細(xì)胞粘附因子

1、細(xì)胞粘附因子、3 、 前言細(xì)胞粘附分子(cell adhesion molecule, CAM)是參與細(xì)胞與細(xì)胞之間及細(xì)胞 與細(xì)胞外基質(zhì)之間相互作用的分子。細(xì)胞粘附指細(xì)胞間的粘附，是細(xì)胞間信息 交流的一種形式。而信息交流的可溶遞質(zhì)稱細(xì)胞粘附分子(cell adhesion molecule,CAM)。CAM是一類獨(dú)立的分子結(jié)構(gòu)，是通過識別與其粘附的特異性受 體而發(fā)生相互間的粘附現(xiàn)象。細(xì)胞粘附分子的組成細(xì)胞粘附分子都是跨膜糖蛋白，分子結(jié)構(gòu)由三部分組成：胞外區(qū)，肽鏈的N端部分， 帶有糖鏈，負(fù)責(zé)與配體的識別；跨膜區(qū)，多為一次跨膜；胞質(zhì)區(qū)，肽鏈的 C端部 分，一般較小，或與質(zhì)膜下的骨架成分直接相連，或

2、與胞內(nèi)的化學(xué)信號分子相連，以 活化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。細(xì)胞粘附分子的分類可大致分為五類：鈣粘素、選擇素、免疫球蛋 白超家族、整合素及透明質(zhì) 酸粘素。一、鈣粘素鈣粘素(cadherin)屬親同性CAM，其作用依賴于Ca2 +。至今已鑒定 出30種以上鈣粘素，分布于 不同的組織。鈣粘素分子結(jié)構(gòu)同源性很高，其胞外部分形成5個結(jié)構(gòu)域，其中4個 同源，均含Ca2 +結(jié)合部位。決定鈣粘素結(jié)合特異性的部位 在靠N末端的一 個結(jié)構(gòu)域中，只要變更其中2個氨基酸殘基即可使結(jié)合特異性由E-鈣粘素 轉(zhuǎn)變?yōu)镻-鈣粘素。鈣粘素分子的胞質(zhì)部分是最高度保守的區(qū)域，參與信號 轉(zhuǎn)導(dǎo)。鈣粘素通過不同的連接蛋白質(zhì)與不同的細(xì) 胞骨架成分相連

3、，如E-鈣粘 素通過a -、6 -、Y -連鎖蛋白(catenin )以及粘著斑蛋白(vinculin )、 錨蛋白、a輔肌動蛋白等與肌動蛋白 纖維相連；橋粒中的desmoglein及 desmocollin則通過橋粒致密斑與中間纖維相連。鈣粘素的作用主要有以下幾個方面： 介導(dǎo)細(xì)胞連接，在成年脊椎動物，E-鈣粘素是保持上皮細(xì)胞相互粘 合的主要CAM，是粘合帶的主要構(gòu)成成分。橋粒中的鈣粘素就 是desmoglein 及 desmocollin 。參與細(xì)胞分化，鈣粘素對于胚胎細(xì)胞的早 期分化及成體組織(尤其 是上皮及神經(jīng)組織)的構(gòu)筑有重要作用。在發(fā)育過程中通過調(diào)控鈣粘素表達(dá)的種類與數(shù)量可決定胚胎細(xì)

4、胞間的相互作用（粘合、分離、遷移、再粘合），從而通過細(xì)胞的微環(huán)境，影響細(xì)胞的分 化，參與器官形成過程。抑制細(xì)胞遷移，很多 種癌組織中細(xì)胞表面的E鈣粘素減少或消失， 以致癌細(xì)胞易從瘤塊脫落，成為侵襲與轉(zhuǎn)移的前提。因而有人將E鈣粘素 視為轉(zhuǎn)移抑制分子。二、選擇素選擇素（selectin ）屬親異性CAM，其作用依賴于Ca2 +。主要參與白 細(xì)胞與脈管內(nèi)皮細(xì)胞之間的識別與粘合。已知選擇素有三種：L選擇素、E 選擇素及P選擇素。選擇素的胞外區(qū)由三個結(jié)構(gòu)域構(gòu)成：N端的C型凝集素結(jié)構(gòu)域，EGF樣 結(jié)構(gòu)域、重復(fù)次數(shù)不同的補(bǔ)體結(jié)合蛋白結(jié)構(gòu)域；通過凝集素結(jié)構(gòu)域來識別 糖蛋白及糖脂分子上的糖配體。E選擇素及P選擇

5、素所識別與結(jié)合的糖 配體為唾液酸化及巖藻糖化的N 乙酰氨基乳糖結(jié)構(gòu)（sLeX及sLeA）。sLeA結(jié)構(gòu)存在于髓系白細(xì)胞表面（其 中包括L選擇素）分子中。多種腫瘤細(xì)胞表面 也存在sLeX及sLeA結(jié)構(gòu)。P選擇素貯存于血 小板的a顆粒及內(nèi)皮細(xì)胞的Weibel-Palade小體。 炎癥時活化的內(nèi)皮細(xì)胞表面首先出現(xiàn)P選擇素，隨后出現(xiàn)E選擇素。它們 對于召集白細(xì)胞到達(dá)炎癥部位具有重要作用。E選擇素存在于活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞表面。炎癥組織釋放的白細(xì)胞介素 I （ IL-1 ）及腫瘤壞死因子（TNF）等細(xì)胞因子可活 化脈管內(nèi)皮細(xì)胞，刺激E 選擇素的合成。L選擇素廣泛存在于各種白細(xì)胞的表面，參與炎癥部位白細(xì)胞的

6、出脈管 過程。白細(xì)胞表面L選擇素分子上的sLeA與活化的內(nèi)皮細(xì) 胞表面的P選擇 素及E選擇素之間的識別與結(jié)合，可召集血液 中快速流動的白細(xì)胞在炎癥 部位的脈管內(nèi)皮上減速滾動（即通過粘附、分 離、再粘附，如此循環(huán) 往復(fù)），最后穿過血管進(jìn)入炎癥部位。炎癥一開始即啟動白細(xì)胞的功能變化，各 種選擇素均使血管中白細(xì)胞 的運(yùn)動減慢而形成滾動狀態(tài)，其中P-選擇素和L-選擇素在缺血-再灌注過 程中的作用更大。三、免疫球蛋白超家族免疫球蛋白超家族（Ig-superfamily，Ig-SF ）包括分子結(jié)構(gòu)中含有免 疫球蛋白（Ig）樣結(jié)構(gòu)域的所有 分子，一般不依賴于Ca2 +。免疫球蛋白樣 結(jié)構(gòu)域系指借二硫鍵維系的

7、兩組反向平 行P折疊結(jié)構(gòu)。除免疫球蛋白外，還包括T細(xì)胞受體，B細(xì)胞受體，MHC及細(xì)胞粘附分 子（Ig-CAM ）等。有的屬于親同性CAM，如各種神經(jīng)細(xì)胞粘附分子（N-CAM ） 及血小板-內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子（Pe-CAM ）；有的屬于親異 性CAM，如細(xì)胞間 粘附分子（I-CAM）及脈管細(xì)胞粘附分子（V-CAM）等。I-CAM及V-CAM的配 體都是整合素。N-CAM有20余種異型分子，它們在神經(jīng)發(fā)育及神經(jīng)細(xì)胞間相互作用上 有重要作用。I-CAM及V-CAM在活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)。炎癥時，活化的內(nèi)皮細(xì)胞 表面的I-CAM可與白細(xì)胞表面的a LP 2及巨噬細(xì)胞表面的a MP 2相結(jié)合； V-CA

8、M則可與白細(xì)胞的a 4P 1整合素相結(jié)合。它們繼上述選擇素介 導(dǎo)的白 細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘合作用之后使在內(nèi)皮上滾動的白細(xì)胞固著于炎癥部位 的脈管內(nèi)皮，并發(fā)生鋪展，進(jìn)而分泌水解酶而 穿出脈管壁。四、整合素整合素(integrin)大多為親異性細(xì)胞粘附分子，其作用依賴于Ca2 +。介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間的相互作用及細(xì)胞與細(xì) 胞外基質(zhì)間的相互作用。幾 乎所有動植物細(xì)胞均表達(dá)整合素。整合素是由a (120185kD )和P (90110kD )兩個亞單位形成的異 二聚體。迄今已發(fā)現(xiàn)16種a亞單位和9種P亞單位。它們按不同的組合 構(gòu)成20余種整合素。a亞單位的N端有結(jié)合二價陽離子的結(jié)構(gòu)域，胞質(zhì)區(qū)近膜處都有一個

9、非常保守的KXGFFKR序列，與整合素活性的調(diào) 節(jié)有關(guān)。含P1亞單位的整合素主要介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)成分之間的粘附。 含P 2亞單位的整合素主要存在于各種白細(xì)胞 表面，介導(dǎo)細(xì)胞間的相互作 用。P 3亞單位的整合素主要存在于血小板表面，介導(dǎo)血小板的聚集，并參 與血栓形成。除P 4可與肌動蛋白及其相關(guān)蛋 白質(zhì)結(jié)合，a 6P 4整合素以 層粘連蛋白為配體，參與形成半橋粒。按P亞單位分類可分P 1、P 2、p 3 3個亞家族。P 1 亞家族稱 為 VLA(very late activation antigen) 家族，含有 VLA-16 6種整合素。VLA-1、2作為T細(xì)胞的后期活性化抗原而先被認(rèn)定

10、。 而后的VLA-3、4、5、6因有同樣的p鏈故稱VLA-3、4、5、6。而實(shí)際上 特別是VLA-4、5在靜止期的淋巴細(xì)胞中最高。P 2亞家族也稱CD18抗原，因白細(xì)胞上均有1個或多個P 2整合素故 稱白細(xì)胞整合 素(leukocyte integrin)。包括3類糖蛋白：淋巴細(xì)胞功 能相關(guān)抗原-1(LFA-1):即CDIIa/CD18，是白細(xì)胞上的粘附受體，參與白細(xì) 胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附過程，能識別ICAMs。LFA-1與ICAMs的粘附受細(xì)胞激 動的調(diào)節(jié)，參與中性白細(xì)胞、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞向血管內(nèi)皮的粘附。LFA-1 還參與細(xì)胞毒性細(xì)胞與其靶細(xì)胞、NK細(xì)胞與其靶細(xì)胞的相互作用。巨噬 細(xì)胞分化

11、抗原-1(Mac-1) : Mac-1(CR3、CD11b/CD18)能與補(bǔ)體蛋白C3bi相 作用，能識別纖維蛋白原和內(nèi)皮細(xì)胞 上1個尚未被鑒定的配子X及幾種微 生物抗原。p150.95(CD11c/CD18):其配體特異 性還不清楚，但知其可參 與細(xì)胞與內(nèi)皮和細(xì)胞與表面結(jié)合的纖維蛋白原 的相互作用。如缺乏可造成 白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞粘附障礙，病人往往發(fā)生反復(fù)感染，嚴(yán)重者可發(fā)生致命 性的難以控制的敗血癥而死亡8。P 3亞家族稱為細(xì)胞粘附素(cytoadhesion)，含人玻璃粘蛋白受體(VNR) 和血小板 的gpIIb/IIIa。細(xì)胞粘附素按功能分類可分為2類：存在于淋巴細(xì)胞上，通過 與Ig 家族

12、中的CAM結(jié)合而介導(dǎo)異型性細(xì)胞間的粘附。作為各種ECM的配體， 介導(dǎo)細(xì)胞與ECM的粘附，從而控制細(xì)胞與基膜 的結(jié)合，以及細(xì)胞的游走。 如在整合素P 1和p 3亞家族就有LN、CL、FN、FB、VN等ECM受體的機(jī)能。五、透明質(zhì)酸粘素透明質(zhì)酸粘素（hyaladherin ）包括可結(jié)合透明質(zhì)酸糖鏈的一類分子， 具有相似的氨基酸序列和空間構(gòu)象。CD44族是其中的一個成員，分子量范 圍為85 KD250KD，介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間的相互作用， 同樣是由胞外，跨膜及胞質(zhì)三個部分構(gòu)成的糖 蛋白，糖鏈為硫酸軟骨素及 硫酸乙酰肝素。CD44肽鏈的N端可結(jié)合透明質(zhì)酸，故CD44也被視為透明質(zhì) 酸的

13、受體。CD44的功能包括：與透明質(zhì)酸、纖粘連蛋白及膠原結(jié)合，介導(dǎo)細(xì)胞 與細(xì)胞外基質(zhì)之間的粘附；參與細(xì)胞對透明 質(zhì)酸的攝取及降解；參與 淋巴細(xì)胞歸巢；參與T細(xì)胞的活化；促進(jìn) 細(xì)胞遷移。CD44在很多種腫瘤細(xì)胞的表達(dá)比相應(yīng)正常組織為高，并與腫瘤細(xì)胞的 成瘤性、侵襲性及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性有關(guān)。細(xì)胞粘附分子的功能粘附分子的免疫生物學(xué)功能參與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的分化和發(fā)育參與調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答參與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng) 參與淋巴細(xì)胞歸巢和再循環(huán)生理學(xué)和病理學(xué)功能參與胚胎發(fā)育和分化；維持正常組織結(jié)構(gòu)；參與調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答;參與 調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)；參與凝血和血栓形成，創(chuàng)傷愈合;參與腫瘤擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移粘附分子的作用方式、作用特點(diǎn)（1） 作用方式以受

14、體與配體相互配對的形式分布于相互作用的細(xì)胞表面或ECM中，起作用時多個分子對共同參與。如白細(xì) 胞穿過血管進(jìn)入組織，LFA-1/ICAM，VLA-4/VCAM-1，Mac-1/ICAM-1，selectin等都參與。（2）作用特點(diǎn)1）在同一類細(xì)胞中可同時表達(dá)多種CAM :如T細(xì)胞同時表達(dá)CD2，LFA-1，CD4/CD8， CD28，ICAM等，各自發(fā)揮不同的功能。2） 同一個CAM對可具有多種功能，在不同反應(yīng)過程中發(fā)揮不同的作用：如 LFA-1/ICAM:既可增強(qiáng)T細(xì)胞與APC/靶細(xì)胞的相互結(jié)合又可作為淋巴細(xì)胞歸巢 受體和內(nèi)皮細(xì)胞上的配體參與淋巴細(xì)胞歸巢。3）作用雙向性：CAM除介導(dǎo)細(xì)胞粘附作

15、用外，還起傳導(dǎo)信 號的作用，而且表現(xiàn)為雙向性的。如B7 （CD80/CD86）： B7分子與T細(xì)胞CD28結(jié)合促進(jìn)T細(xì)胞活化，同時活化的T 細(xì)胞表達(dá)CD40L，與B細(xì)胞上的CD40結(jié)合促進(jìn)B細(xì)胞增殖和產(chǎn)生免疫球蛋白。CAM介導(dǎo)細(xì)胞粘附和信號傳遞作用：一與細(xì)胞表面CAM的密度和親和力有關(guān)。生 理情況下，靜止細(xì)胞表達(dá)CAM數(shù)量有限，親和力也很低，不會引起細(xì)胞聚合，細(xì) 胞被激活后，表達(dá)CAM的數(shù)量和親和力才會顯著增高。粘附作用是短暫和可逆的。細(xì)胞粘附分子的研究及發(fā)展CAM群的發(fā)展：CAM曾指層粘連蛋白(LN)和纖維粘連蛋白(FN)等構(gòu)成細(xì) 胞外基質(zhì)(ECM)的蛋白質(zhì)。近來CAM才被明確認(rèn)為是一群分子家族。特別是 ECM受體群的發(fā)現(xiàn)，揭示了 CAM是數(shù)目繁多的大家族。因CAM范疇的分子在 體外培養(yǎng)中均顯示出細(xì)胞的粘附活性，故稱CAM。但其在體內(nèi)的作用機(jī)制還 不完全明確。CAM的研究方向：CAM在細(xì)胞間的連接方 式是研究之一。同種細(xì)胞間以 同種CAM連接稱同種連接，細(xì)胞間以異種CAM連接稱異種連接。同種連接 中有名的是神經(jīng)細(xì)胞粘附分子(NCAM)和鈣依賴性粘附素(ad