內(nèi)科學(xué)-消化系統(tǒng)教學(xué)課件：脂肪性肝病

1、脂肪性肝病fatty liver disease 脂肪肝的概念是指由于各種病因引起的肝細(xì)胞脂肪變和脂肪儲積。正常肝臟含脂量2-4%，當(dāng)肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)蓄積超過肝濕重的5%，或組織學(xué)上見肝組織的1/3以上肝細(xì)胞脂變時，稱為脂肪肝。脂肪性肝病的分類1. 酒精性脂肪肝（AFL）： 與酒精性肝炎、酒精性肝纖維化、酒精性肝硬化 統(tǒng)稱酒精性肝病（ALD）2. 非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD) 單純性脂肪肝 非酒精性脂肪性肝炎（NASH) 肝硬化（隱源性）另有：急性脂肪肝(肝細(xì)胞小囊泡性脂變） 妊娠急性脂肪肝、四環(huán)素中毒、Reye綜合癥等NASH(non-alcoholic steatohepatitis)命名

2、的歷史沿革1979年11月AASLD第30屆年會（芝加哥） Miller,Ishimaru,Klatskin提出 “非酒精性肝病”（Non-alcoholic liver disease) 發(fā)現(xiàn)其病理改變類似酒精性肝炎和肝硬化，但病人確無飲酒史。脂肪浸潤（96%） ，Mallory小體（74%） ，中性粒細(xì)胞浸潤（59%），嚴(yán)重肝細(xì)胞損傷（93%），纖維化（100%）。1979年11月， Am J Med Adler和Schaffner提出“脂肪性肝炎和肝硬化”（fatty liver hepatitis and cirrhosis)1980年8月， Mayo clinic Proc Ludw

3、ig等提出“非酒精性脂肪性肝炎”（NASH） 以NAFLD和NASH來命名正受到爭議目前沒有其他肝臟疾病診斷為“非”（non）不飲酒并非該病的最重要特征，現(xiàn)在已經(jīng)認(rèn)識到有多種病因同NAFLD和NASH發(fā)病相關(guān) 有人建議將原來的命名進(jìn)行更新， 如：代謝綜合征性脂肪性肝炎（metabolic syndrome steatohepatitis,MSSH / MESH)等 . Brunt EM,Seminars in liver disease,2004,24(1)脂肪肝流行病學(xué)中國人群總患病率約10% 上海教師 1600人 8.8% 杭州職工 3015人 5.2% (男 7.06 %，女 3.23

4、%) 南京干部 1119人 10.2%（男11.4 %，女 6.8 %） 四川寺僧 0.27% 引自劉天舒，余永譜，王泓，梁西等，流行病調(diào)查資料 不同職業(yè)人群脂肪肝患病率（浙江紹興市共調(diào)查11372人）年齡 機關(guān)職員 飲食業(yè) 工人 （4111人） （3282人） （3979人） 20-30歲 1.33% 3.66 % 2.43 % 30-40歲 5.98% 6.56 % 4.01 % 40-50歲 14.66% 12.40 % 10.46 % 50歲以上 27.99 % 26.00 % 16.09 % 何江等，中華流行病學(xué)雜志，1999，20（3）：169上海市成人脂肪肝的流行病學(xué)調(diào)查隨機多層

5、整群抽樣3175人脂肪肝患病率20.82%,調(diào)整后17.29%NAFLD 92.44%, AFLD 3.48%, 可疑AFLD 4.08%引起脂肪肝的危險度(與對照組比): 重度飲酒 3.6 肥胖 11.6 二者并存 17.1高危因素: 年齡, 肥胖(BMI,WHR,腰圍), 糖代謝紊亂(空腹,餐后2h血糖),血脂異常(TG,TC,LDL-C,HDL-C),高血壓(SP,DP) . 范建高等,中華肝臟,2005脂肪肝患病率正不斷上升，人群呈年輕化趨勢北京市14家單位體檢結(jié)果1998年2003年脂肪肝發(fā)病率（）最高最低平均9.7429.4623.1612.643.326.1抽檢人數(shù)1360600

6、9時間發(fā)病年齡主要在30至50歲中青年，海軍總醫(yī)院動態(tài)監(jiān)測的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，健康網(wǎng) 2004年3月8日NAFLD 流行特征作者n年齡(yr)女性 (%)2型DM (%)肥胖(%)高血脂 (%)Ludwig (1980)205465509067Diehl (1988)395281557120Powell (1990)424983369581Bacon (1994)334742213921Matteoni（1999)1325353337092Angulo (1999)1445167286027脂肪肝流行病學(xué)西方 具有脂肪肝易患因素者(遺傳、環(huán)境、社會）N=1000 p=100%肥胖、糖尿病、藥物 p

7、=25%脂肪肝p=19%20%非酒精性脂肪性肝炎（NASH) p=4% 肝硬化 p=0.3% 每日飲酒精量大于30-60g p=10-20% 酒精性脂肪肝 p = 4- 10% 酒精性脂肪性肝炎(ASH) p = 4-8% 酒精性肝硬化 p = 0.2-0.3% 80%10% U. Leuschner. Non-alcoholic Steatohepatitis(NASH) March 200245%85%3-5%飲酒史超過5年，折合酒精量大于40g/日，或兩周內(nèi)暴飲史 中華醫(yī)學(xué)會制定的酒精性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)（草案）2001年10月酒精性脂肪肝的形成原因長期飲酒或酗酒 1996年張道明報告136例

8、酒精性肝病中酒精性脂肪肝占11%，酒精性肝炎占17.6%、酒精性肝纖維化占33.1%，酒精性肝硬化占8.1% 2002年厲有名報告浙江省調(diào)查18244人中，酒精性肝病患病率4.34%，其中酒精性脂肪肝 0.95%,占酒精性肝病的21.9%飲酒與酒精性脂肪肝患病率的關(guān)系 日均飲酒量 飲酒人數(shù) AF患病率 G/d n % 20 880 3.52 20 170 8.24 30 42 11.90 40 99 13.13 50 79 18.99飲酒年限 飲酒人數(shù) AF患病率 年 n % 5 261 2.68 5 293 6.82 10 233 5.58 15 144 8.33 20 339 7.67羅金

9、燕等，中華肝臟病雜志，2002，10（6）：467-8非酒精性脂肪肝的形成原因原發(fā)繼發(fā)藥物外科手術(shù)其他胰島素抵抗綜合征 肥胖 2型糖尿病 高脂血癥遺傳缺陷皮質(zhì)類固醇合成的雌激素 胺碘酮（Amiodarone）哌克昔林 （perhexiline）硝苯地平（Nifedipine）胃成形術(shù)空回腸短路術(shù)小腸廣泛切除膽胰改道術(shù)靜脈高營養(yǎng)環(huán)境毒物無/低脂蛋白結(jié)節(jié)性脂膜炎小腸 憩室病腸道細(xì)菌過度生長肥 胖北京人肥胖率高達(dá)45%居全國首位 摘自北京日報5月12日體重指數(shù)（BMI) = 體重（公斤）/身高（米）2 中國* WHO 亞太正常18.5-23.918.5-24.9超重24-27.92523肥胖2830

10、25 * 中國肥胖癥建議診斷標(biāo)準(zhǔn)，衛(wèi)生部疾控司，中華流行病學(xué)雜志 2002，23（13）：5-10 超重與肥胖的標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)（BMI）肥胖發(fā)生的因素1. 不合理的飲食結(jié)構(gòu)，喜食高脂肪及過量糖類，喜食零食及夜宵。2. 多坐少動的生活方式3. 社會活動多、暴飲暴食，媒體過分宣傳兒童高脂 食物4. 有高血壓、糖尿病、及高脂血癥的家族遺傳因素5.? 52-80%的肥胖者都患有脂肪肝，而NAFLD患者中肥胖發(fā)生率62-100%。 中心型肥胖者，更易引起脂肪肝。 （中國標(biāo)準(zhǔn)：男性腰圍85cm，女性腰圍80cm）肥胖是NAFLD主要致病因素胰島素抵抗綜合征（代謝綜合征）代謝綜合征（MS）是伴有胰島素抵抗的一

11、組代謝紊亂相關(guān)疾病的積聚。曾有“綜合征”（Reaven,1988 ） 、“死亡四重奏”（ Kaplan, 1989)、胰島素抵抗綜合征等之稱；多領(lǐng)域的研究使這一征候群不斷擴展，脂肪肝也被列為其組成部分之一;1995年Stern提出“共同土壤學(xué)說”,認(rèn)為胰島素抵抗是上述疾病滋生的“共同土壤”即共同的危險因素;關(guān)于代謝綜合征WHO工作定義（1999）胰島素抵抗（或2型糖尿病, IFG, IGT）同時伴有以下2個或2個以上表現(xiàn)血壓 140/90mmHgTG150 mg/dlHDL35 mg/dl（男）; 30 和/或 腰/臀比0.9（男）；0.85（女)尿白蛋白排泄率 20 mg/min; 白蛋白/

12、肌酐 30 mg/g）NCEP-ATP診斷標(biāo)準(zhǔn)（2001） 符合以下3個或3個以上條件:腹型肥胖:腰圍:男性102,女性88;150 mg/dl;低-:男性40 mg/dl,女性腎回聲近場回聲密集增強而遠(yuǎn)場衰減肝內(nèi)血管影像變細(xì)或顯示不清，有時也會有不均勻的分布肝臟輕度或中度腫大診斷脂肪肝敏感度 89%特異度 93%Joseph AE et al. Clin Radiol 1991 CT肝/脾CT值小于1CT又可作為不均勻脂肪肝和其他疾病的鑒別。 MRI 不比CT更敏感對局灶型脂肪肝及血管影像的鑒別有幫助。 實驗室檢查ALT及AST： ALD和NASH時，程度不重GGT及ALP： ALD時常見G

13、GT，25%ALPCHE： 慢性肝病時往往TBIL及PT： 一般無改變血常規(guī)： 50-70%的病人出現(xiàn)貧血 ALD時VitB6、B12、葉酸缺乏，產(chǎn)生巨細(xì)胞性貧血 MCV，合并GGT升高，高度提示ALD WBC及PLT，見于脾功能亢進(jìn)其它 ： ALD時可檢出糖缺乏性運鐵蛋白 血脂， 血糖 纖維化四項測定可反映纖維化的活動度 肝穿刺病理組織檢查 診斷脂肪肝的金標(biāo)準(zhǔn) 脂肪變分級 1級 30%肝細(xì)胞脂變 2級 50%肝細(xì)胞脂變 3級 75%肝細(xì)胞脂變 纖維化分期 S1、S2、S3、S4 1型 僅脂肪變性 2型 脂肪變性+炎癥 3型 脂肪變性+氣球樣變性 4型 脂肪變性+纖維化 和/或 Mallory

14、小體 3型和4型可診斷為NASHMatteoni CA,et al,Gastroenterology,1999,116:1413-1419NAFLD組織學(xué)分型肝臟脂肪變性+氣球樣變性+ Mallory小體低倍鏡高倍鏡脂肪變性 + 纖維化低倍鏡高倍鏡脂肪性肝病的治療脂肪肝是可逆的治療原發(fā)病 禁酒合理膳食 適量糖類、高蛋白質(zhì)、低脂肪、低膽固醇飲食。其中飽和脂肪酸攝入量應(yīng)低于總熱量的10%，膽固醇小于300mg/d。鼓勵進(jìn)食粗糧、蔬菜、水果，避免零食適量體育鍛煉，減輕體重，消除肥胖 半年內(nèi)減去目前體重的510，即每月減 重12kg，可對健康帶來益處 減肥速度過快（5kg/m），可誘發(fā)或加劇脂肪性肝炎

15、和纖維化迄今臨床上尚無滿意的藥物改善胰島素抵抗/胰島素增敏劑二甲雙胍（Metformin）阿卡波糖噻唑烷二酮類（thiazolidinediones) 羅格列酮(Rosiglitazone)文迪雅 吡格列酮( Pioglitazone)艾汀 曲格列酮：因誘發(fā)急性肝衰已被美國FDA停用藥物治療二甲雙胍治療NASHMarchesini et al, Lancet 2001噻唑烷二酮類治療NASH一組 10例病理診斷為 NASH的患者噻唑烷二酮類x 6 個月9 例 ALT改善5例組織學(xué)炎癥積分改善肝纖維化/硬化無改善Caldwell et al, Am J Gastroenterol 2001熊去氧

16、膽酸（UDCA）可降低血脂，并穩(wěn)定肝細(xì)胞膜和抑制單核細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子以前非對照研究發(fā)現(xiàn)，UDCA 13-15mg/kg.d 治療NASH成年患者，有明顯療效但最近一項隨機對照臨床實驗顯示，UDCA對NASH無效UDCA 治療NASH 12個月結(jié)果（非隨機對照研究）體重纖維化炎癥脂變GGTALPASTALT安妥明（n=16)UCDA (n=24)Laurin et al, Hepatology 1996抗氧化劑 減少氧應(yīng)激及脂質(zhì)過氧化所致的肝纖維化維生素E、S-腺苷甲硫氨酸、還原型GSH、水飛薊素、N-乙酰半胱氨酸等，確切療效有待證明。PPAR激動劑動物實驗顯示，PPAR激動劑Wy-43,643

17、通過激活PPAR介導(dǎo)的肝內(nèi)脂肪代謝途徑，能逆轉(zhuǎn)肝脂肪變性、預(yù)防脂肪性肝炎的發(fā)生尚缺乏臨床資料降血脂藥貝特類藥物可通過激活PPAR來減少VLDL的生成，亦可增加脂蛋白脂酶的活性，從而降低TG。用他汀類藥物治療NAFLD尚缺乏依據(jù)?？赡苴吺寡杏诟闻K進(jìn)行代謝，反而促使脂質(zhì)貯積并損害肝功能。多烯磷酯酰膽鹼 為肝竇內(nèi)皮和肝細(xì)胞膜穩(wěn)定劑，降低脂質(zhì)過氧化，減少肝細(xì)胞脂變及其伴同的炎癥和纖維化。臨床療效有待論證 甜菜堿（Betaine）增加 肝內(nèi)S-腺苷蛋氨酸改善肝生化指標(biāo)和肝脂肪變性減輕炎癥壞死 中醫(yī)中藥 病機：肝失疏瀉、肝血淤滯、脾失健運、濕邪內(nèi)生、痰濁內(nèi)蘊治法：活血化瘀、健脾消導(dǎo)、清熱解郁 常用的中藥：丹參、茵陳、川芎、澤瀉、何首烏、山楂、枸杞子、黃