西藥專業(yè)知識二藥劑學(xué)-陸講義

1、第四章 膠囊劑和丸劑一、膠囊劑（一）膠囊劑的概念和特點(diǎn)膠囊劑 系指藥物或加有輔料充填于空心膠囊或密封于軟質(zhì)囊材中的固體制劑。上述空心硬質(zhì)膠囊殼或彈性軟質(zhì)膠囊殼的材料（以下簡稱囊材）都是明膠、甘油、水以及其他的藥用材料，但各成分的比例不盡相同，方法也不同。膠囊劑具有如下一些特點(diǎn)：能掩蓋藥物不良嗅味、提高藥物穩(wěn)定性：因藥物裝在膠囊殼中與外界，避開了水分、空氣、光線的影響，對具不良嗅味、不穩(wěn)定的藥物有一定程度上的遮蔽、保護(hù)與穩(wěn)定作用；藥物的生物利用度較高：膠囊劑中的藥物是以粉末或顆粒狀態(tài)直接填裝于囊殼中，不受壓力等的影響，所以在胃腸道中迅速分散、溶出和吸收，其生物利用度將高于丸劑、片劑等劑型；可彌補(bǔ)

2、其他固體劑型的劑；：含油量高的藥物或液態(tài)藥物難以制成丸劑、片劑等，但可制成軟膠囊可延緩藥物的和定位釋藥：可將藥物按需要制成緩釋顆粒裝入膠囊中，達(dá)到緩釋延效作用，康泰克膠囊即屬此種類型；制成腸溶膠囊劑即可將藥物定位于于小腸以供吸收，亦可制成直腸給藥或陰道給藥的膠囊劑，使定位在這些腔道釋藥；對在結(jié)腸段吸收較好的蛋白類、多肽類藥物，可制成結(jié)腸靶向膠囊劑。由于明膠是膠囊劑的最主要囊材，所以，若填充的藥物是水溶液或稀乙醇溶液，會使囊壁溶化；若填充風(fēng)化性藥物，可使囊壁軟化；若填充吸濕性很強(qiáng)的藥物，可使囊壁脆裂。因此，具這些性質(zhì)的藥物一般不宜制成膠囊劑，由于膠囊殼溶化后，局部藥量很大，因此易溶性的刺激性藥物

3、也不宜制成膠囊劑。（二）膠囊劑的分類依據(jù)膠囊劑的溶解與特性，可分為硬膠囊 （通稱為膠囊）、軟膠囊（膠丸）、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊，主要供口服用。硬膠囊 系指采用適宜的制劑技術(shù)，將藥物或加適宜輔料制成粉末、顆粒、小片、小丸、半固體或液體等，充填于空心膠囊中的膠囊劑。軟膠囊 系指將一定量的液體藥物直接包封，或?qū)⒐腆w藥物溶解或分散在適宜的賦形劑中成溶液、?；鞈乙?、乳狀液或半固體，密封于球形或橢圓形的軟質(zhì)囊材中的膠囊劑?？捎玫位驂壕忈屇z囊要求并應(yīng)進(jìn)行控釋膠囊求并應(yīng)進(jìn)行腸溶膠囊系指在規(guī)定的度檢查。系指在規(guī)定的度檢查。介質(zhì)中緩慢地非恒速藥物的膠囊劑。緩釋膠囊應(yīng)符合緩釋制劑的有關(guān)介質(zhì)中緩慢地恒速藥物的

4、膠囊劑。控釋膠囊應(yīng)符合控釋制劑的有關(guān)要系指硬膠囊或軟膠囊是用適宜的腸溶材料而得，或用經(jīng)腸溶材料包衣的顆?；蛐⊥杼畛淠z囊而制成的膠囊劑。腸溶膠囊不溶于胃液，但能在腸液中崩解而度檢查法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。（三）膠囊劑的活性成分。除另有規(guī)定外，照1.硬膠囊劑的現(xiàn)簡介如下：（1）空膠囊的硬膠囊劑的一般分為空膠囊的和填充物料的、填充、等工藝過程，空膠囊的組成 明膠是空膠囊的主要成囊材料，是由骨、皮水解而制得的（由酸水解制得的明膠稱為A 型明膠，等電點(diǎn)79；由堿水解制得的明膠稱為B 型明膠，等電點(diǎn)4.75.2），以骨骼為原料制得的骨明膠，質(zhì)地堅(jiān)硬，性脆且差；以豬皮為原料制得的豬皮明膠，富有可塑性，很好。為兼

5、殼的強(qiáng)度和塑性，采用骨、皮混合膠較為理想；為增加韌性與可塑性，一般加入增塑劑如甘油、山梨醇、CMC-Na、HPC、油酸酰胺磺酸鈉等；為減小流動性、增加膠凍力，可加入增稠劑瓊脂等；對光敏感藥物，可加遮光劑二氧化鈦（2%3%）；為美觀和便于識別，加食用色素等劑；為防止霉變，可加防腐劑金等。當(dāng)然，不是任一種空膠囊都必須有以上組分，而應(yīng)根據(jù)具體情況而加以選擇。空膠囊工藝 空膠囊系由囊體和囊帽組成，其主要流程如下：溶膠蘸膠（制坯）干燥拔殼切割整理，一般由自動化生產(chǎn)線完成，生產(chǎn)環(huán)境潔凈度應(yīng)達(dá) 10000級，溫度 1025，相對濕度 35%45%。為了以便識別，空膠囊殼上還可用食用油墨印字?？漳z囊的規(guī)格與質(zhì)

6、量 空膠囊的質(zhì)量與規(guī)格均有明確規(guī)定，空膠囊共有 8 種規(guī)格，但常用的為 05號，隨著號數(shù)由小到大，容積由大到小。（2）填充物料的、填充與：至適宜粒度就能滿足硬膠囊劑的填充要求，即可直接填充，但多數(shù)物料的處理與填充若純藥物藥物由于性差等方面的原因，均需加一定的稀釋劑、潤滑劑等輔料才能形成滿足填充（或臨床用藥）的要求。一般可加入蔗糖、乳糖、微晶素、改性淀粉、二氧化硅、硬脂酸鎂、滑石粉、HPC 等改善物料的性或避免分層。也可加入輔料制成顆粒后進(jìn)行填充。膠囊劑填充機(jī)型號頗多，但可歸為四種類型（圖）：a 型是由螺旋桿壓進(jìn)物料；b 型是用上下往復(fù)壓進(jìn)物料；c 型是流入物料；d 型在填充管內(nèi)，先將藥物壓成量

7、藥粉塊，再填充于膠囊中。從填充原理看，a、b 型填充機(jī)對物料要求不高，只要物料不易分層即可；c 型填充機(jī)要求物料具有良好的性，常需制粒才能達(dá)到；d 型適于性差但混合均勻的物料，如針狀結(jié)晶藥物、易吸濕藥物等。膠囊規(guī)格的選擇與套合、應(yīng)根據(jù)藥物的填充量選擇空膠囊的規(guī)格，首先應(yīng)按藥物規(guī)定劑量所占容積來選擇最小空膠囊，可以憑經(jīng)驗(yàn)試裝后決定，但一般宜先測定待填充物料的堆密度，然后根據(jù)應(yīng)裝劑量計(jì)算該物料容積，以決定應(yīng)選膠囊的號數(shù)?？漳z囊的號數(shù)與容積空膠囊號數(shù)012345容積（ml）0.750.550.400.300.250.15填充后，即可套合膠囊帽，目前多使用鎖口式膠囊，密閉性良好，不必2.軟膠囊劑的（1

8、）影響軟膠囊成型的。囊壁組成的影響 囊壁具有可塑性與彈性是軟膠囊劑的特點(diǎn)，也是劑型成立的基礎(chǔ)，它由明膠、增塑劑、水三者所，其重量比例通常是，干明膠：干增塑劑：水=1：0.40.6：1。常用的增塑劑有甘油、山梨醇或二者的混合物。所包藥物與附加劑的影響 由于軟質(zhì)囊材以明膠為主，因此對蛋白質(zhì)性質(zhì)無影響的藥物和附加劑均可填充，如各種油類和液體藥物、藥物溶液、混懸液和固體物。但應(yīng)注意：液體藥物若含水 5%或?yàn)樗苄?、揮發(fā)性、小分子有機(jī)物，如乙醇、酮、酸、酯等，能使囊材軟化或溶解；醛可使明膠變性，因此，均不宜制成軟膠囊。液態(tài)藥物以 2.57.5 為宜，否則易使明膠水解或變性，導(dǎo)致泄漏或影響崩解和溶出，可選

9、用磷酸鹽、乳酸鹽等緩沖液調(diào)整。所包藥物為混懸液時對膠囊大小的影響基質(zhì)吸附率=基質(zhì)重量/固體重量。根據(jù)基質(zhì)吸附率，稱取基質(zhì)與固體藥物，混合勻化，測定其堆密度，便可決定一定劑量的混懸液所需模具的大小。顯然固體藥物粉末的形態(tài)、大小、密度、含水量等，均會對基質(zhì)吸附率有影響，從而影響軟膠囊的大小。（2）軟膠囊的方法：常用滴和壓軟膠囊。滴滴由具雙層噴頭的滴丸機(jī)（見圖）完成。以明膠為主的軟質(zhì)囊材（一般稱為膠液）與被包藥液，分別在雙層噴頭的外層與內(nèi)層以不同速度噴出，使定量的膠液將定量的藥液后，滴入與膠液不相混溶的冷卻液中，由于表面張力作用使之形成球形，并逐漸冷卻、凝固成軟膠囊，如常見的魚肝油膠丸等。壓軟膠囊的

10、壓是將膠液制成厚薄均勻的膠片，再將藥液置于兩個膠片之間，用鋼板模或旋轉(zhuǎn)模壓制法，目前生產(chǎn)上主要采用旋轉(zhuǎn)模壓法，旋轉(zhuǎn)模壓囊機(jī)及模壓過程參見圖（模具的形狀可為橢圓形、球形或其他形狀）。3.腸溶膠囊劑的一種是根據(jù)明膠性質(zhì)，與作用，生成明膠，使明膠無游離氨基存在，失去與酸結(jié)合能力，只能在腸液中溶解，但此種處理法受濃度、處理時間、成品穩(wěn)定。時間等影響較大，使其腸溶性極不另一類方法是在明膠殼表面腸溶衣料，如用 PVP 作底衣層，然后用蜂蠟等作外層包衣；也可用丙烯酸號、CAP 等溶液包衣等，其腸溶性較為穩(wěn)定。（四）膠囊劑的質(zhì)量檢查1.質(zhì)量檢查 膠囊劑的質(zhì)量應(yīng)符合藥典中國藥典2010 年版二部附錄“制劑通則”

11、項(xiàng)下對膠囊劑的要求：外觀：膠囊外觀應(yīng)整潔，不得有黏結(jié)、變形、滲漏或囊殼破裂現(xiàn)象，并應(yīng)無異臭。裝量差異：膠囊劑裝量差異限度，應(yīng)符合下列規(guī)定。凡規(guī)定檢查含量均勻度的膠囊劑，一般不再進(jìn)行裝量差異的檢查。（3）崩解時限：對于硬膠囊或軟膠囊，除另有規(guī)定外，取供試品 6 粒，按中國藥典2010 年版二部附錄A 進(jìn)行崩解時限檢查（如膠囊漂浮于液面，可加擋板）。硬膠囊應(yīng)在 30 分鐘內(nèi)全部崩解，軟膠囊應(yīng)在 1 小時內(nèi)全部崩解。軟膠囊劑可改在人工胃液中進(jìn)行檢查。均應(yīng)符合規(guī)定。1 粒不能完全崩解，應(yīng)另取 6 粒復(fù)試，對于腸溶膠囊，除另有規(guī)定外，取供試品 6 粒，按 中國藥典2010 年版二部附錄A 進(jìn)行崩解時限檢

12、查：先在鹽酸溶液（91000）中不加擋板檢查 2 小時，每粒的囊殼均不得有裂縫或崩解現(xiàn)象；繼將吊籃取出，用少量水洗滌后，每管加入擋板，再按上述方法，改在人工腸液中進(jìn)行檢查，1 小時內(nèi)應(yīng)全部崩解。平均裝量裝量差異限度0.30g 以下10%0.30g 至 0.30g 以上7.5%1 粒不能完全崩解，應(yīng)另取 6 粒復(fù)試，均應(yīng)符合規(guī)定。凡規(guī)定檢查溶出度或例 1：速效感冒膠囊處方度的膠囊劑，可不進(jìn)行崩解時限的檢查。：取上述各藥物，分別，過 80 目篩，將 10%淀粉漿分為 A、B、C 三份，A 加入食用胭脂紅少量制成紅糊，B 加入食用桔黃少量（最大用量為萬分之一）制成，C 不加色：將對乙酰氨基酚分為三份

13、，一份與撲爾敏混勻后加入紅糊，一份與膽汁粉、維生素C 混勻后加入，一份與混勻后加入，分別制成軟材后，過于 14 目尼龍篩制粒，于 70干燥至水分 3%以下，將上述三種顏色的顆?；旌暇鶆蚝?，填入空膠囊中，即得。注解：本品為一種復(fù)方制劑，所含成分的性質(zhì)、數(shù)量各不相同，為防止混合不均勻和填充不均勻，采用制粒的方法首先制得性良好的顆粒，再進(jìn)行填充，這是一種常用的方法；另外，加入食用色素可使顆粒呈現(xiàn)不同的顏色，若選用透明膠囊殼，將使本制劑看上去比較美觀。例 2：維生素 AD 膠丸（軟膠囊）處方：取維生素A 與維生素 D2 或 D3，加魚肝油或精煉食用植物油（在 0左右脫去固體脂肪），溶解，并調(diào)整濃度至每

14、丸含維生素 A 應(yīng)為標(biāo)示量的 90.0%120.0%，含維生素 D 應(yīng)為標(biāo)示量的 85.O%以上，作為藥液待用；另取甘油及水加熱至 7080，加入明膠，攪拌溶化，保溫 1-2 小時，除去上浮的，濾過 （維持溫度），加入滴丸機(jī)滴制，以液體石蠟為冷卻液，收集冷凝的膠丸，用紗布拭去黏附的冷卻液，在室溫下吹冷風(fēng) 4 小時，放于 2535下烘 4 小時，再經(jīng)石油醚洗滌兩次（每次 35min），除去膠丸外層液體石蠟，再用 95%乙醇洗滌一次，最后在 3035烘干約 2 小時，篩選，質(zhì)檢，包裝，即得。注解：本品中維生素 A、維生素D 的處方比例為藥典所規(guī)定；本品主要用于防治夜盲、角膜軟化、眼干燥、表化等及佝

15、僂病和軟骨病，亦用以增長體力，助長發(fā)育。但長期大量服用可引起慢性，一般劑量，一次 1 丸，一日 34 丸；在膠液的“保溫 12 小時”過，可采取適當(dāng)?shù)某檎婵盏姆椒ㄒ员惚M快除去膠液中的氣泡以及。二、滴丸劑（一）概念與特點(diǎn)滴丸劑系指固體或液體藥物與適宜的基質(zhì)加熱熔融后溶解、或混懸于基質(zhì)中，再滴入不相混溶、維生素 A3000維生素 D300明膠100 份甘油5566 份水120 份魚肝油或精煉食用植物油適量對乙酰氨基酚300g維生素 C100g膽汁粉3g3g撲爾敏適量10%淀粉漿適量食用色素共制成硬膠囊劑 1000 粒互不作用的冷凝介質(zhì)中，由于表面張力的作用使液滴收縮成球狀而制成的制劑，主要供口服用

16、。滴制丸始于 1933 年丹麥藥廠的維生素 A、D 丸，國內(nèi)始于 1958 年，中國藥典1977 年版開基質(zhì)及固體分散技術(shù)的應(yīng)用使滴丸劑有了迅速的發(fā)展，復(fù)方FDA 已批準(zhǔn)其進(jìn)行臨床試驗(yàn)）。始收載了滴丸劑劑型。近年來，、半丹參滴丸已經(jīng)開始國際市場（從滴丸劑組成、看，它具有如下一些特點(diǎn)：設(shè)備簡單、操作方便、利于勞動保護(hù)，工藝周期短、生產(chǎn)率高；工藝條件易于控制，質(zhì)量穩(wěn)定，劑量準(zhǔn)確，受熱時間短，易氧化及具揮發(fā)性的藥物溶于基質(zhì)后，可增加其穩(wěn)定性；基質(zhì)容納液態(tài)藥物量大，故可使液態(tài)藥物，如油滴丸含油可達(dá) 83.5%；用固體分散技術(shù)的滴丸具有吸收迅速、生物利用度高的特點(diǎn)，如灰黃霉素滴丸有效劑量是 100目細(xì)粉

17、的 1/4、微粉（粒徑 5m 以下）的 1/2；發(fā)展了耳、眼科用藥新劑型，五官科制劑多為液態(tài)或半固態(tài)劑型，作用時間不持久，作成滴丸可起到延效作用。（二）常用基質(zhì)滴丸劑所用的基質(zhì)一般具備類似凝膠的不等溫溶膠凝膠互變性，分為兩大類：水溶性基質(zhì) 常用的有聚乙二醇類（如聚乙二醇 6000、聚乙二醇 4000 等）、泊洛沙姆、明膠等。非水溶性基質(zhì) 常用的有硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、氫化植物油等。（三）方法1.工藝流程與設(shè)備 滴是指將藥物均勻分散在熔融的基質(zhì)中，再滴入不相混溶的冷凝液里，冷凝收縮成丸的方法。一般工藝流程如下：滴丸劑的冷凝液必須安全無害，且與主藥不發(fā)生作用，常用的冷凝液有：液狀石蠟、植物油、甲

18、基硅 油和水等，應(yīng)根據(jù)基質(zhì)的性質(zhì)選用。還應(yīng)根據(jù)滴丸與冷凝液相對密度差異，可選用不同的滴制設(shè)備，如圖所示，甲用于滴丸密度小于冷凝液者，乙則相反。2.要點(diǎn)保證滴丸圓整成形、丸重差異合格的關(guān)鍵是：選擇適宜基質(zhì)，確定合適的滴管內(nèi)徑，滴制過保持恒溫，滴制液壓恒定，及時冷凝等。滴丸劑亦規(guī)定了重量差異與溶散時限檢查，檢查方法與上述中藥丸劑略有差異，溶散時限的要求是：普通滴丸應(yīng)在 30min 內(nèi)全部溶散，包衣滴丸應(yīng)在 1 小時內(nèi)全部溶散。例 1：灰黃霉素滴丸處方灰黃霉素 1 份PEG6000 9 份：取 PEG6000 在油浴上加熱至約 135，加入灰黃霉素細(xì)粉，不斷攪拌使全部熔融，趁熱過濾，置貯液瓶中，13

19、5下保溫，用管口內(nèi)、外徑分別為 9.0mm、9.8mm 的滴管滴制，滴速 80 滴/分鐘，滴入含 43%煤油的液體石蠟（外層為冰水?。├鋮s液中，冷凝成丸，以液體石蠟洗丸，至無煤油味，用毛邊紙吸去黏附的液體石蠟，即得。注解：灰黃霉素極微溶于水，對熱穩(wěn)定；mp 為 218224；PEG6000 的 mp 為 60，以 1：9 比例混合，在 135時可以成為兩者的固態(tài)溶液。因此，在 135下保溫、滴制、驟冷，可形成簡單的低共熔混合物，使 95%灰黃霉素均為粒徑 2 微米以下的微晶分散，因而有較高的生物利用度，其劑量僅為微粉的 1/2，灰黃霉素系口服抗真菌藥，對頭癬等療效明顯，但不良反應(yīng)較多，制成滴丸，可以提高其生物利用度，降低劑量，從而減弱其不良反應(yīng)、提高療效。三、小丸小丸系指將藥物與適宜的輔料均勻混合，選用適宜的黏合劑或潤濕劑以適當(dāng)方