶解度愈大，毒性愈強。例如，砒霜(As205)在水中的溶解度比雄黃(As203)大3萬倍。因而毒性較后者大;氯氣和二氧化硫易溶于水，能迅速對上呼吸道產(chǎn)生刺激作用，而NO，的水溶性較低，不易引起上呼吸道病變，且需經(jīng)一定潛伏期才能引起深部呼吸道病變。第五十張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022

30、年6月2、電離度 即化合物的pK，。對于弱酸或弱堿性有機化合物，在體內(nèi)內(nèi)環(huán)境pH條件下，其電離度愈低，非離子型比率越高，越易被吸收而發(fā)揮毒效應(yīng);反之，離子型 的比率越高，化合物雖易溶于水，但較難被吸收而易隨尿排出，因此毒性的發(fā)揮受到影響。第五十一張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月3、揮發(fā)度和蒸氣壓有些液態(tài)毒物在常溫下容易揮發(fā)形成蒸氣，易通過呼吸道和皮膚迸人機體，如汽油、四氯化碳、二硫化碳等。有些液態(tài)毒物的LD50相近，即絕對毒性相當，但由于各自的揮發(fā)度不同，所以實際毒性(即相對毒性)可相差很大。如苯與苯乙烯的LC50均為45mg/L,絕對毒性相同;但是，苯乙烯的揮發(fā)度僅為苯的1/11，

31、所以苯乙烯在空氣申不易揮發(fā)形成高濃度氣體，比苯的實際危害小。將物質(zhì)的揮發(fā)度估計在內(nèi)的毒性稱為相對毒性。相對毒性指數(shù)更能反映液態(tài)毒物經(jīng)呼吸道吸收的危害程度。第五十二張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月4、分散度 粉塵、煙、霧等固體物質(zhì)的毒性與分散度有關(guān)。顆粒愈小，分散度愈大，生物活，洼愈強，愈易進入呼吸道深部。由口攝人的固態(tài)化學(xué)物質(zhì)的分散度也影響其被消化道的吸收率，從而影響其毒性。5、純度 工業(yè)化學(xué)品中往往混有溶劑、剩余的原料、原料中的雜質(zhì)、合成的副產(chǎn)品等;商品中往往還含有賦形劑和添加劑等。這些雜質(zhì)有可能影響、增強、甚至改變原化合物的毒性作用，有的雜質(zhì)毒性比原化合物的毒性還要大。例如，除草

32、劑2，4，5-T的致畸性主要是由于其所含的雜質(zhì)四氯二苯二碉英(TCDD)所致。第五十三張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月二、機體（宿主）狀況 機體對環(huán)境化學(xué)物的感受性和耐受性，與其種屬、年齡、性別、營養(yǎng)和健康狀況等有關(guān)。（一）種屬和個體差異 不同種屬的動物和同種動物中的不同個體之間對同一毒物的感受性有差異，其原因主要是由于毒物在體內(nèi)的代謝差異（如代謝酶）所致。 第五十四張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）性別與激素 性別對化學(xué)物毒性的影響主要見于成年動物。一般來說雌、雄兩性動物對毒物的感受性相似。但是對一部分類型的化合物則出現(xiàn)性別差異，特別是大鼠。（三）年齡 新生和幼年動物通常對毒物較成年動物敏感，對多數(shù)毒物，估計要敏感1.510倍。動物發(fā)育的不同階段，某些組織器官和酶系等的發(fā)育并不相同。新生動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）發(fā)育還不完全，故對CNS的興奮劑敏感性較差，而對抑制劑則較敏感。 第五十五張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于