新型口服抗凝藥將全面取代華法林嗎

1、新型口服抗凝藥將全面取代華法林嗎？ 國家心血管病中心 阜外心血管病醫(yī)院 心律失常中心牛國棟2房顫的流行病學(xué)回顧房顫是一種新的流行病在發(fā)達(dá)國家占總?cè)丝诘?1.5（J Intern Med，2001）在美國，至2050年，房顫的估計(jì)人數(shù)Atrial 研究提示未來50年房顫將增至560萬（2.5倍）Mayo Clinic基于19802000年在Olmsted地區(qū)的房顫增長情況。如果保持目前的增長速度，估計(jì)至2050年將達(dá)1590萬（是2000年的3倍）由于無癥狀性房顫的存在，上述數(shù)據(jù)僅是保守估計(jì)房顫是腦卒中的重要風(fēng)險(xiǎn)因子房顫與缺血性腦卒中的關(guān)系房顫是缺血性腦卒中最重要的危險(xiǎn)因素 全美發(fā)生的腦卒中14

2、%與房顫有關(guān) Framingham研究（USA）：瓣膜病性房顫腦卒中危險(xiǎn)率為17.56%/年非瓣膜性房顫為5.6%/年缺血性腦卒中的危害：致 殘 率：44%致 死 率：63% 2022/8/815歲人口（11.2億）第六次全國人口普查（2011）缺血性腦卒中（36.8萬/年）非瓣膜性房顫(657萬)65.25.6/年房顫患者(1008萬)0.9我國人群中房顫的危害血栓風(fēng)險(xiǎn)的CHA2DS2VASc與HAS-BLED評(píng)分Congestive heart failure 1Hypertension 1Age 75 2Diabetes mellitus 1Stroke or TIA 2 Vascula

3、r disease 1Age 65-74 1Sex category 1評(píng)分= 0分：低危；阿司匹林評(píng)分= 1分：中危；阿司匹林/華法林評(píng)分2分：高危；華法林Hypertension(SBP160mmHg) 1Abnormal Liver/Renal Function 1/2Stroke History 1Bleeding History or Predisposition 1Labile INRs 1Elderly (Age e; 65) 1Drugs/Alcohol Usage 5HAS-BLED scorenBleeds, nBleeds/100 patients*079891.1311

4、286131.022744141.88318773.7444648.758112.5Any score3071481.56華法林鋼絲上的平衡1921Frank Schofield 牧草中的“抗凝物質(zhì)”1940Karl Paul Link 分離出雙香豆素物質(zhì)1948Karl Paul Link 首次合成華法林：滅鼠藥！1954華法林證實(shí)獲準(zhǔn)用于臨床90sAFASAK/BAATAF/CAFA/SPAF/SPINAF/ATRIA薈萃分析結(jié)果：抗凝治療（華法林）使缺血性腦卒中發(fā)生率減少68%，病死率下降33%，復(fù)合終點(diǎn)事件（腦卒中、周圍動(dòng)脈栓塞、死亡）共降低48%；出血并發(fā)癥未見明顯增多（約0.5%/

5、年）六十年我國房顫患者中華法林使用情況7An epidemiological study on the prevalence of atrial fibrillation in the Chinese population of mainland China入選對象：n29079中風(fēng)比率在房顫患者中明顯增高12.95% vs. 2.28%, P 0.001“We found that AF patients received poor treatment (2.7%, warfarin; 39.7%, aspirin). “Zhou, Z. and D. Hu .J Epidemiol 200

6、8; 18(5): 209華法林說明書【批準(zhǔn)文號(hào)】進(jìn)口藥品注冊證號(hào)H20050110【中文名稱】華法林【生產(chǎn)企業(yè)】芬蘭奧立安集團(tuán)奧立安藥廠【功能主治】適用于需長期持續(xù)抗凝的患者：能防止血栓的形成及發(fā)展，用于治療血栓栓塞性疾?。恢委熓中g(shù)后或創(chuàng)傷后的靜脈血栓形成，并可作心肌梗塞的輔助用藥；對曾有血栓栓塞病患者及有術(shù)后血栓并發(fā)癥危險(xiǎn)者，可予預(yù)防性用藥。【化學(xué)成份】p化學(xué)名稱：3-（alpha;-丙酮基芐基）4-羥基香豆素br分子式：Csub19subHsub15subNaOsub4subbr分子量：330.31p【相互作用】華法林鈉為香豆素類抗凝血藥，對映體S華法林的抗凝作用約為R-華法林的5倍。華

7、法林通過抑制維生素K依賴的凝血因子、及X的合成發(fā)揮作用。在治療劑量下，華法林鈉能使相關(guān)凝血因子的合成率降低3050、降低凝血因子的生理活性。華法林鈉需27日才達(dá)到最大藥效，這段時(shí)間內(nèi)體循環(huán)的凝血因子已經(jīng)被清除。華法林鈉與很多藥物有相互作用。華法林鈉的吸收或肝腸再循環(huán)會(huì)被一些藥物影響例如消膽胺。華法林鈉肝代謝的誘導(dǎo)例如抗癲癇或抗肺癆藥物或抑制例如乙酰碘呋或滅滴靈可發(fā)生。并需同時(shí)考慮停止誘導(dǎo)或抑制時(shí)情況。華法林鈉可從已與血清蛋白結(jié)合中被置換出，增加其自由部分及除非病人有肝功能障礙，由于增加了華法林鈉的代謝及排泄，所以使其作用下降。影響血小板及基本止血系統(tǒng)藥物阿司匹林、氯吡雷格、噻氯匹定、潘生丁，及

8、大部分非甾體類抗炎藥除了克西類會(huì)有藥效動(dòng)力學(xué)相互作用，使病人傾向于有嚴(yán)重出血并發(fā)癥。大劑量青霉素，對基本止血系統(tǒng)有相同作用藥物，從蛋白合成甾類藥物，阿扎丙宗，紅霉素及一些頭孢類直接降低維生素K依賴凝血因子的合成會(huì)增加華法林鈉作用。維生素K吸收下降例如腹瀉可能增加華法林鈉作用?；颊邲]有進(jìn)食足夠含維生素K的食物，需依賴由腸道細(xì)菌產(chǎn)生的維生素K2，在這些病人中，很多抗菌素藥物會(huì)降低維生素K2的合成，使華法林鈉作用增加。大量喝酒及同期有肝功能不足會(huì)增加華法林鈉作用。在強(qiáng)壯水中所含奎寧也可能增加華法林鈉作用。華法林鈉治療需短期緩解痛楚，推薦藥物或撲息痛或阿片類。華法林鈉可增加口服磺胺酰脲類抗糖尿病藥物效

9、果。以下藥品被報(bào)告可改變?nèi)A法林鈉效果：增加華法林的作用：阿司匹林、阿嘌呤醇、乙胺碘呋酮、阿扎丙宗、阿奇霉素、苯扎貝特、羧基尿苷、塞內(nèi)克西、克拉霉素、水合氯醛、頭孢孟多、頭孢氨芐、頭孢克肟、頭孢美唑、頭孢哌酮、頭孢呋辛脂、甲氰咪胍、左氟沙星、氯苯丁酯、可待因、環(huán)磷酰胺、右旋丙氧芬、右旋甲狀腺素、地高辛、雙硫醒、紅霉素、鬼白乙叉甙、降脂異丙酯、非普拉宗、氟康唑、氟尿嘧啶、氟他胺、氟伐他汀、吉非貝齊、格里沙星、消炎痛、流感疫苗、-干擾素、異環(huán)磷酰胺、伊曲康唑、酮康唑、洛伐他汀、美托拉宗、氨甲喋呤、滅滴靈、咪康唑及其口服凝膠劑、拉氧頭孢、萘啶酸、諾氟沙星、氧氟沙星、奧美拉唑、羥基保養(yǎng)松、吡氧噻嗪、撲熱

10、息痛連續(xù)用1至2周后作用會(huì)顯示，保泰松、吡氧噻嗪、氯胍、苯丙酰苯心安、心得安;奎寧、奎尼丁、羅紅霉素、辛伐他汀、磺胺異啞唑、磺胺甲噻二唑、復(fù)方磺胺甲基異啞唑、磺胺苯吡嗪、苯磺唑酮、磺氯苯脲、蘇靈大、促蛋白合成及促雄激素甾體類激素;三苯氧胺、替加氟、四環(huán)素、氯噻苯氧酸、甲苯酰吡酸、荷塞停、曲格列酮、扎魯司特、維生素A、維生素E。降低華法林的作用：硫唑嘌呤、巴比妥類、卡馬西平、利眠寧、氯噻酮、鄰氯青霉素、環(huán)孢菌素、雙氯青霉素、雙異丙吡胺、灰黃霉素、異煙肼、乙氧萘青霉素、巰基嘌呤、美沙拉嗪、鄰對滴滴涕、苯巴比胺、去氧苯比妥、利福平、羅?？宋鳌⒈缢徕c、安體舒通、氯哌三唑酮、維生素C。部分草藥可增加華

11、法林鈉效果：例如銀杏銀杏葉、大蒜作用機(jī)制不清楚，當(dāng)歸含香豆素，木瓜作用機(jī)制不清楚，或丹參降低華法林鈉清除，有的草藥可降低華法林鈉的作用，例如人參、貫葉連翹。伺時(shí)服用貫葉連翹可降低華法林鈉作用，這是由于貫葉連翹能誘導(dǎo)代謝酶，所以，凡含貫葉連翹草藥都不應(yīng)與華法林鈉同時(shí)服用，誘導(dǎo)作用可在貫葉連翹停用后維持2周之長。若患者已正在服用貫葉連翹，檢測INR及停用貫葉連翹后嚴(yán)密監(jiān)測INR，因INR可能上升，華法林鈉劑量可能需要調(diào)整。華法林鈉治療期間進(jìn)食含維生素K食物應(yīng)盡量穩(wěn)定，最多維生素K來源為綠色蔬菜及葉子，例如凡菜紅葉，鱷梨，椰菜、芽菜、包心菜、油菜籽油;合掌瓜、葉蝦夷蔥、元荽籽、黃瓜皮脫皮黃瓜不是、苣

12、荬菜、芥蘭葉、奇異果、萵苣葉、薄荷葉、綠芥菜、橄欖油、荷蘭芹、豆、開心果、紫熏衣水草、菠菜葉、發(fā)條詳蔥、黃豆、黃豆油、茶葉茶不是、綠蕪菁或水芹?！静涣挤磻?yīng)】血管不適普遍1-10%出血罕見0.01-0.1%香豆素壞死，紫趾綜合癥非常罕見0.01%脈管炎呼吸系統(tǒng)不適非常罕見0.01%氣管鈣化胃腸道不適普遍1-10%惡心，嘔吐，腹瀉肝臟及膽管系統(tǒng)不適非常罕見0.01%可逆轉(zhuǎn)肝酶升高，淤膽性肝炎皮膚及附屬品非常罕見0.01%可逆轉(zhuǎn)脫發(fā)，皮疹生殖系統(tǒng)不適非常罕見0.01%陰莖異常勃起身體整體一般不適非常罕見0.01%過敏反應(yīng)（經(jīng)常表現(xiàn)為皮疹）華法林鈉治療普遍報(bào)告（1-10%）的不良反應(yīng)為出血并發(fā)癥。每年

13、約有8%服用華法林鈉患者出現(xiàn)出血，其中，1%被分類為嚴(yán)重（顱內(nèi)，腹膜后出血引致需住院或輸血）及0.25%為致命性。未經(jīng)治療高血壓尤其會(huì)預(yù)置病人內(nèi)置顱內(nèi)出血。在INR明顯高出目標(biāo)范圍會(huì)增加出血并發(fā)癥的可能性，當(dāng)在INR目標(biāo)范圍內(nèi)也出血，一般存在其他需進(jìn)一步檢查的伴隨疾病。香豆素引起的壞死是罕見的（0.1%）華法林鈉并發(fā)癥。它起初表現(xiàn)為在下肢、臀部或其他部位出現(xiàn)水腫及皮膚變黑，之后，這些損害會(huì)變成壞死組織。90%患者為婦女，組織損害在應(yīng)用華法林鈉第三至十周出現(xiàn)，其病理原因?yàn)榭祵幍鞍證和S的相對缺乏。遺傳性蛋白C和S缺乏會(huì)預(yù)置這些并發(fā)癥。由于這個(gè)原因，開始華法林鈉治療需同時(shí)用肝素及用小劑量華法林鈉。

14、若出現(xiàn)這種并發(fā)癥，停止華法林鈉及繼續(xù)用肝素直至損害康復(fù)或變?yōu)轳：邸Ｗ现壕C合癥更是非常罕見的華法林鈉并發(fā)癥?；颊咭话銥槟行约盎加袆?dòng)脈粥樣化疾病。華法林鈉引起動(dòng)脈粥樣化血塊出血引致微小栓塞，導(dǎo)致對稱腳趾及腳底紫皮膚損害出現(xiàn)及有灼傷痛楚。華法林鈉停用后，這些皮膚損害一般會(huì)逐漸消失。 【禁忌癥】懷孕（詳見懷孕及哺乳期婦女用藥）出血傾向（威樂布蘭德病，血友病，血小板減少及血小板功能?。﹪?yán)重肝功能不全及肝硬化未經(jīng)治療或不能控制的高血壓最近顱內(nèi)出血。情況傾向于顱內(nèi)出血，例如腦動(dòng)脈瘤。有跌倒傾向中樞神經(jīng)系統(tǒng)或眼部手術(shù)情況傾向于胃腸道或泌尿道出血，例如原有胃腸出血傾向；憩室病或腫瘤傳染性心內(nèi)膜炎（詳見注意事項(xiàng)）

15、、心包炎或心包積液癡呆，精神病，酗酒及其他情況病人無法滿意的依從劑量指示及無法安全進(jìn)行抗凝治療?！井a(chǎn)品規(guī)格】3毫克*100片【用法用量】口服抗凝治療目標(biāo)INR國際標(biāo)準(zhǔn)化比值范圍：人造心臟瓣膜患者預(yù)防血栓栓塞并發(fā)癥：INR2.5-3.5其他適應(yīng)癥：INR2.0-3.0成年人：正常體重患者及自然INR低于1.2的患者，在開始三日內(nèi)每日給予10mg華法林鈉治療。依據(jù)治療第四日測定的INR值按下表所列劑量繼續(xù)治療。在開放治療及有遺傳性C蛋白或S蛋白缺乏癥患者，推薦開始三日每日給予華法林鈉5mg*。依據(jù)治療第四日測定的INR值按下表所列劑量繼續(xù)治療。對老年患者，體型較小，自然INR高于1.2，或?qū)加衅?/p>

16、他疾病詳見注意事項(xiàng)，或正服用其他可影響抗凝治療效果的的藥品患者詳見藥物相互作用，推薦開始2日每日給予華法林鈉5mg*，依據(jù)治療第三日測定的INR數(shù)字按以下表所列劑量繼續(xù)治療。日期1國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）華法林鈉每日mg劑量10（5*）210（5*）32.02.0-2.42.5-2.93.0-3.43.5-4.04.010（5*）532.51.5停藥1日4-61.41.4-1.92.0-2.42.5-2.93.0-3.94.0-4.54.5107.554.53停藥1日，然后1.5mg停藥2日，然后1.5mg7-1.1-1.41.5-1.92.0-3.03.1-4.54.5每周華法林鈉劑量增加2

17、0%增加10%維持劑量降低10%停藥直至INR4.5，繼續(xù)以將降低20%的劑量服用每日測定INR直至治療水平達(dá)到一般由開始起需5-6日。測定INR時(shí)隔可延長至每周一次。長期隨訪測定INR的間隔，依據(jù)患者的依從性及臨床狀況來決定，但目標(biāo)測定間隔4周。若INR數(shù)值存在大幅度波動(dòng)或病人患有影響肝功能疾病或影響維生素K吸收的疾病，測定INR需少于間隔4周。很多藥物可增加或降低華法林鈉作用，在隨訪病人時(shí)增加愛新藥或停用正在服用的藥品時(shí)應(yīng)更頻繁測定INR。長期治療隨訪，劑量按上述每周華法林鈉劑量表調(diào)整。劑量調(diào)整后，下次INR需在劑量調(diào)整后1至2周測定。以后可再延長間隔時(shí)間，以4周測定一次為目標(biāo)。兒童：兒童

18、抗凝治療的開始及隨訪需由兒科專業(yè)醫(yī)生執(zhí)行，按以下表所示調(diào)整劑量。治療第1日，若自然INR介于1.0至1.3起動(dòng)劑量：口服每公斤體重0.2mg治療第2至4日，若INR介于1.1-1.31.4-1.92.0-3.03.1-3.53.5維持劑量重復(fù)起動(dòng)劑量50%起動(dòng)劑量50%起動(dòng)劑量25%起動(dòng)劑量停止直至INR3.5，之后，以最后服用劑量50%，重新開始。維持治療，若INR介于1.1-1.41.5-1.92.0-3.03.1-3.53.5行動(dòng)（每周劑量）劑量增加20%劑量增加10%不改變劑量下降10%停止直至INR3.5，之后，以最后服用劑量下降20%重新開始。選定手術(shù)根據(jù)以下進(jìn)行術(shù)前，圍術(shù)及術(shù)后抗

19、凝治療若需緊急逆轉(zhuǎn)華法林鈉抗凝作用，詳見藥物過量。在手術(shù)前1周測定INR。手術(shù)前1-5日停止華法林鈉。若患者有血栓的高風(fēng)險(xiǎn)，皮下注射治療劑量的低分子量肝素做預(yù)防。測定活化的第X因子Fxa抑制作用來監(jiān)測肝素作用，直至達(dá)到有效治療水平介于0.3至0.7抗Fxa單位ml。暫停華法林鈉治療，程度按INR值來定。若INR4.0，手術(shù)前5日停止華法林鈉若INR=3.0至4.0，手術(shù)前3日停止華法林鈉若INR=2.0至3.0，手術(shù)前2日停止華法林鈉在手術(shù)前傍晚測定INR。若INR1.8,口服或靜注0.5至1mg維生素K1在手術(shù)當(dāng)日考慮靜滴肝素或給予預(yù)防劑量的低分子量肝素。在手術(shù)后5至7日，繼續(xù)皮下注射低分子

20、量肝素，同時(shí)重新開始華法林鈉治療在小手術(shù)當(dāng)日傍晚，以正常維持劑量繼續(xù)華法林鈉治療，及在大手術(shù)后病人開始接受靜滴營養(yǎng)當(dāng)日繼續(xù)華法林鈉治療。【儲(chǔ)存方法】遮光，密封，在1525保存【注意事項(xiàng)】性狀本品為糖衣片，除去糖衣后顯白色藥品類別null注意事項(xiàng)（1）老年人或月經(jīng)期應(yīng)慎用。（2）嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，在無凝血酶原測定的條件時(shí)，切不可濫用本品。（3）個(gè)體差異較大，治療期間應(yīng)嚴(yán)密觀察病情，并依據(jù)凝血酶原時(shí)間INR值調(diào)整用量。治療期間還應(yīng)嚴(yán)密觀察口腔黏膜、鼻腔、皮下出血及大便隱血、血尿等，用藥期間應(yīng)避免不必要的手術(shù)操作，選期手術(shù)者應(yīng)停藥7天，急診手術(shù)者需糾正PTINR值1.6，避免過度勞累和易致?lián)p傷的活動(dòng)。

21、（4）若發(fā)生輕度出血，或凝血酶原時(shí)間已顯著延長至正常的2.5倍以上,應(yīng)即減量或停藥。嚴(yán)重出血可靜注維生素Kl1020mg，用以控制出血，必要時(shí)可輸全血、血漿或凝血酶原復(fù)合物。（5）由于本品系間接作用抗凝藥，半衰期長，給藥57日后療效才可穩(wěn)定，因此，維持量足夠與否務(wù)必觀察57天后方能定論。有效期兩年患者依從性凝血瀑布與新藥研制TFPI (tifacogin)FondaparinuxIdraparinuxRivaroxabanApixabanLY517717YM150DU-176bBetrixabanTAK 442Dabigatran口服非腸道途徑DX-9065aXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原ATAPC (drotrecogin alfa)sTM (ART-123)Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2007TTP8899抗凝藥物的選擇達(dá)比加群（Dabigatran）藥代動(dòng)力學(xué)前體藥：達(dá)比加群酯代謝：不通過P450排泄：腎臟（80）膽道（20）肝功能不全時(shí)可應(yīng)用重度腎功能不全禁用藥物相互作用：P-GP 誘導(dǎo)劑：利福平與抗癲癇藥物P-GP抑制劑抗真菌藥、免疫抑制劑