藥物治療：拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制藥

1、藥物治療：拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制藥拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制藥包括兩個(gè)局部：拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制藥 和拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制藥。拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制藥的代表性藥 物有伊立替康、魯比特康、羥喜樹堿。拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制 藥的代表性藥物有依托泊甘、替尼泊昔。研究說明，多種腫瘤細(xì)胞，特別是結(jié)腸癌、宮頸癌、卵 巢癌等細(xì)胞內(nèi)的Topo I含量大大高于正常組織，尤其在S期 腫瘤細(xì)胞中活性大幅度提高。伊立替康(Irinotecan)是一種水溶性的喜樹堿類藥物。 在體內(nèi)經(jīng)肝酶CYP依賴性脂酶代謝成為有活性的10一羥基衍 生物SN-38。除用于結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、 宮頸癌和卵巢癌等的治療外，對其他腫瘤，如乳腺癌、惡性 神經(jīng)膠質(zhì)瘤

2、和胃癌也有一定效果。伊立替康的不良反響多數(shù) 為輕度、一過性的，嚴(yán)重者可給予阿托品緩解，預(yù)防性給予 阿托品可降低其發(fā)病率。拓?fù)涮婵蹬R床用于治療乳腺、肺、卵巢癌。不良反響有 白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、 腸梗阻、腹痛、口腔炎、厭食、脫發(fā)、頭痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉 痛、全身痛、感覺異常、肝功能異常，AST及ALT升高。靜 脈注射時(shí)，假設(shè)藥液漏在血管外局部可產(chǎn)生局部刺激、紅腫。 妊娠及哺乳期婦女禁用。依托泊昔主要用于治療急性粒細(xì)胞白血病、小細(xì)胞 快，至少30分鐘。（4）不得作胸腔、腹腔和鞘內(nèi)注射?！窘勺C】骨髓抑制，白細(xì)胞、血小板明顯低下者，心、肝腎功能嚴(yán)重障礙者，妊娠期婦女；本品

3、含苯甲醇，禁用于 兒童肌內(nèi)注射?！静涣挤错憽抗撬枰种?，白細(xì)胞及血小板減少，食欲減 退，惡心，嘔吐，口腔炎，脫發(fā)，低血壓，喉痙攣?！居梅ê陀昧俊快o脈滴注：用氯化鈉注射液稀釋，濃度 不超過 0. 25mg / ml。（1）成人一日 GOlOOing/W,連續(xù) 3 5日，34周為一療程。（2）兒童一日100150mg/m2,連 續(xù)34日?？诜阂蝗?0lOOmg/m：連續(xù)5日，或BOnig/m?,連 續(xù)1014日，34周為一療程。【制劑與規(guī)格】依托泊甘膠囊：（1） 25mg； （2） 50mg；（3） lOOmgo依托泊昔注射液：5ml： 0. Igo5、替尼泊昔【適應(yīng)證】惡性淋巴瘤，霍奇金氏病，急

4、性淋巴細(xì)胞性 白血病，成人與兒童的高危病例，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，空管膜瘤， 星形細(xì)胞瘤，膀胱癌，神經(jīng)母細(xì)胞瘤和兒童的其他實(shí)體瘤?！究记绊氈浚?）肝腎功能異?；蚰[瘤已侵犯骨髓者慎 用。（2）聯(lián)合用藥、老年及骨髓功能欠佳、屢次化療患者酌 情降低劑量。（3）定期檢測白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)。（4）保證10藥液輸入靜脈。（5）因有低血壓的報(bào)道，在輸注開始3060 分鐘內(nèi)監(jiān)測主要生命體征?！窘勺C】對本品過敏者，嚴(yán)重白細(xì)胞、血小板減少者,妊娠及哺乳期婦女?！静涣挤错憽堪准?xì)胞減少，血小板減少，貧血，惡心, 嘔吐，口腔炎/黏膜炎，厭食，腹瀉，腹痛，肝功能異常, 寒戰(zhàn)，發(fā)熱，心動(dòng)過速，支氣管痙攣，呼吸困難，萼麻疹, 脫

5、發(fā)，低血壓，神經(jīng)病變，感染，腎功能不全，高血壓，頭 痛，神經(jīng)混亂，肌無力，致癌性，致突變性，生殖毒性?！居梅ê陀昧俊快o脈滴注：每療程總劑量為300mg/m2, 在35日內(nèi)給予，每3周或待骨髓功能恢復(fù)后可重復(fù)一個(gè) 療程?！局苿┡c規(guī)格】替尼泊昔注射液:5ml ： 50mgoII未分化型肺癌、惡性淋巴瘤、睪丸惡性生殖細(xì)胞瘤。替 尼泊昔主要用于神經(jīng)母細(xì)胞瘤、絨癌和卵巢癌、急性白 血病、惡性淋巴瘤、霍奇金病、小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、睪 丸癌、膀胱癌、網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤、淋巴細(xì)胞肉瘤、兒童神經(jīng) 母細(xì)胞瘤等。依托泊昔在靜脈注射時(shí)，藥液不可外漏，靜滴時(shí)速度不得過快，至少30分鐘，否那么易引起低血壓。不能 作胸腔、腹腔和

6、鞘內(nèi)注射。替尼泊昔苯巴比妥和苯妥英鈉 可增加替尼泊昔的清除，合并用藥時(shí)可能應(yīng)增加替尼泊昔的 劑量。甲苯磺丁月尿，水楊酸鈉和磺胺甲睡二噬降低替尼泊昔 的與蛋白結(jié)合率，導(dǎo)致游離藥物增加，增加藥物作用和毒性 反響。1、伊立替康【適應(yīng)證】晚期大腸癌，可與5-Fu、CF聯(lián)合用。單獨(dú)用藥5-Fu化療方案失敗者?！究记绊氈浚?）本品應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的腫瘤專科醫(yī)生的指導(dǎo)下使用。（2）考慮到不良反響的性質(zhì)及發(fā)生率，對以下患者應(yīng)在充分權(quán)衡治療帶來的好處及可能發(fā)生的危險(xiǎn)后再選用本 藥：患者具危險(xiǎn)因素，特別是WHO行為狀態(tài)評分二2。在 一些罕見的情況下，患者被認(rèn)為不愿遵守有關(guān)不良反響處理 措施的忠告時(shí)，（當(dāng)遲發(fā)性腹瀉一旦

7、發(fā)生，需立即和持續(xù)給 予大量液體及抗腹瀉治療）。建議醫(yī)院對這類患者嚴(yán)格管理。（3）本品不能靜脈推注，靜脈滴注時(shí)間亦不得少于30 分鐘或超過90分鐘。（4）關(guān)于遲發(fā)性腹瀉：患者必須了解，在使用本品24小時(shí)后及在下周期化療 前任何時(shí)間均有發(fā)生遲發(fā)性腹瀉的危險(xiǎn)。靜脈滴注本品后發(fā) 生首次稀便的中位時(shí)間是第5天，一旦發(fā)生應(yīng)馬上通知醫(yī)生 并立即開始適當(dāng)?shù)闹委?。既往接受過腹部/盆腔放射的患者 基礎(chǔ)白細(xì)胞升高及行為狀態(tài)評分2的患者，其腹瀉的危險(xiǎn) 性增加在治療不當(dāng)，腹瀉可能危及生命，尤其對于合并中性 粒細(xì)胞減少癥的患者更是如此。一旦出現(xiàn)第一次稀便，患者需開始飲用大量含電解質(zhì)的 飲料并馬上開始抗腹瀉治療。這種抗腹

8、瀉治療應(yīng)由使用本品 的單位來進(jìn)行。出院的患者應(yīng)攜帶一定數(shù)量的藥物以便腹瀉 發(fā)生時(shí)及時(shí)治療。另外，當(dāng)腹瀉發(fā)生時(shí)，患者應(yīng)及時(shí)就診，目前，推薦的 抗腹瀉治療措施為：高劑量的洛哌丁胺（2mg/2小時(shí)）這種 治療需持續(xù)到最后一次稀便結(jié)束后12小時(shí)，中途不得更改 劑量，本藥有導(dǎo)致麻痹性腸梗阻的危險(xiǎn)。故所有患者以此劑 量用藥一方面不得少于12小時(shí)，但也不得連續(xù)使用超過48 小時(shí)。除抗腹瀉治療外，當(dāng)腹瀉合并嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少 癥（粒細(xì)胞計(jì)數(shù) 0. 05X107L）時(shí)，應(yīng)用廣譜抗生素預(yù)防性 治療。除抗腹瀉治療外，當(dāng)出現(xiàn)以下病癥時(shí)應(yīng)住院治療腹瀉: 腹瀉同時(shí)伴有發(fā)熱；嚴(yán)重腹瀉（需靜脈補(bǔ)液）；開始高劑量 的洛哌丁胺

9、治療48小時(shí)后仍有腹瀉發(fā)生。洛哌丁胺不應(yīng)用于預(yù)防性治療，甚至前一周期出現(xiàn)過遲 發(fā)性腹瀉的患者也不應(yīng)如此。出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉的患者，在下個(gè) 周期用藥應(yīng)減量。（5）血液學(xué)：在本品治療期間，每周應(yīng)查全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，患者應(yīng)了解 中性粒細(xì)胞減少的危險(xiǎn)性及發(fā)熱的意義，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞 減少癥（體溫超過38,中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0. 1X107L）, 應(yīng)立即住院靜脈滴注廣譜抗生素治療。只有當(dāng)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0. 15X109/L,方可恢復(fù)使用本 品治療。當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重?zé)o病癥的中性粒細(xì)胞減少癥（ 0. 05X107L）,發(fā)熱（體溫超過38）或感染伴中性粒細(xì)胞 減少（中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0. 1X107L）,應(yīng)減量，對出現(xiàn)嚴(yán)重 腹瀉

10、的患者，因其感染的危險(xiǎn)性及血液學(xué)毒性會(huì)增加，應(yīng)做 全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。（6）老年人由于各項(xiàng)生理功能的減退幾率很大，尤其 是肝功能減退，因此對老年患者選擇本品劑量時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。（7）治療前及每周期化療前均檢查肝功能。肝功能不 良患者（膽紅素在正常值上限的1.01.5,氨基轉(zhuǎn)移酶超過正常值上限的5倍時(shí)）出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥及發(fā)熱性 中性粒細(xì)胞減少癥的危險(xiǎn)性很大，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測。本品禁用于 膽紅素超過正常值上限1. 5倍的患者。（8） 一次用藥前應(yīng)預(yù)防性使用止吐藥。本藥引起惡心嘔吐的報(bào)道很常見。嘔吐合并遲發(fā)性腹瀉的患者應(yīng)盡快住院 治療。（9）假設(shè)出現(xiàn)急性膽堿能綜合征（早發(fā)性腹瀉及其他不同病癥如出汗、腹部痙攣、

11、流淚、瞳孔縮小及流涎），應(yīng)使 用硫酸阿托品治療（0.25mg皮下注射）。對氣喘的患者應(yīng)小 心謹(jǐn)慎。對有急性、嚴(yán)重的膽堿能綜合征患者，下次使用本 品時(shí)，應(yīng)預(yù)防性使用硫酸阿托品。（10）治療期間及治療結(jié)束后3個(gè)月應(yīng)采取避孕措施。（11）對駕駛和操作機(jī)器能力的影響：患者應(yīng)注意，在使用本品24小時(shí)內(nèi)。有可能出現(xiàn)頭暈及視力障礙，因此建 議當(dāng)這些病癥出現(xiàn)時(shí)請勿駕車或操作機(jī)器?！窘勺C】對鹽酸伊立替康三水合物或其輔料過敏者;慢性腸炎和/或腸梗阻；膽紅素超過正常值上限1. 5倍；嚴(yán)重骨髓功能衰竭者；WHO行為狀態(tài)評分2；妊娠及哺乳期婦 女。【不良反響】遲發(fā)性腹瀉和中性粒細(xì)胞減少為劑量限制性毒性，遲發(fā)性腹瀉多發(fā)

12、生在給藥后5天，平均持續(xù)4天, 嚴(yán)重者致死。偽膜性腸炎；惡心、嘔吐，腸梗阻、腸塞絞痛、 胃腸道出血，大腸炎，腸穿孔，厭食，腹痛及黏膜炎；中性 粒細(xì)胞減少、血小板下降及貧血，乙酰膽堿綜合征，用藥后 24小時(shí)出現(xiàn)腹痛、黏膜炎、鼻炎、低血壓、血管舒張、出汗、 寒戰(zhàn)、全身不適、頭暈、視力障礙、瞳孔縮小、流淚及流涎， 乏力、發(fā)熱，氣短、呼吸困難，脫發(fā)，皮膚反響，過敏反響， 肌肉收縮、痙攣，感覺異常，短暫性語言障礙?！居梅ê陀昧俊績H用于成人。本品推薦劑量為350mg/m2,靜脈滴注3090分鐘，每 三周一次。劑量調(diào)整：對于無病癥的嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥（中性 粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0. 05X107D,中性粒細(xì)胞減少伴

13、發(fā)熱或感染 （體溫超過38）,中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)VO. IXIO/L,或嚴(yán)重腹 瀉（需靜脈輸液治療）的病人，下周期治療劑量應(yīng)從350mg/m2 減至300mg/m2,假設(shè)這一劑量仍出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥, 或如上所述的與中性粒細(xì)胞減少相關(guān)的發(fā)熱及感染或嚴(yán)重 腹瀉時(shí)，下一周期治療劑量可進(jìn)一步從300mg/m2減量至 250mg/m2o延遲給藥：患者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)未恢復(fù)至1500/mn3以上 前請勿使用本品。當(dāng)患者曾出現(xiàn)過嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥或 嚴(yán)重胃腸道的不良反響如腹瀉、惡心和嘔吐時(shí)，本品的使用 必須推遲到這些病癥，尤其是腹瀉完全消失為止。療程：本藥應(yīng)持續(xù)使用直到出現(xiàn)客觀的病變進(jìn)展或難以 承受的毒

14、性時(shí)停藥。特殊人群：肝功能受損的患者：當(dāng)患者的膽紅素超過正常值上限由 (ULN)的1.01.5時(shí)，發(fā)生重度中性粒細(xì)胞減少癥的可能 性增加。對該人群應(yīng)經(jīng)常進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。當(dāng)患者的膽紅 素超過正常值上限的1. 5倍時(shí)，不可用本品治療。腎功能受損的患者：本品不宜用于腎功能不良的患者。老年人：未對老年人進(jìn)行過特殊藥代動(dòng)力學(xué)研究。但是, 由于老年人各項(xiàng)生理功能，尤其是肝功能的減退幾率很大, 選擇劑量時(shí)須謹(jǐn)慎。【制劑與規(guī)格】注射用鹽酸伊立替康：40mgo鹽酸伊立替康注射液：(l)2ml ： 40mg； (2)5ml ： 0. lgo2、羥喜樹堿【適應(yīng)證】原發(fā)性肝癌，胃癌，膀胱癌，直腸癌，頭頸 部上皮癌，

15、白血病?！究记绊氈?1)用藥期間嚴(yán)格檢查血象。(2)妊娠期 婦女慎用。(3)靜脈給藥時(shí)外滲會(huì)引起局部疼痛及炎癥。(4) 僅限于用氯化鈉注射液稀釋，不宜用葡萄糖等酸性溶液溶解 和稀釋。kklL J 八 J 口口 m o【不良反響】惡心，嘔吐，食欲減退，骨髓抑制，尿急,尿痛，血尿，蛋白尿，脫發(fā)?！居梅ê陀昧俊吭l(fā)性肝癌（1）靜脈注射，一日46哨， 用0. 9%氯化鈉注射液20ml溶解后，緩慢注射。（2）肝動(dòng)脈 給藥，一次4mg,加0.9%氯化鈉注射液10ml灌注，一日1 次，1530日為一療程。胃癌靜脈注射，一日46mg,用0. 9%氯化鈉注射液20nli 溶解后，緩慢注射。膀胱癌膀胱灌注后加高

16、頻透熱100分鐘，劑量由10mg 逐漸增加至20mg, 一周2次，1015次為一療程。直腸癌經(jīng)腸系膜下動(dòng)脈插管，一次68mg,加入0.9% 氯化鈉注射液500ml動(dòng)脈注入，一日1次，1520次為一療 程。頭頸部上皮癌靜脈注射，一日46mg,用0.9%氯化鈉 注射液20nli溶解后，緩慢注射。白血病成人，一日6-8mg/m2,加入0. 9%氯化鈉注射液 中靜脈滴注，連續(xù)30天為一療程?！局苿┡c規(guī)格】羥喜樹堿注射液：（1） 2ml： 2mg； （2） 5ml： lOmgo注射用羥喜樹堿：（1） 2mg； （2） 5mg； （3） 10mgo3、拓?fù)涮婵怠具m應(yīng)證】小細(xì)胞肺癌，一線化療失敗的晚期轉(zhuǎn)移性卵 巢癌?！究记绊氈浚?）須在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師觀察下使用，對可能出現(xiàn)的并發(fā)癥須有明確的診斷和適當(dāng)處理的設(shè)施與條件。（2）治療期間須監(jiān)測外周血象，觀察患者有無感染、出血傾向，如有異常應(yīng)減量或停藥。（3）本品在避光包裝內(nèi)2025時(shí)保持穩(wěn)定，開瓶后應(yīng)立即使用。【禁忌證】對喜樹堿類藥物或其任何成分過敏者，重度骨髓抑制，中性粒細(xì)胞0. 15X 109/L者,妊娠及哺乳期婦女?！静涣挤错憽堪准?xì)胞減少，血小板減少，貧血，骨髓抑 制，惡心，嘔吐，胃炎，腹瀉，便秘，腸梗阻，腹痛，口腔 炎，厭食，脫發(fā)，皮炎，瘙癢，胸痛，頭痛，關(guān)節(jié)痛，肌肉 痛，全身