藥物制劑新劑型和新技術(shù)應(yīng)用緩釋、控釋制劑中國藥科大

1、藥物制劑新劑型和新技術(shù)應(yīng)用緩釋、控釋制劑中國藥科大 第一代 普通制劑 第二代 緩釋制劑（長效制劑） 第三代 控釋制劑 第四代 靶向制劑 第五代 應(yīng)答式給藥系統(tǒng)藥物制劑的發(fā)展脈沖給藥、自調(diào)試給藥 2CPU學(xué)習(xí)目標(biāo) 掌握緩（控）釋制劑的概念和特點(diǎn)。 掌握緩（控）釋制劑的釋藥原理及方法。 熟悉緩（控）釋制劑的處方和制備工藝。 了解緩（控）釋制劑的處方設(shè)計(jì)和體內(nèi)外評(píng)價(jià) 方法。 3CPU本章內(nèi)容概述釋藥原理和方法緩控釋制劑的設(shè)計(jì)處方及制備工藝1234緩控釋制劑質(zhì)量評(píng)價(jià)54CPU一、基本定義1. 緩釋制劑 指用藥后能在較長時(shí)間內(nèi)持續(xù)緩慢釋放藥物以達(dá)到 長效作用的一類制劑。 一般為一級(jí)釋藥過程（sustai

2、ned-release preparations, extended-release , prolonged action , repeat-action , retarted ）第一節(jié) 概 述5CPU2. 控釋制劑 指藥物在預(yù)定時(shí)間內(nèi)，以預(yù)定速度恒定釋放，使血濃長時(shí)間恒定維持在有效濃度范圍的制劑。 （controlled-release preparations）廣義：控釋制劑包括控制釋藥速度、方向和時(shí)間，靶向制劑、 透皮吸收制劑等都屬于控釋制劑的范疇。狹義：在預(yù)定時(shí)間內(nèi)以零級(jí)或接近零級(jí)速度釋放藥物的制劑6CPU中國藥典2005年版 緩釋制劑：緩慢地非恒速釋放，給藥頻率 控釋制劑：緩慢地恒速

3、或接近恒速釋放，給藥頻率 血濃平穩(wěn)美國藥典USP26版 不區(qū)分緩釋、控釋 extended-release preparations modified-release preparations7CPU二、特點(diǎn)Ordinary preparationControl release Sustained release 8CPU延長給藥間隔，減少服藥頻率，提高服藥順應(yīng)性；血濃平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，降低毒副作用；降低胃腸道刺激；提高生物利用度；減少給藥總劑量。優(yōu)點(diǎn)：9CPU劑量調(diào)節(jié)的靈活性降低，如遇到特殊情況，不能立即停止治療；基于健康人群的平均動(dòng)力學(xué)參數(shù)設(shè)計(jì)的，當(dāng)藥物在疾病狀態(tài)的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)特征有所改變

4、時(shí)，不能靈活調(diào)整給藥方案；處方成本較高，制造過程復(fù)雜，大生產(chǎn)易出現(xiàn)質(zhì)量問題（特別是膜控型）缺陷：10CPU 骨架型（基質(zhì)型）緩、控釋制劑 膜控型（包衣型）緩、控釋制劑 其它：滲透泵控釋制劑 植入型緩、控釋制劑親水凝膠骨架片蠟質(zhì)骨架片不溶性骨架片骨架型小丸等微孔包衣片腸溶膜控釋片膜控小片膜控小丸等三、分類11CPU四、國內(nèi)外發(fā)展1. 蠟丸最早的緩釋制劑，其作用緩和而持久。2. 國外：50年代60年代 70年代 80年代3. 我國：80年代90年代 國內(nèi)部分上市品種： 研發(fā)階段（微球、凝膠注射劑、納米混懸液等） 尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、非洛地平等； 雙氯滅痛、萘普生、鹽酸曲馬多、嗎啡等； 硝

5、酸甘油、可樂定、單硝酸異山梨醇酯等； 鹽酸噻氯匹啶、阿司匹林等； 東莨菪堿（貼劑）、十八甲基炔諾酮（植入劑）等12CPU生活中常用的緩控釋制劑13CPU S 控制粒子大?。ㄒ葝u素） Cs 制成溶解度小的鹽或酯（青霉素普魯卡因鹽） 高分子成難溶性鹽（生物堿鞣酸）一、溶出原理 Noyes-whitney溶出速率方程： Ct 擴(kuò)散速度ECEC+MC水不溶性包衣膜含水性孔道的包衣膜骨架型的藥物擴(kuò)散16CPU 包衣 微囊、微球等 不溶性骨架制劑（片） 增加粘度 植入劑 藥樹脂 乳劑2. 制劑手段水溶性的藥物成W/O乳劑型注射劑水不溶性藥物注射液等液體制劑水溶性藥物不同材料、不同厚度囊材種類和用量17CP

6、U三、溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合 藥物通過溶出、擴(kuò)散、溶蝕三種方式釋藥。制劑手段 生物溶蝕型骨架、親水凝膠骨架 藥物和聚合物化學(xué)鍵直接結(jié)合制成的骨架（載藥量大，易控速） 膨脹型控釋骨架（減少突釋）18CPU四、滲透壓原理半滲透膜（水不溶性聚合物CA、EC、EVA等包衣）水溶性藥物、水溶性聚合物、電解質(zhì)等激光打孔、加入致孔劑1. 結(jié)構(gòu)和原理單室含藥滲透芯H2ODrug19CPU2. 特點(diǎn) 水滲透進(jìn)入膜內(nèi)的流速: 藥物通過細(xì)孔的釋放速率： 片芯的吸水速度決定于膜的滲透性能和片芯的滲透壓膜內(nèi)藥物維持飽和溶液狀態(tài)，釋放速率恒定，即以零級(jí)速率釋放藥物，且與胃腸道pH無關(guān)20CPUH2O藥物溶液Drug不含藥滲

7、透芯雙室特點(diǎn)藥物釋放與藥物性質(zhì)無關(guān)造價(jià)貴，對(duì)溶液狀態(tài)不穩(wěn)定藥物不適用21CPU五、離子交換作用（藥樹脂） X-和Y+為消化道中的離子，交換后游離藥物從樹脂中擴(kuò)散 藥物釋放速度擴(kuò)散面積、擴(kuò)散路徑長度和樹脂的剛性 制劑形式：片劑、膠囊22CPU一、影響口服緩控釋制劑設(shè)計(jì)的因素1. 藥物理化因素1）劑量（0.51.0g）2）pKa、解離度、溶解度（一般應(yīng)0.01mg/ml）第三節(jié) 緩控釋制劑的設(shè)計(jì) 弱酸弱堿型藥物，分子型更易吸收，胃腸道吸收存在差異 溶解度過低，溶出、吸收過慢，起效愈慢，療效愈差（生物利用度愈低） 溶解度過低的藥物，可先增加其溶出速度（微粉化、固體分散體、包合物等）23CPU3）分配

8、系數(shù)1（較佳） 4）穩(wěn)定性（注意胃腸道破壞，酸、堿、酶）5）粒度（難溶性藥物） 此外：多晶型、溶劑化藥物等因素 藥物分配系數(shù)過高脂溶性過大，水溶性過小胃腸液 中濃度低，與細(xì)胞膜親和、滯留 藥物分配系數(shù)過低脂溶性過小，水溶性過大較難透 過細(xì)胞膜吸收差，生物利用度低24CPU2. 生物因素1）生物半衰期（評(píng)估消除速度） t1/224h 藥物一般不宜（一般口服12h、24h）2）吸收 全胃腸道吸收藥物較合適 主動(dòng)吸收藥物、局部吸收藥物不宜3）代謝 胃腸道首過效應(yīng)生物利用度（增加劑量或酶抑制劑）但胃內(nèi)滯留型、生物粘附型可解決25CPU3. 生理因素1）胃排空 被動(dòng)吸收藥物：胃蠕動(dòng)胃排空吸收（一般） 主

9、動(dòng)吸收藥物：胃蠕動(dòng)胃排空吸收2）胃腸道代謝 緩控釋制劑在胃腸道滯留時(shí)間延長，代謝增加。3）食物 食物 一般延長吸收； 大量脂肪 促進(jìn)膽汁分泌、增加血液循環(huán) 溶蝕型 制劑釋藥和難溶性藥物吸收； 酒精加快吸收。26CPU二、緩控釋制劑的設(shè)計(jì)1. 藥物選擇半衰期適宜 t1/2=2-8 h需長期用藥不適宜： 劑量很大 藥效強(qiáng)烈 溶解吸收差 劑量需精密調(diào)節(jié) 抗生素類 首過強(qiáng)者27CPU2.設(shè)計(jì)總體要求生物利用度應(yīng)是普通制劑的80120%峰/谷（Cmax/Cmin）普通制劑胃、小腸吸收 12h緩釋 結(jié)腸吸收 24h緩釋3.劑量計(jì)算無速釋部分（全部劑量緩釋）有速釋部分（迅速達(dá)到治療血濃）28CPU4.緩控釋

10、輔料骨架型阻滯材料包衣阻滯材料增稠劑水溶性高分子材料不溶性高分子材料腸溶性高分子材料溶蝕性骨架材料親水凝膠骨架材料不溶性骨架材料脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚鈉明膠、PVP、CMC、PVACAP、Eurdragit L、S、 HPMCP、HPMCASECEC、EVA、聚甲基丙烯酸酯MC、CMCNa、HPMC、PVP、Carbopol、Chitosan其它增塑劑、致孔劑29CPU一、骨架型緩控釋制劑1. 骨架片1）原輔料：預(yù)處理：一般需過80目篩細(xì)粉，對(duì)難溶性藥物影響較大；表面處理，混合次序、機(jī)械等。2）制粒：制粒方法（干法和濕法等）、機(jī)械（擠出和離心等）、粒子密度、外觀、大小及分布等。3）壓片：壓片機(jī)械

11、（單沖和旋轉(zhuǎn)、高速等）、壓力大小、形狀等。親水凝膠骨架片蠟質(zhì)類骨架片不溶性骨架片第四節(jié) 處方及制備工藝30CPU2. 緩控釋顆粒（微囊）壓制片 片劑胃中崩解顆粒（微囊）緩控釋（類似緩控釋膠囊） 三種制備方法 不同釋藥速度顆粒 壓片 微囊 壓片 緩控釋小丸 壓片 包衣31CPU3. 胃內(nèi)滯留片 胃內(nèi)滯留56h滯留手段 片劑密度1，漂浮滯留胃中（主動(dòng)吸收藥物、定位作用） 輕質(zhì)骨架（高級(jí)脂肪酸酯等） 包裹空氣或產(chǎn)生氣體（CO2） 機(jī)械性滯留（多面體、框架結(jié)構(gòu)等）32CPU4. 生物粘附片 生物粘附材料，和普通片劑制備工藝相似5. 骨架型小丸親水凝膠骨架小丸蠟質(zhì)類骨架小丸不溶性骨架小丸旋轉(zhuǎn)滾動(dòng)制丸法（

12、泛丸法）擠壓-滾圓制丸法離心-流化制丸法噴霧凍凝法噴霧干燥法液中制丸法 33CPU二、膜控型緩控釋制劑一般工藝：普通片、小片、小丸制備包衣 （微孔、腸溶、半透膜等）影響因素：包衣機(jī)械類型，操作條件，膜均勻度、厚度、 強(qiáng)度等。主要類型：微孔膜包衣（不溶性聚合物+致孔劑） 膜控釋小片和小丸灌膠囊 腸溶膜控釋片34CPU三、滲透泵單室、雙室處方組成：片芯、包衣 藥物 滲透壓活性物質(zhì)：乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖 推動(dòng)劑：聚羥甲基丙烯酸烷基酯、PVP 其它：助懸劑、粘合劑、潤滑劑、潤濕劑等半透膜材料：CA、EC（可加致孔劑） 片芯35CPU四、植入劑按釋藥機(jī)制可分為膜控型、骨架型、滲透壓驅(qū)動(dòng)釋放型。主要

13、用于避孕、治療關(guān)節(jié)炎、抗腫瘤、胰島素、麻醉藥拮抗劑等。36CPU一、體外釋放度試驗(yàn)1. 釋放度試驗(yàn)方法（參照溶出度）：溶出度儀（三法）2. 釋放介質(zhì)： 第五節(jié) 緩控釋制劑質(zhì)量評(píng)價(jià) 模擬人體胃腸道 pH、酶（最真實(shí)、較煩瑣） 采用水性緩沖液（0.1mol/LHCl，pH6.8PBS) 難溶性藥物：漏槽條件 0.5%SLS水溶液 混合溶劑（慎重）釋放溶劑的體積應(yīng)不少于形成藥物飽和溶液量的3倍 溶出介質(zhì)需脫氣處理37CPU3. 取樣點(diǎn)和釋放標(biāo)準(zhǔn)（12h或24h不同） 數(shù)學(xué)模型擬合： 零級(jí)方程 一級(jí)方程 Higuchi方程是否突釋釋藥特性釋藥是否完全38CPU二、體內(nèi)生物利用度試驗(yàn)1. 生物利用度(bioavailability):指劑型中藥物吸收進(jìn)入體內(nèi)人體血液循環(huán)的速度和程度。 2. 生物等效性(bioequivalence):指一種藥物的不同制劑在相同的試驗(yàn)條件下，給以相同的劑量，其吸收的速度和程度沒有明顯的差異。Cmax、tmax評(píng)價(jià)AUC評(píng)價(jià)39CPU3. 生物等效性實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)1）研究對(duì)象：動(dòng)物（Beagle狗）人類（健康、自愿）2）參比制劑：同類公認(rèn)高質(zhì)量制劑3）分析方法要求：專屬、準(zhǔn)確、精密、靈敏4）試