北京市醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑質(zhì)量研究技術(shù)指導(dǎo)原則

1、北京市醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑質(zhì)量研究技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂是醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑（以下簡稱“中藥制劑”）研究的主要內(nèi)容之一。中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)優(yōu)先考慮制劑的安全性和有效性，結(jié)合處方、配制工藝、使用等環(huán)節(jié)，有針對性地研究并設(shè)定檢測項目和限度，盡可能選擇先進的方法，達到有效控制制劑質(zhì)量的目的。本指導(dǎo)原則適用于中藥制劑注冊的質(zhì)量研究。根據(jù)中藥制劑的特點，質(zhì)量研究包括下列內(nèi)容：（一）質(zhì)量研究技術(shù)要求（二）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正文（三）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明二、基本內(nèi)容（一）質(zhì)量研究技術(shù)要求中藥制劑質(zhì)量研究是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的基礎(chǔ)，質(zhì)量研究的內(nèi)容應(yīng)盡可能全面，既要考慮一般性要求，又要有針對性，使質(zhì)量研究的內(nèi)容能充

2、分反映制劑的特性及質(zhì)量的變化。 中藥制劑質(zhì)量研究必須在處方固定、理化性質(zhì)研究基本明確、原輔料來源準(zhǔn)確、制備工藝穩(wěn)定的基礎(chǔ)上進行，需對3批中試以上規(guī)模樣品進行研究。根據(jù)試驗研究的結(jié)果，確定專屬性強、重現(xiàn)性好的項目和方法。質(zhì)量研究項目、方法、技術(shù)參數(shù)、驗證應(yīng)參照中國藥典。1.處方及原料（1）處方中的藥味應(yīng)符合中國藥典的規(guī)定，中國藥典中未收載的中藥材和飲片，應(yīng)符合國務(wù)院或省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門的有關(guān)規(guī)定。外購提取物的除提供提取物的制備方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)外，還應(yīng)提供其來源的相關(guān)證明性文件；實施藥品批準(zhǔn)文號管理的提取物，需提供提取物的批準(zhǔn)證明文件和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（2）所用藥材應(yīng)明確品種來源、采收

3、季節(jié)、主要產(chǎn)地等。對于多品種來源的藥材，如僅用一個或幾個來源的應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中予以明確。屬于瀕危物種的藥材應(yīng)符合國家的相關(guān)規(guī)定，并采用合法來源的藥材入藥。（3）處方中含有毒性藥材時，應(yīng)根據(jù)處方量和制成總量、用量等計算出毒性藥材的日用量，不得超過法定標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。毒性藥材是指歷版中國藥典，部頒標(biāo)準(zhǔn)，進口藥材標(biāo)準(zhǔn)，省、自治區(qū)、直轄市的中藥材標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)注為大毒（或劇毒）和有毒的藥材，如制附子、制川烏、制草烏等。國務(wù)院醫(yī)療用毒性藥品管理辦法（1988年）中規(guī)定的毒性藥品管理品種不得在制劑中使用。資料中應(yīng)列出輔料品種及標(biāo)準(zhǔn)，所用輔料一般應(yīng)符合藥用要求。2.制法應(yīng)參照中國藥典中相應(yīng)劑型相應(yīng)工藝寫出簡明的工藝全過程

4、，列出關(guān)鍵工藝參數(shù)。如處方中共多少味藥，各藥味處理的關(guān)鍵工藝與質(zhì)量控制參數(shù)；提取方法、溶媒種類及其用量、提取溫度、提取時間、提取次數(shù)、浸膏的相對密度、濃縮干燥方法及溫度、輔料種類及用量、制成品總量等。具體要求詳見北京市醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑配制工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則。3.性狀應(yīng)根據(jù)至少3批中試以上規(guī)模樣品的顏色、外形描述制劑的劑型或形態(tài)，依次描述制劑的顏色、形態(tài)、氣、味及其特異性或可能變化狀況。色澤的描述可規(guī)定一定的范圍，由淺至深描述。片劑或丸劑如系包衣者，應(yīng)就片芯或丸芯的性狀進行描述，膠囊劑等應(yīng)就其內(nèi)容物的性狀進行描述。4.鑒別鑒別試驗應(yīng)具有專屬性，能區(qū)別同類相關(guān)品種或可能存在的易混品種。鑒別方法包

5、括顯微鑒別、理化鑒別等，應(yīng)力求專屬性強、靈敏度高、重現(xiàn)性較好。原則上應(yīng)對制劑處方中的全部藥味進行鑒別研究，君、臣藥味的鑒別如未列入標(biāo)準(zhǔn)正文應(yīng)至少提供兩種方法研究資料。列入標(biāo)準(zhǔn)正文的鑒別藥味一般不少于處方藥味的1/2。方法建立后，需提供方法學(xué)驗證資料。（1）顯微鑒別含有中藥材粉末的制劑首選顯微鑒別，應(yīng)選擇具有專屬性的顯微特征收入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正文。各藥味顯微特征后應(yīng)注明所鑒別藥味的歸屬。同一藥味不同特征之間應(yīng)用分號隔開，不同藥味的顯微特征用句號隔開。（2）理化鑒別理化鑒別包括物理、化學(xué)、光譜、色譜鑒別，應(yīng)注意選擇專屬強、靈敏高、易觀察的方法。 = 1 * GB3 光譜鑒別一般為紫外-可見分光光度法鑒別

6、。應(yīng)注意藥材的產(chǎn)地、加工方法等因素對吸收峰的影響。 = 2 * GB3 色譜鑒別包括薄層色譜、氣相色譜、液相色譜等。薄層色譜首選以對照藥材作為對照，或同時加以對照品作為對照。對于多來源的藥材，應(yīng)注意不同來源品種色譜的差異，應(yīng)采用與實際投料相符的對照藥材品種進行對照。展開劑和流動相應(yīng)避免使用毒性較大的試劑。薄層展開時應(yīng)注意環(huán)境因素的影響，如相對濕度、溫度等，實驗時應(yīng)記錄展開時的溫度及相對濕度。氣相色譜、液相色譜中供試品色譜峰保留時間應(yīng)與對照品色譜峰保留時間一致。（3）陰性對照樣品制備應(yīng)按處方及制法制成不含待測藥味的空白樣品（包括輔料），樣品處理應(yīng)按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的方法操作；若制劑中含有相同化學(xué)成分

7、的藥味時，陰性對照應(yīng)分別制備缺味空白樣品和共同缺味空白樣品。（4）申報資料應(yīng)提供相關(guān)圖譜，如顯微鑒別、光譜鑒別及色譜鑒別的代表性圖像或圖譜。薄層色譜鑒別應(yīng)對3批供試品、對照藥材和/或?qū)φ掌放c陰性對照在同一薄層板上進行圖注。5.檢查應(yīng)根據(jù)中國藥典附錄相關(guān)的制劑通則及必要的檢查項目進行研究。（1）處方中含有毒性藥材的，應(yīng)建立相應(yīng)毒性成分的限量檢查，并進行方法學(xué)驗證。已建立含量測定的毒性藥材可不再進行限量檢查。（2）應(yīng)對口服制劑含有的重金屬、砷鹽進行考察，視結(jié)果決定是否列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正文。若重金屬含量大于百萬分之十，或砷鹽含量大于百萬分之二，應(yīng)將相應(yīng)的檢查方法及限度列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正文。（3）制劑均需進行

8、無菌或微生物限度檢查，并進行方法學(xué)驗證，檢查方法及限度列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正文。（4）制備工藝中使用了第一、二類有機溶劑或大孔吸附樹脂的，應(yīng)建立相應(yīng)的有機溶劑或樹脂殘留量檢查項，方法及限度參照中國藥典或有關(guān)規(guī)定。（第一、二類有機溶劑目錄參照北京市醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑配制工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則附錄1）（5）采用色譜法或光譜法等進行限量檢查的應(yīng)提供代表性的圖譜，圖譜中應(yīng)對供試品、對照品和陰性對照進行圖注。6.浸出物或提取物未建立含量測定項的中藥制劑應(yīng)建立浸出物或提取物檢查。檢查應(yīng)根據(jù)處方組成和制備工藝，結(jié)合制劑所含化學(xué)成分，選擇適宜的溶劑和方法，制訂合理的限度。7.含量測定中藥制劑原則上應(yīng)進行含量測定，首選處方

9、中君臣藥、毒性藥、貴重藥所含的有效成分或指標(biāo)成分制定含量測定項目。（1）含量測定方法應(yīng)具有專屬性、準(zhǔn)確性、重復(fù)性。研究建立含量測定方法時，應(yīng)進行方法驗證，包括準(zhǔn)確度、精密度、專屬性、檢測限、定量限、線性、范圍和耐用性，應(yīng)提供相關(guān)研究圖譜。（2）含量限度指標(biāo)應(yīng)參考相應(yīng)藥材標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)樣品實測數(shù)據(jù)制定，應(yīng)提供至少3批中試樣品、不少于6個數(shù)據(jù)的研究資料，應(yīng)規(guī)定低限或制訂限度范圍。國家已有含量測定方法的毒性藥味（包括有毒礦物藥和動物藥），應(yīng)建立毒性成分的含量測定方法，并規(guī)定高限和低限。（二）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正文制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是國家對制劑質(zhì)量及檢驗方法所作的技術(shù)規(guī)定，是制劑配制、使用、檢驗和監(jiān)督管理部門共同遵循的法

10、定依據(jù)。1.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的編排順序與一般要求（1）標(biāo)準(zhǔn)正文的構(gòu)成與編排順序應(yīng)與中國藥典基本一致。具體編排順序如下：中文名和漢語拼音名、處方、制法、性狀、鑒別、檢查、浸出物或提取物、含量測定、功能主治、用法用量、規(guī)格、貯藏。（2）標(biāo)準(zhǔn)中所用術(shù)語、符號的含義和計量單位應(yīng)符合中國藥典凡例的規(guī)定。所使用的試液或指示液、指示劑與中國藥典不同或沒有收載時，應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)正文中以附注的形式列出。（3）檢測所需的對照品、對照藥材、對照提取物等的來源應(yīng)首選中國食品藥品檢定研究院，其來源、批號等信息須在申報資料中注明。若中國食品藥品檢定研究院無法提供，可自行建立對照藥材或?qū)φ掌返臉?biāo)準(zhǔn)，并提供制備方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（4）除具體

11、品種項下的特殊要求外，標(biāo)準(zhǔn)項目中涉及檢驗的方法按中國藥典凡例和附錄要求。2.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正文具體要求（1）名稱制劑名稱包括中文名、漢語拼音名，應(yīng)按中國藥品通用名稱命名原則要求命名。中文名應(yīng)注意下列情況： = 1 * GB3 不得使用商品名稱。 = 2 * GB3 不得與已上市藥品和制劑名稱相同。已有標(biāo)準(zhǔn)制劑名稱應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)一致。不應(yīng)采用人名、地名、醫(yī)院名稱。不應(yīng)采用固有特定含義名詞的諧音。不應(yīng)采用夸大、自詡、不切實際的用語，如“寶”、“靈”、“精”、“強力”等。一般不采用“復(fù)方”二字命名。一般字?jǐn)?shù)不超過8個字。（2）處方制劑處方量應(yīng)為實際投料量，一般均以制成1000個制劑單位（片、粒、支、貼、g、ml

12、等）計算，數(shù)量單位以“g”、“ml”等表示。各藥味的名稱以中國藥典或地方標(biāo)準(zhǔn)收載的飲片名稱為準(zhǔn)，按君、臣、佐、使順序排列，一行兩味、分行書寫，處方中采用炮制品的應(yīng)用炮制品名稱表述。某些毒性較大或必須注明生用者，在名稱前，加注“生”字，以免誤用。（3）制法寫明配制工藝的過程，列出關(guān)鍵工藝的條件及技術(shù)參數(shù)、輔料品種和用量、制成量等。（4）性狀寫明中藥制劑劑型、色澤、形態(tài)、氣、味等。（5）鑒別列出所建立的鑒別項，檢測方法描述應(yīng)準(zhǔn)確，術(shù)語、計量單位應(yīng)規(guī)范。鑒別按照處方順序排列。（6）檢查根據(jù)中國藥典附錄相關(guān)的制劑通則，列出必要的檢查項目以及相應(yīng)的限度范圍。無菌檢查或微生物限度檢查方法及限度應(yīng)列入正文。

13、（7）浸出物或提取物列出所建立的測定方法和限度。（8）含量測定列出含量測定方法及含量限度。（9）功能主治 采用國家規(guī)定的規(guī)范術(shù)語，一般應(yīng)按功能、中醫(yī)證候、臨床主次癥狀、舌脈象、西醫(yī)診斷順序書寫，在西醫(yī)診斷病名后加注“見上述證候者”。（10）用法用量 列出制劑的服用或使用方法、每次用藥劑量及每日用藥次數(shù)，必要時注明一個療程的時間。兒童用藥應(yīng)按體重或年齡段分述用藥量；老年人用藥、孕婦及哺乳期婦女用藥如有特殊要求，應(yīng)分別列出用藥量；不適宜或不建議以上及其他特殊人群使用的制劑應(yīng)在制劑說明書中明確標(biāo)注。處方中含有毒性藥味或其他特殊成分的應(yīng)規(guī)定一日用量上限。對依患者調(diào)整用量的，可在用量后加“或遵醫(yī)囑”表示

14、。（11）規(guī)格 = 1 * GB3 列出制劑單位的含生藥量、重量、裝量或標(biāo)示含量等（見附表）。 = 2 * GB3 一個以上規(guī)格的以（1）（2）序號分隔，由小至大依次表示。（12）貯藏根據(jù)制劑性質(zhì)及穩(wěn)定性試驗制定貯藏條件，貯藏條件所用術(shù)語應(yīng)符合中國藥典凡例的規(guī)定。（三）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明是對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的注釋，本項資料應(yīng)詳述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項目的設(shè)置及限度確定的依據(jù)，包括原理的解釋、試驗數(shù)據(jù)和實驗結(jié)果等。未收入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正文中的鑒別、檢查、含量測定等項目的試驗數(shù)據(jù)，應(yīng)將詳細的實驗條件、方法和結(jié)果等歸納在質(zhì)量研究資料中。1.名稱應(yīng)闡明命名的依據(jù)和含義。申報配制時如修改名稱，應(yīng)予以說明。2.處

15、方說明處方中各藥味的名稱、來源、產(chǎn)地、加工方法以及所依據(jù)的法定標(biāo)準(zhǔn)等。中國藥典或省、自治區(qū)、直轄市的中藥材標(biāo)準(zhǔn)、中藥飲片炮制規(guī)范未收載的炮制品或炮制方法不同的藥味，應(yīng)提供炮制方法及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 3.制法參照工藝研究資料，說明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正文中制法項書寫內(nèi)容的依據(jù)。4.性狀說明性狀描述的依據(jù)。5.鑒別逐項說明所鑒別藥味的歸屬及鑒別方法的依據(jù)和試驗條件的選定，理化鑒別和色譜鑒別需列出陰性對照試驗結(jié)果，以證明其專屬性。對中國藥典未收載的試液應(yīng)注明配制方法及依據(jù)。6.檢查中國藥典附錄制劑通則規(guī)定的各項檢查均應(yīng)列出實測數(shù)據(jù)。根據(jù)制劑特性研究建立的檢查項目應(yīng)說明項目制訂理由，列出實測數(shù)據(jù)及確定限度的依據(jù)。7.浸

16、出物或提取物說明所采用溶劑和方法的依據(jù)，并列出實測數(shù)據(jù)及限度制定的依據(jù)。8.含量測定說明含量測定藥味和測定成分選擇的依據(jù)，闡明含量測定方法的原理，提供實驗條件的選擇依據(jù)和各項方法學(xué)考察數(shù)據(jù)、實際測定數(shù)據(jù)及含量限度制定的依據(jù)。9.功能主治、用法用量、規(guī)格及貯藏等應(yīng)根據(jù)相關(guān)研究資料敘述其需要說明的問題?！靖戒洝扛奖?常用劑型規(guī)格表示方法劑型規(guī)格包裝規(guī)格片劑、膠囊劑、錠劑、栓劑等每（制劑單位）含生藥g（mg），每（制劑單位）重/裝g（內(nèi)容物、片或片芯重）。如：每板10片，每盒2板；每瓶100粒；每盒10支等。丸劑（大蜜丸）每丸重g如：每盒10丸。丸劑（小蜜丸、水丸、水蜜丸等）每100粒重g，每瓶/袋裝g（單劑量包裝）如：每瓶600粒等。單劑量給藥顆粒劑、散劑每1g含生藥g（mg），每袋g。如：每盒20袋等。多劑量給藥散劑每1g含生藥g（mg）如：每袋15g等。軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑每1g含生藥g（mg）如：每支1