中藥新藥補(bǔ)充案例分析課件

1、中藥新藥補(bǔ)充資料案例分析包頭中藥有限責(zé)任公司 賈金良2014年8月20日第1頁，共32頁。 目 錄一、企業(yè)簡介二、案例分析三、新藥研發(fā)感言第2頁，共32頁。一、企業(yè)簡介第3頁，共32頁。企業(yè)簡介包頭中藥有限責(zé)任公司位于內(nèi)蒙古包頭市東河區(qū)南海路，隸屬于億利資源集團(tuán)有限公司，前身為包頭中藥廠，始建于1974年，注冊資本4000萬元，生產(chǎn)丸劑、片劑、顆粒劑、膠囊、滴丸、酊劑、散劑、口服液、噴霧劑等9個劑型209個藥品。2013年?duì)I業(yè)收入6801萬元，利稅1291萬元。2014年6月通過了新版GMP認(rèn)證，本次改造投資約1000萬元，改造歷時(shí)3.5個月，改造面積超過1萬平米。第4頁，共32頁。企業(yè)簡介近

2、10年來，累計(jì)獲得批準(zhǔn)生產(chǎn)各類新藥16個，臨床批件2個；保健食品1個，普通食品2個；申報(bào)發(fā)明專利28項(xiàng)，獲得證書3個。獲得內(nèi)蒙古自治區(qū)、包頭市科研項(xiàng)目扶持資金累計(jì)205萬元。在研中藥六類新藥2個，目前1個進(jìn)行臨床前研究，1個期臨床試驗(yàn)即將結(jié)束。2014年14種系列袋泡茶通過質(zhì)監(jiān)局和藥監(jiān)局審批，獲得批準(zhǔn)生產(chǎn)。研制成功1個甘草飲飲料，1個沙漠產(chǎn)品禮盒。第5頁，共32頁。新藥獲批的三要素安全，有效，可控第6頁，共32頁。二、案例分析第7頁，共32頁。案例分析一第8頁，共32頁。1、本品滴丸劑滴制過程需較長時(shí)間保溫（80），請說明工藝中如何避免揮發(fā)油的損失。案例分析一第9頁，共32頁。問題要害是：揮發(fā)

3、油遇熱易揮發(fā)（物理性質(zhì)），有的成分會發(fā)生改變（化學(xué)性質(zhì)）需要回答：本品揮發(fā)油遇熱未揮發(fā)，化學(xué)成分未發(fā)生改變案例分析一第10頁，共32頁?！局品ā?取聚乙二醇-6000，在80條件下熔化，加入A提取物細(xì)粉（過100目篩）攪拌均勻，再依次加入B提取物、C揮發(fā)油、D揮發(fā)油，攪拌均勻，滴入冷卻（015）的二甲基硅油中，制成1000丸，即得。案例分析一第11頁，共32頁。1、設(shè)計(jì)科學(xué)嚴(yán)密的試驗(yàn)條件可信的試驗(yàn)基礎(chǔ)；2、制定恰當(dāng)取樣時(shí)間點(diǎn)試藥在一定時(shí)間段內(nèi)穩(wěn)定；3、選取第三方科研機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢驗(yàn)權(quán)威機(jī)構(gòu)的信譽(yù)有一定說服力；4、采用中藥色譜指紋圖譜相似度評價(jià)系統(tǒng)A版軟件做出結(jié)論科學(xué)的工具回避了人為因素。5、得出生

4、產(chǎn)可控的結(jié)論。案例分析一第12頁，共32頁。答：在本品滴丸劑滴制過程，物料要在滴制釜中持續(xù)保溫，時(shí)時(shí)攪拌，滴制釜在滴制過程中是密閉的。為了了解長時(shí)間保溫（80），對揮發(fā)油的損失程度，我們進(jìn)行了保溫滴制5小時(shí)對揮發(fā)油總量測定實(shí)驗(yàn)以及對保溫過程中不同取樣時(shí)間點(diǎn)的氣相色譜圖比較試驗(yàn)。保溫5小時(shí)選擇依據(jù)：按8小時(shí)/班生產(chǎn)周期計(jì)算，去除準(zhǔn)備及清場時(shí)間，滴制保溫一般為4小時(shí)，不超過5小時(shí)。結(jié)果分析：由于配制成的滴制料比較粘稠，流動性較差，呈現(xiàn)半流質(zhì)狀，并且滴制釜提供了密閉的環(huán)境，保溫（80）滴制5小時(shí)未造成揮發(fā)油明顯損失。案例分析一第13頁，共32頁。滴丸滴制工藝溫度穩(wěn)定性考查實(shí)驗(yàn)結(jié)果1.樣品來源及信息

5、來源： 16號滴丸揮發(fā)油樣品。 樣品性狀：16號樣品均呈油狀液體。2.實(shí)驗(yàn)所用儀器CP 3800 氣相色譜儀（美國瓦里安公司）；氫火焰離子化檢測器（FID）；十萬分之一電子天平（德國薩多利斯公司）；3.供試樣品溶液制備處方：A提取物 B提取物 C揮發(fā)油 D揮發(fā)油方法：稱取各原料與聚乙二醇6000，混合融化均勻，即可。取240g，按照規(guī)定方法測定揮發(fā)油，為0小時(shí)樣品；其余置于滴丸機(jī)進(jìn)料釜中，80恒溫，控制滴速，滴制5小時(shí)，取滴丸，取樣時(shí)間點(diǎn)為1、2、3、4、5小時(shí)，提取揮發(fā)油，結(jié)果見表1。案例分析一第14頁，共32頁。揮發(fā)油提取方法：采用2005年版藥典附錄 D揮發(fā)油測定法甲法（經(jīng)預(yù)試驗(yàn)認(rèn)定，物

6、料中沒有比水重的揮發(fā)油）。分別稱取16號樣品1.30、1.26、1.28、1.33、1.22、1.29mg至1ml量瓶中，分別加氯仿溶解至刻度，即得。4.色譜條件色譜柱：CP Sil 24 CB 30m0.25mm0.25m film thichkness 40320彈性交聯(lián)石英毛細(xì)管柱；進(jìn)樣口溫度280；柱流量 1.0 mL/min恒流；分流比：1：1；FID溫度：300；進(jìn)樣量1l；進(jìn)樣方式：液體自動進(jìn)樣；柱溫： 70保持5min，以1/min速率一階升溫至110保持20min，以1/min速率二階升溫至130 保持20min。再以1/min速率三階升溫至215 保持5min。5.滴丸滴制

7、工藝溫度穩(wěn)定性指紋圖測定5.1 按上述色譜條件，進(jìn)樣測定，將所測得的16號樣品的色譜圖及數(shù)據(jù)帶入中藥色譜指紋圖譜相似度評價(jià)系統(tǒng)A版評價(jià)軟件，經(jīng)軟件分析計(jì)算，確定了25個共有峰作為評價(jià)指標(biāo)，建立了16號樣品的指紋圖譜，并生成對照指紋圖譜。結(jié)果表明，16號樣品的指紋圖譜與共有模式圖譜比較，相似系數(shù)均不低于0.96。滴丸滴制工藝溫度是穩(wěn)定的。5.2 16號樣品的出油率實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證明了滴丸在滴制過程中揮發(fā)油幾乎未有損失。結(jié)果見圖1、表2。案例分析一第15頁，共32頁。案例分析一圖1 滴丸滴制工藝溫度穩(wěn)定性指紋圖表2 滴丸滴制工藝溫度穩(wěn)定性指紋圖相似度計(jì)算表結(jié)果表明，16號樣品的指紋圖譜與共有模式圖譜比

8、較，相似系數(shù)均不低于0.96。滴丸滴制工藝溫度是穩(wěn)定的，保溫805小時(shí)未對揮發(fā)油成分造成明顯損失。第16頁，共32頁。案例分析二第17頁，共32頁。案例分析二2、本處方中青風(fēng)藤不入肺經(jīng)，請?zhí)峁┵Y料說明青風(fēng)藤在處方中的作用。另外，文獻(xiàn)報(bào)道青風(fēng)藤有肝臟毒性，長毒實(shí)驗(yàn)結(jié)果與相關(guān)報(bào)道不符，請分析其原因并說明的安全性。第18頁，共32頁。案例分析二問題要害是：處方共4味藥，臣藥青風(fēng)藤不入肺經(jīng)，如何治肺病文獻(xiàn)報(bào)道青風(fēng)藤有肝臟毒性，安全性何在。需要回答：青風(fēng)藤不入肺經(jīng)，也能治肺病青風(fēng)藤在本方中無肝臟毒性第19頁，共32頁。案例分析二1、認(rèn)真研究試驗(yàn)資料與文獻(xiàn)的差異，找出最有說服力的地方；2、回答問題一定要針

9、鋒相對，切不可避重就輕；3、用數(shù)據(jù)說話，不能想當(dāng)然。4、“藥品是安全的”結(jié)論順理成章。第20頁，共32頁。案例分析二答：本處方具有宣肺祛風(fēng)、止咳化痰功效，適用于治療感冒后咳嗽風(fēng)咳證，其中青風(fēng)藤作為該方主要藥物組成，雖不入肺經(jīng)，但因其具有祛風(fēng)通絡(luò)及止咳作用而起到獨(dú)特作用，也體現(xiàn)了本方的組方特色。青風(fēng)藤苦、辛、平。歸肝、脾經(jīng)。辛散苦燥，具祛風(fēng)通絡(luò)之功，多用治風(fēng)濕痹痛之癥，本草便讀云“凡藤蔓之屬，皆可通經(jīng)入絡(luò)，此物善治風(fēng)疾”。本病的主要病機(jī)之一即為風(fēng)邪郁肺、肺失宣降，因此，袪風(fēng)之法尤顯重要。臨床經(jīng)驗(yàn)表明該藥祛風(fēng)力宏，又由于其藥性辛平，無過寒、過熱之虞，用治慢咳、久咳確有良好效果。入本方取其祛風(fēng)之功，

10、助君藥疏散風(fēng)邪為臣藥。第21頁，共32頁。案例分析二相關(guān)研究也表明，該藥具有止咳作用。有文獻(xiàn)報(bào)道，青風(fēng)藤的主要藥理成分青藤堿有鎮(zhèn)咳作用，對小鼠（SO2法）及貓（電刺激喉上神經(jīng)法），其鎮(zhèn)咳效價(jià)與可待因相仿；對豚鼠（SO2法）則其效價(jià)為可待因的四分之一1。整體觀念、辨證論治思想在臨床治療方面主要體現(xiàn)在對于疾病病因病機(jī)的認(rèn)識和合理組方用藥。臨床用藥中，也常見不入肺經(jīng)的藥物用于治療肺系疾病的方劑中。如荊防敗毒散、玉屏風(fēng)散中均有防風(fēng)，而其歸經(jīng)為膀胱、肝、脾經(jīng)等。第22頁，共32頁。案例分析二青風(fēng)藤有肝臟毒性的出處應(yīng)為葉木榮等2001年發(fā)表于中國藥理學(xué)通報(bào)17卷第1期6569頁的青藤堿在大鼠體內(nèi)分布與臟器

11、毒理的關(guān)系研究。文中實(shí)驗(yàn)采用150mg/kg ip測定各臟器的青藤堿含量,單劑量給藥,大鼠體內(nèi)藥物分布結(jié)果顯示, 肝臟分布最多；多次(6wk)給藥結(jié)果顯示,仍以肝臟含量最高。青藤堿連續(xù)ip6wk及停藥1wk對大鼠肝功能(GPT、GOT)、腎功能(BUN)及尿沉渣無明顯影響,表明青藤堿雖然在高劑量下對肝組織有一定影響,但未涉及酶學(xué)方面的變化,可能與肝細(xì)胞的代償性功能有關(guān)。這一結(jié)果提示青藤堿以本實(shí)驗(yàn)所用劑量較長時(shí)間給藥時(shí),對肝功能影響可能不大。但由于青藤堿在肝臟的分布濃度很高,且有短暫的蓄積性。第23頁，共32頁。案例分析二中國藥典2005年版一部135頁青風(fēng)藤規(guī)定，藥材中青藤堿含量不少于0.50

12、%。每1g本品相當(dāng)于0.296g青風(fēng)藤，相當(dāng)于1.48mg青藤堿（按青藤堿轉(zhuǎn)移率100%計(jì)算）。將長毒試驗(yàn)結(jié)果折算為給大鼠青藤堿的量，可得表1：第24頁，共32頁。案例分析二 由表1可見，長毒試驗(yàn)與文獻(xiàn)給藥動物相同，但青藤堿劑量為3.1812.70mg/kg，只有文獻(xiàn)150mg/kg的2%8.5%，并且給藥途徑為口服，對肝組織未產(chǎn)生毒性可以理解，與文獻(xiàn)報(bào)道2結(jié)果一致。 另外通過研究大量的文獻(xiàn)資料，我們發(fā)現(xiàn)以青藤堿治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾病劑量基本為每日120240mg，療程16個月，按最大量計(jì)算，累計(jì)給青藤堿約43200mg，給藥量大，療程長，但均未見肝不良反應(yīng)39。 本品每日服用40g，相當(dāng)于服

13、用青風(fēng)藤11.84g，參照中國藥典對青風(fēng)藤的規(guī)定，相當(dāng)于每日服用青藤堿59.2mg，療程7天，累計(jì)給青藤堿414.4mg，不到正清風(fēng)痛寧240mg/日的2日量，應(yīng)該是極其安全的。第25頁，共32頁。案例分析二參考文獻(xiàn)1.江蘇新醫(yī)學(xué)院，中藥大辭典（上冊）.上海，上?？萍汲霭嫔?982:12342.張平，戒毒新藥-脫癮扶正康的開發(fā).適用技術(shù)市場，1998.（12）：23.楊曉恒，正清風(fēng)痛寧治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎118例療效觀察.中國醫(yī)師雜志，2003增刊：2974.郭志軍等，正清風(fēng)痛寧治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎200例療效分析.中醫(yī)正骨，2003，（10）：31-325.劉維等，正清風(fēng)痛寧緩釋片治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎60例療效觀察.中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào)，2006.4（2）：201-2026.許超塵，正清風(fēng)痛寧緩釋片治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎80例臨床觀察.中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2006.12（11）：33-357.劉尊榮等，正清風(fēng)痛寧緩釋片治療強(qiáng)直性脊柱炎56例臨床觀察.福建中醫(yī)藥，2004.35(2):10-111.8.周朝陽等，正清風(fēng)痛寧對乙肝腎療效的觀察.臨床腎