中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程課件

1、向SFDA申報新原料藥時，要提交哪些原料藥制備工藝的研究資料？1第1頁，共54頁。原料藥制備工藝研究及評價要點核心內(nèi)容主要有：1. 工藝路線的選擇2. 起始原料、試劑、有機溶劑的要求3. 中間體質(zhì)量控制的研究及雜質(zhì)分析4. 工藝的優(yōu)化與放大5. 產(chǎn)品的精制6. 三廢處理方案7. 工藝數(shù)據(jù)的積累和分析8. 工藝的綜合分析2第2頁，共54頁。制藥工藝中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程3第3頁，共54頁。第一節(jié) 概述第二節(jié) 中試放大第三節(jié) 制定生產(chǎn)工藝規(guī)程4第4頁，共54頁。1. 中試小型生產(chǎn)模擬試驗2. 中試的目的第一節(jié) 概述制藥工藝研究主要有哪幾個階段？5第5頁，共54頁。1.中試小型生產(chǎn)模擬試驗中試放大：

2、 在實驗室小規(guī)模生產(chǎn)工藝路線的打通后，采用該工藝在模擬工業(yè)化生產(chǎn)的條件下所進行的工藝研究，以驗證放大生產(chǎn)后原工藝的可行性，保證研發(fā)和生產(chǎn)時工藝的一致性。 6第6頁，共54頁。1.中試小型生產(chǎn)模擬試驗中試放大的目的：驗證、復(fù)審和完善實驗室工藝所研究確定的反應(yīng)條件研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備結(jié)構(gòu)、材質(zhì)、安裝和車間布置等，為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)，以及物質(zhì)量和消耗等為新藥開發(fā)提供需要一定數(shù)量的樣品（如：臨床試驗藥品檢驗等） 7第7頁，共54頁。探索階段工藝研究工藝發(fā)展常規(guī)生產(chǎn)藥物研發(fā)過程中化合物的需求量8第8頁，共54頁。第一節(jié) 概述第二節(jié) 中試放大的研究方法第三節(jié) 中試的研究內(nèi)容第四節(jié) 制定生產(chǎn)工藝規(guī)程9第

3、9頁，共54頁。經(jīng)驗放大法：主要憑借經(jīng)驗，通過逐級放大（試驗裝置、中間裝置、中型裝置、大型裝置）來摸索反應(yīng)器的特征。在合成藥物的工藝研究中，中試放大主要采用經(jīng)驗放大法，也是化工研究中的主要方法。相似放大法：主要應(yīng)用相似理論進行放大。適用于物理過程，有一定局限性。（非線性）數(shù)學模擬放大法：應(yīng)用計算機技術(shù)的放大法，它是今后發(fā)展的主要方向。（數(shù)字工廠）第二節(jié) 中試放大的研究方法10第10頁，共54頁。第一節(jié) 概述第二節(jié) 中試放大的研究方法第三節(jié) 中試的研究內(nèi)容第四節(jié) 制定生產(chǎn)工藝規(guī)程11第11頁，共54頁。實驗進行到什么階段才進行中試呢？中試要實現(xiàn)的目標是什么呢？第三節(jié) 中試的研究內(nèi)容12第12頁，

4、共54頁。實驗進行到什么階段才進行中試呢？至少要具備下列的條件：產(chǎn)品的合成路線已確定小試的工藝考察已完成對成品的精制、結(jié)晶、分離、干燥的方法及要求已確定小試的35批穩(wěn)定性試驗說明該小試工藝可行、穩(wěn)定已建立原料、中間體、產(chǎn)品的質(zhì)控方法和質(zhì)量標準必要的材質(zhì)腐蝕性試驗已經(jīng)完成第三節(jié) 中試的研究內(nèi)容13第13頁，共54頁。中試要實現(xiàn)的目標是什么呢？制訂產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝規(guī)程(草案)證明各個化學單元反應(yīng)的工藝條件及操作過程具有良好的重現(xiàn)性和可靠性產(chǎn)品的原材料單耗等技術(shù)經(jīng)濟指標能為市場所接受三廢處理方案及措施能為環(huán)保部門所接受安全、防火、防爆等措施能為公安、消防部門所接受提供的勞動安全防護措施能為衛(wèi)生職業(yè)病防

5、治部門接受第三節(jié) 中試的研究內(nèi)容14第14頁，共54頁。FDA對原料藥制備的要求流程圖工藝過程和控制的描述詳細的工藝操作方法每步反應(yīng)中所使用起始原料和中間體的質(zhì)量標準設(shè)備類型母液套用，試劑、溶煤、輔料、中間體、原料等的回收操作方法15第15頁，共54頁。1. 生產(chǎn)工藝路線的復(fù)審2. 設(shè)備材質(zhì)與型式的選擇3. 攪拌器型式與攪拌速度的考查4. 反應(yīng)條件的進一步研究5. 工藝流程和操作方法的確定6. 進行物料衡算7. 原輔材料和中間體的質(zhì)量控制8. 后處理方法9. 三廢處理措施10.其他（安全生產(chǎn)，成本核算）第三節(jié) 中試的研究內(nèi)容16第16頁，共54頁。 1.生產(chǎn)工藝路線的復(fù)審 工藝路線和單元反應(yīng)操

6、作方法的最終確定。 特別當原來選定的路線和單元反應(yīng)方法在中試放大階段暴露出難以解決的重大問題時，應(yīng)重新選擇其他路線，再按新路線進行中試放大。第三節(jié) 中試的研究內(nèi)容17第17頁，共54頁。 2.設(shè)備材質(zhì)與型式的選擇按小試對各步單元反應(yīng)及單元操作的內(nèi)容物所進行的腐蝕試驗和對傳熱的要求，選定各單元反應(yīng)使用的反應(yīng)釜的材質(zhì)，如搪玻璃（氫氟酸、強堿）不銹鋼反應(yīng)釜或單元操作所需的熱傳導(dǎo)的要求，選擇相應(yīng)的加熱劑或冷卻劑的類型按放大系數(shù)確定相應(yīng)設(shè)備的容量，選定反應(yīng)釜和各單元操作的設(shè)備的型號第三節(jié) 中試的研究內(nèi)容18第18頁，共54頁。 2.設(shè)備材質(zhì)與型式的選擇第三節(jié) 中試的研究內(nèi)容19第19頁，共54頁。 確定

7、放大系數(shù) 考慮因素：品種大小、預(yù)計的市場容量及生產(chǎn)規(guī)模難點：反應(yīng)物濃度波動范圍大，工藝與設(shè)備尚有諸多不確定因素；特殊反應(yīng)的要求，單元反應(yīng)的放大系數(shù)終產(chǎn)品批量： 小劑量品種達到單劑量的10000倍以上 大劑量品種的終產(chǎn)品產(chǎn)量達到公斤級，如頭孢類 單元反應(yīng)體積不小于20立升 20第20頁，共54頁。 3.攪拌器型式與攪拌速度的考查反應(yīng)很多是非均相的，且反應(yīng)熱效應(yīng)較大。在小試時由于物料體積小，攪拌效果好，傳熱傳質(zhì)問題不明顯，在中試放大時必須根據(jù)物料性質(zhì)和反應(yīng)特點，注意攪拌型式和攪拌速度對反應(yīng)的影響規(guī)律，通過中試考察確定攪拌的型號及轉(zhuǎn)速（推進式、渦輪式、漿式、錨式、框式、螺式)第三節(jié) 中試的研究內(nèi)容2

8、1第21頁，共54頁。常見攪拌器的型式型式典型的攪拌器圖22第22頁，共54頁。 4.反應(yīng)條件的進一步研究掌握各步反應(yīng)在中試的各工藝參數(shù)下收率、質(zhì)量的變化規(guī)律修訂并確定在中試設(shè)備條件下各步反應(yīng)最佳工藝參數(shù)的適用范圍必要時修正或調(diào)整相關(guān)的工藝規(guī)程觀察各操作單元中副反應(yīng)及有關(guān)物質(zhì)的變化情況。第三節(jié) 中試的研究內(nèi)容23第23頁，共54頁。 5. 工藝流程和操作方法的確定1）工藝流程圖（設(shè)備流程圖） 第三節(jié) 中試的研究內(nèi)容24第24頁，共54頁。 5. 工藝流程和操作方法的確定1）工藝流程圖（設(shè)備流程圖）設(shè)備一覽表：崗位名稱、設(shè)備名稱、材質(zhì)、冷熱、壓力攪拌等相關(guān)要求。設(shè)備容量：中試/生產(chǎn)。FDA要求在

9、流程圖中應(yīng)有過程控制及控制點的表述。第三節(jié) 中試的研究內(nèi)容25第25頁，共54頁。 5. 工藝流程和操作方法的確定2）整理出每步反應(yīng)/每個單元操作的工藝操作方法 崗位操作法含反應(yīng)方程式、物料配比、投料量、工藝操作過程、工藝參數(shù)的控制范圍（加料時間、升/降溫速度、溫度、壓力、PH等）、反應(yīng)終點控制方法、后處理方法及收率。并指出關(guān)鍵反應(yīng)及關(guān)鍵控制點；母液套用；溶媒及中間體回收使用方法。 第三節(jié) 中試的研究內(nèi)容26第26頁，共54頁。 6. 物料衡算 當各步反應(yīng)條件和操作方法確定后，就應(yīng)該就一些收率低，副產(chǎn)物多和三廢較多的反應(yīng)進行物料衡算。反應(yīng)產(chǎn)品和其他產(chǎn)物的重量總和等于反應(yīng)前各個物料投量量的總和是

10、物料衡算必須達到的精確程度。以便為解決薄弱環(huán)節(jié), 挖掘潛能，提高效率。第三節(jié) 中試的研究內(nèi)容27第27頁，共54頁。 7.原輔材料和中間體的質(zhì)量控制1)原輔材料、中間體的物理性質(zhì)和化工參數(shù)的測定。2)原輔材料、中間體質(zhì)量標準的制定。第三節(jié) 中試的研究內(nèi)容28第28頁，共54頁。 8.后處理方法 精制、結(jié)晶、分離、干燥等單元操作設(shè)備的選擇與確定原則：設(shè)備能滿足工藝實施要求，得到的中間體、產(chǎn)品能符合相應(yīng)的質(zhì)量標準這部分設(shè)備選擇將在收率、晶型、有機溶媒殘留等方面對質(zhì)量產(chǎn)生較多影響。第三節(jié) 中試的研究內(nèi)容29第29頁，共54頁。 8.后處理方法 精制、結(jié)晶、分離、干燥等單元操作設(shè)備的選擇與確定1）晶型

11、 凡在質(zhì)量標準中對晶型有要求的產(chǎn)品，對中試時產(chǎn)品精制結(jié)晶工序的攪拌型號、溫控方式、結(jié)晶速率，乃至結(jié)晶釜底部的幾何形狀等都應(yīng)進行研究與驗證，以確保中試產(chǎn)品的晶型與質(zhì)量標準相一致。確保小試樣品-中試樣品在晶型上的一致性。第三節(jié) 中試的研究內(nèi)容30第30頁，共54頁。 8.后處理方法精制、結(jié)晶、分離、干燥等單元操作設(shè)備的選擇與確定2）結(jié)晶水和溶劑化物凡含結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒的化學原料藥，對中試時產(chǎn)品的干燥方式及與干燥相關(guān)的工藝參數(shù)進行研究與驗證，以確保中試產(chǎn)品所含結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒與質(zhì)量標準相一致。確保小試樣品-中試樣品所含結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒的一致性。第三節(jié) 中試的研究內(nèi)容31第31頁，共54頁。 8.后處

12、理方法精制、結(jié)晶、分離、干燥等單元操作設(shè)備的選擇與確定3）殘留溶媒中試過程中由于中間體、產(chǎn)品的產(chǎn)量比小試有幾十到上百倍的增加，因此對干燥條件（包括干燥溫度、時間、干燥設(shè)備內(nèi)部的溫度均勻性）進行考察是必要的。第三節(jié) 中試的研究內(nèi)容32第32頁，共54頁。 9.副產(chǎn)物的利用、三廢排量與三廢處理方案母液回收副產(chǎn)物的利用或處理三廢排放量及處理方案，尤其對劇毒、易燃、易爆的廢棄物應(yīng)提出具體的處理方法。第三節(jié) 中試的研究內(nèi)容33第33頁，共54頁。 10、其他消耗定額，原材料成本，操作工時與生產(chǎn)周期等的確定安全、防火、防爆及勞動保護第三節(jié) 中試的研究內(nèi)容34第34頁，共54頁。 小結(jié)中試放大是產(chǎn)品在正式被

13、批準投料前的最重要的一次模型化的生產(chǎn)實踐。它不但為原料藥的生產(chǎn)報批/新藥審批提供了最主要的實驗數(shù)據(jù)，也為產(chǎn)品投產(chǎn)前的GMP認證打下了基礎(chǔ)。第三節(jié) 中試的研究內(nèi)容35第35頁，共54頁。生產(chǎn)工藝規(guī)程定義生產(chǎn)工藝規(guī)程重要性生產(chǎn)工藝規(guī)程主要作用制定生產(chǎn)工藝規(guī)程的基本內(nèi)容生產(chǎn)工藝規(guī)程的制定和修訂第四節(jié) 生產(chǎn)工藝規(guī)程36第36頁，共54頁。生產(chǎn)工藝規(guī)程定義一個藥物可以采用幾種不同的生產(chǎn)工藝過程，但其中必有一種是在特定條件下最為合理、最為經(jīng)濟又最能保證產(chǎn)品質(zhì)量的。人們把這種生產(chǎn)工藝過程的各項內(nèi)容寫成文件形式即為生產(chǎn)工藝規(guī)程。第四節(jié) 生產(chǎn)工藝規(guī)程37第37頁，共54頁。生產(chǎn)工藝規(guī)程重要性生產(chǎn)工藝規(guī)程是指導(dǎo)生

14、產(chǎn)的重要文件，也是組織管理生產(chǎn)的基本依據(jù)；更是工廠企業(yè)的核心機密。先進的生產(chǎn)工藝規(guī)程是工程技術(shù)人員、崗位工人和企業(yè)管理人員的集體創(chuàng)造，屬于知識產(chǎn)權(quán)的范疇，要積極組織申報專利，以保護發(fā)明者和企業(yè)的合法利益。第四節(jié) 生產(chǎn)工藝規(guī)程38第38頁，共54頁。生產(chǎn)工藝規(guī)程主要作用組織工業(yè)生產(chǎn)的指導(dǎo)性文件生產(chǎn)準備工作的依據(jù)新建和擴建生產(chǎn)車間或工廠的基本技術(shù)條件。第四節(jié) 生產(chǎn)工藝規(guī)程39第39頁，共54頁。原料藥工藝規(guī)程主要項目： 1、產(chǎn)品概述： 2、原輔料、包裝材料規(guī)格及質(zhì)量標準。3、化學反應(yīng)過程及生產(chǎn)流程圖：包括副反應(yīng)、工藝及設(shè)備流程以及工藝操作所需的凈化級別。4、 工藝過程：工藝過程中必須的SOP名稱以

15、及需驗證的工藝過程和說明。5、 質(zhì)量控制：包括中間體檢查、中間體及成品質(zhì)量標準。6、 技術(shù)安全與防火：包括勞動保護和環(huán)境衛(wèi)生。7、 綜合利用與“三廢”處理：副產(chǎn)品的回收、回收品的處理、“三廢”排放標準。8、 操作工時與生產(chǎn)周期。9、 勞動組織與崗位定員。10、設(shè)備一覽表及主要生產(chǎn)能力。11、原材料、動力消耗定額和技術(shù)經(jīng)濟指標。12、物料平衡：包括原料利用率的計算。13、附錄40第40頁，共54頁。制訂生產(chǎn)工藝規(guī)程的原始資料和基本內(nèi)容1)產(chǎn)品介紹 敘述產(chǎn)品規(guī)格、藥理作用等，包括： （1）名稱（商品名、化學名、英文名）； （2）化學結(jié)構(gòu)式，分子式、分子量； （3）性狀(物化性質(zhì))； （4）質(zhì)量標準

16、及檢驗方法（鑒別方法，準確的定量分析方法、雜質(zhì)檢查方法和雜質(zhì)最高限度檢驗方法等）； （5）藥理作用、毒副作用（不良反應(yīng)）、用途（適應(yīng)癥、用法）； （6）包裝與貯存。第四節(jié) 生產(chǎn)工藝規(guī)程41第41頁，共54頁。2)化學反應(yīng)過程 按化學合成或生物合成，分工序?qū)懗鲋鞣磻?yīng)、副反應(yīng)、輔助反應(yīng)（如催化劑的制備、副產(chǎn)物處理、回收套用等）及其反應(yīng)原理。還要包括反應(yīng)終點的控制方法和快速化驗方法。3)生產(chǎn)工藝流程 以生產(chǎn)工藝過程中的化學反應(yīng)為中心，用圖解形式把冷卻、加熱、過濾、蒸餾、提取分離、中和、精制等物理化學過程加以描述。第四節(jié) 生產(chǎn)工藝規(guī)程42第42頁，共54頁。4)設(shè)備一覽表 崗位名稱，設(shè)備名稱，規(guī)格，數(shù)

17、量（容積、性能），材質(zhì)，電機容量等。5)設(shè)備流程和設(shè)備檢修 設(shè)備流程圖是用設(shè)備示意圖的形式來表示生產(chǎn)過程中各設(shè)備的銜接關(guān)系。6)操作工時與生產(chǎn)周期 記敘各崗位中工序名稱、操作時間。第四節(jié) 生產(chǎn)工藝規(guī)程43第43頁，共54頁。7)原輔材料和中間體的質(zhì)量標準 按崗位名稱、原料名稱、分子式、分子量、規(guī)格項目瞪列表。8)生產(chǎn)工藝過程 配料比；工藝操作；主要工藝條件及其說明；生產(chǎn)過程中的中間體及其理化性質(zhì)和反應(yīng)終點控制；后處理方法及收率等。 第四節(jié) 生產(chǎn)工藝規(guī)程44第44頁，共54頁。9)生產(chǎn)技術(shù)經(jīng)濟指標 生產(chǎn)能力（年，月）；中間體、成品收率，分步收率和產(chǎn)品總收率，收率計算方法；勞動生產(chǎn)率及成本；原輔材

18、料及中間體消耗定額。10)技術(shù)安全與防火、防爆11)主要設(shè)備的使用與安全注意事項12)成品、中間體、原料檢驗方法13)資源綜合利用和三廢處理14)附錄（有關(guān)常數(shù)及計算公式等）第四節(jié) 生產(chǎn)工藝規(guī)程45第45頁，共54頁。生產(chǎn)工藝規(guī)程的制定和修訂要更改生產(chǎn)工藝規(guī)程必須經(jīng)嚴格的審批手續(xù)，必須遵循“一切經(jīng)過試驗”的原則第四節(jié) 生產(chǎn)工藝規(guī)程46第46頁，共54頁。GMP規(guī)定的藥品生產(chǎn)管理文件：1、生產(chǎn)工藝規(guī)程、 崗位操作法或標準操作規(guī)程 （SOP，standard operation procedure）2、批生產(chǎn)記錄第四節(jié) 生產(chǎn)工藝規(guī)程47第47頁，共54頁。思考題如何進行中試研究？包括哪些內(nèi)容？為什

19、么要制定生產(chǎn)工藝規(guī)程？其主要內(nèi)容是什么？48第48頁，共54頁。物料衡算 物料衡算是化工計算中最基本，也是最重要的內(nèi)容之一。它也是能量衡算的基礎(chǔ)。通過物料衡算，可深入分析生產(chǎn)過程，對生產(chǎn)全過程有定量了解，就可以知道原料消耗定額，揭示物料利用情況；了解產(chǎn)品收率是否達到最佳數(shù)值，設(shè)備生產(chǎn)能力還有多大潛力；各設(shè)備生產(chǎn)能力是否匹配等。一、物料衡算的理論基礎(chǔ) 物料衡算是研究某一個體系內(nèi)進、出物料及組成的變化，即物料平衡。所謂體系就是物料衡算的范圍，可以是一個設(shè)備或多個設(shè)備，可以是一個單元操作或整個化工過程。 物料衡算的理論基礎(chǔ)為質(zhì)量守恒定律：進入反應(yīng)器的物料量流出反應(yīng)器的物料量反應(yīng)器中的轉(zhuǎn)化量反應(yīng)器中的積累量 在化學反應(yīng)系統(tǒng)中，物質(zhì)的轉(zhuǎn)化服從化學反應(yīng)規(guī)律，可以根據(jù)化學反應(yīng)方程式求出物質(zhì)轉(zhuǎn)化的定量關(guān)系。49第49頁，共54頁。二、確定物料衡算的計算基準及每年設(shè)備操作時間1.物料衡算的基準 通常采用的基準有： 1)以每批操作為基準，