藥劑學第十八章制劑新技術(shù)第5節(jié)脂質(zhì)體及類脂質(zhì)體

1、藥劑學第十八章制劑新技術(shù)第5節(jié)脂質(zhì)體及類脂質(zhì)體一、脂質(zhì)體Liposomes） （一）概念、組成和結(jié)構(gòu)脂質(zhì)體系指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成的微型泡囊。脂質(zhì)體的組成是以磷脂為主要膜材并加入膽固醇等附加劑。根據(jù)脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)中所包含的磷脂雙層分子的層數(shù)，單層的稱為單室脂質(zhì)體，多層的稱為多室脂質(zhì)體。8/7/20222單室脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)圖 磷脂分子的極性基團朝向外側(cè)的水相，而非極性的烴基彼此面對面形成板狀雙分子層或球狀雙分子層。 8/7/20223 多室脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)圖 8/7/20224脂質(zhì)體常用的膜材： 卵磷脂、合成二棕櫚酰-DL-磷脂酰膽堿（DPPC）、磷脂酰乙醇胺（PE）、合成磷脂酰絲氨酸（PS

2、）、神經(jīng)鞘磷脂（SPH）等。磷脂及膽固醇的結(jié)構(gòu)：磷脂為兩性物質(zhì)，其結(jié)構(gòu)上既有親水基團又有親油基團（見結(jié)構(gòu)圖）：8/7/20225磷脂的結(jié)構(gòu)簡圖8/7/20226 磷脂的結(jié)構(gòu)式 磷脂含有一個磷酸基（親水性基團）磷脂含有一個季銨鹽（親水性基團）磷脂含有兩個較長的烴基為疏水鏈。8/7/20227膽固醇亦屬于兩親性物質(zhì)，結(jié)構(gòu)中也有疏水與親水兩種基團，但其疏水性比親水性強。8/7/20228 卵磷脂與膽固醇在脂質(zhì)體中的排列形式 磷脂的親水端呈彎曲的弧形，形似“手杖”，與膽固醇分子的親水基團相結(jié)合，形成“U”形結(jié)構(gòu)，兩個“U”形結(jié)構(gòu)相對排列，構(gòu)成雙分子層結(jié)構(gòu) 。8/7/20229脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)圖示8/7/2

3、022101.脂質(zhì)體的相變溫度當升高溫度時，脂質(zhì)雙分子層中的疏水鏈會從有序排列變?yōu)闊o序排列，使脂質(zhì)膜的變?yōu)椤耙壕А睉B(tài)，膜的流動性增加（膜的流動性是脂質(zhì)體的一個重要物理性質(zhì)），雙分子層變薄，這種發(fā)生相轉(zhuǎn)變時的溫度稱為相變溫度（phase transition temperature）。由于在相變溫度時膜的流動性增加，被包裹在脂質(zhì)體內(nèi)的藥物將具有最大釋放速率，因而膜的流動性直接影響脂質(zhì)體的釋放及其（滲漏）穩(wěn)定性。 （二）脂質(zhì)體的性質(zhì)8/7/202211膽固醇具有調(diào)節(jié)膜流動性的作用，被稱為脂質(zhì)體的“流動性緩沖劑”。當在脂質(zhì)體膜中加入50%（mol/mol）膽固醇時，可使脂質(zhì)體膜相變消失。當?shù)陀诹字?/p>

4、相變溫度時，加入膽固醇可使膜有序排列減少，流動性增加；當高于相變溫度時，加膽固醇可增加膜的有序排列，減少膜的流動性。8/7/2022122. 脂質(zhì)體的荷電性脂質(zhì)體的表面電性對其包封率、穩(wěn)定性、靶器官分布及對靶細胞作用影響較大。含酸性脂質(zhì)，如磷脂酸（PA）和磷脂酰絲氨酸（PS）的脂質(zhì)體荷負電；含堿基（胺基）脂質(zhì)，例如十八胺等的脂質(zhì)體荷正電；不含離子的脂質(zhì)體顯電中性。8/7/202213（三）脂質(zhì)體的作用特點1.具有靶向性 （1）被動靶向性這是脂質(zhì)體靜脈給藥時的基本特征：脂質(zhì)體被巨噬細胞作為異物吞噬自然傾向所產(chǎn)生的靶向性。 （2）主動靶向性這種靶向性是在脂質(zhì)體上，聯(lián)接一種識別分子，即所謂的配體。通

5、過配體分子的特異性專一地與靶細胞表面的互補分子相互作用，而使脂質(zhì)體在指定的靶區(qū)釋放藥物。 8/7/202214 （3）物理和化學靶向性這種靶向性是應用某種物理因素或化學因素的改變（如用藥局部的pH、病變部位的溫度等）而明顯改變脂質(zhì)體膜的通透性，引發(fā)脂質(zhì)體選擇性地釋放藥物。 目前利用物理靶向性設(shè)計最成功的例子是溫度敏感脂質(zhì)體（temperature sensitive liposomes），這種脂質(zhì)體是使用具有一定的相變溫度的脂質(zhì)混合物作為膜材，在腫瘤局部熱療機的作用下，當溫度敏感脂質(zhì)體進入腫瘤區(qū)的毛細血管床時，脂質(zhì)體達到相變溫度，轉(zhuǎn)變?yōu)橐壕B(tài)，使脂質(zhì)體中的藥物迅速釋放。 8/7/2022152

6、.有長效作用（緩釋性）脂質(zhì)體及包封的藥物在血循環(huán)中保留的時間，多數(shù)要比游離藥物長得多。 3.能降低藥物毒性藥物被脂質(zhì)體包封后，主要被單核巨噬細胞系統(tǒng)的吞噬細胞所攝?。ㄔ诟巍⑵⒑凸撬璧染W(wǎng)狀內(nèi)皮細胞較豐富的器官中濃集），而藥物在心臟和腎臟中的累積量比游離藥物低得多，從而使藥物的心、腎毒性降低。 8/7/2022164.能提高藥物的穩(wěn)定性顯然脂質(zhì)體可可以增加藥物在體外的穩(wěn)定性，同時也會增加藥物在體內(nèi)的穩(wěn)定性，這是由于藥物在進入靶區(qū)前被包在脂質(zhì)體內(nèi)，使藥物免受機體酶等因素的分解。5.有細胞親和性與組織相容性脂質(zhì)體是類似生物膜結(jié)構(gòu)的囊泡，有細胞親和性與組織相容性，并可長時間吸附于靶細胞周圍，使藥物能充分

7、向靶細胞滲透，因而脂質(zhì)體可通過融合方式進入細胞內(nèi)，經(jīng)溶酶體消化、釋放藥物。8/7/202217（四）脂質(zhì)體作為藥物載體的應用 1. 作為抗腫瘤藥物的載體（阿霉素） 2. 作為抗寄生蟲藥物載體（抗瘧藥） 3. 作為抗菌藥物載體（兩性霉素B） 4. 作為激素類藥物載體（可的松長效） 5. 作為酶的載體 6. 作為解毒劑的載體 7. 作為免疫激活劑、抗腫瘤轉(zhuǎn)移 8. 作為抗結(jié)核藥物的載體 9. 作為基因治療藥物的載體10.應用于遺傳工程中8/7/202218二、脂質(zhì)體的制備方法 （一）薄膜分散法薄膜分散法是將磷脂等膜材溶于適量的氯仿或其它有機溶劑中（脂溶性藥物可直接加在該有機溶劑中），然后在減壓下旋

8、轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，使脂質(zhì)在器壁形成薄膜后，加入含有水溶性藥物的緩沖溶液，進行振搖，則可形成大多層脂質(zhì)體（LMV），其粒徑范圍約15m。 8/7/202219（二）逆相蒸發(fā)法將磷脂等膜材溶于氯仿、乙醚等有機溶劑，加入待包封藥物的水溶液（水溶液:有機溶劑=1:31:6）進行短時超聲,直至形成穩(wěn)定的W/O乳劑。然后，減壓蒸發(fā)除去有機溶劑，制得水性混懸液，最后通過凝膠色譜法或超速離心法，除去未包入的藥物，即得到大單層脂質(zhì)體。8/7/202220（三）冷凍干燥法 該法系將類脂質(zhì)高度分散在水溶液中，冷凍干燥，然后再分散到含藥的水性介質(zhì)中，形成脂質(zhì)體。 8/7/202221（四）注入法是最早的脂質(zhì)體制備方法：將類脂質(zhì)和脂溶性藥物溶于乙醚或乙醇有機溶劑中（油相），勻速的注射到含有水溶性藥物的恒溫水相中（高于有機溶劑沸點），不斷攪拌揮盡有機溶劑，再經(jīng)乳勻或超聲即得到脂質(zhì)體。所得產(chǎn)品，大多為單室脂質(zhì)體，少數(shù)為多室脂質(zhì)體，粒徑絕大多數(shù)小于2m。主要缺點是：使用有機溶劑和高溫，會使大分子物質(zhì)變性和對熱敏感的物質(zhì)滅活，脂質(zhì)體也粒度不均勻。 8/7/202222三、脂質(zhì)體的質(zhì)量評價 （一）形態(tài)觀察、粒徑和粒度分布測量 （二）主藥含量測定 （三）體外釋放度的測定 （四）包封率的測定 （五）滲漏率的測定 （六）脂質(zhì)體體內(nèi)分布試驗8/7/20