免疫缺陷者感染的診治沈志祥課件

1、免疫缺陷患者感染的診斷和治療瑞金醫(yī)院沈志祥免疫缺陷患者感染類型吞噬作用受損中性粒細(xì)胞缺乏或減少血液系統(tǒng)惡性腫瘤,再生障礙性貧血細(xì)胞免疫缺乏:淋巴瘤,放療,化療,骨髓移植及免疫抑制劑的使用體液免疫缺乏:主要為免疫球蛋白和補(bǔ)體缺乏其他:導(dǎo)管留置,腸外營養(yǎng)血液病粒缺患者感染的特點(diǎn)起病急、病情發(fā)展快，有效治療時(shí)間短；以高熱為主要癥狀；不易形成局部病灶，而菌血癥、敗血癥多見；院內(nèi)感染多見于院外感染(24.4% v 9.9%);細(xì)菌培養(yǎng)陽性率不高。血液病患者感染發(fā)病率高: 22%96%血液病患者感染病死率高: 14.6%感染的病原學(xué)細(xì)菌：G-菌最常見，G+菌呈上升趨勢(shì)。真菌：多與廣譜抗生素和激素應(yīng)用相關(guān)。

2、其中以念珠菌和曲霉菌屬為主。病毒：以皰疹病毒(HSV、VZV、CMV、EBV等)和呼吸道病毒多見。其他：結(jié)核、支原體等。混合感染推測(cè)可能的治病菌根據(jù)感染部位推測(cè)根據(jù)病房細(xì)菌監(jiān)測(cè)資料推測(cè)根據(jù)疾病的特性推測(cè)院內(nèi)分離致病菌構(gòu)成(全國9城市13家三甲醫(yī)院)葡萄菌屬 19.2%(351/1830)綠膿桿菌屬13.8%(252/1830)克雷白菌屬 13.4%(224/1830)大腸桿菌屬12.2%(246/1830)不動(dòng)桿菌屬 9.7%(177/1830)腸球菌屬 6.1%(112/1830)其他致病菌 25.6%19.2%13.8%13.4%12.2%9.7%6.1%25.6%2004年血液標(biāo)本菌種構(gòu)

3、成(147株) 血液科感染病原體特點(diǎn)細(xì)菌仍是血液科患者感染的主要原因目前仍以革蘭氏陰性菌為主：68%57%銅綠假單胞菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、陰溝腸桿菌革蘭氏陽性菌有上升趁勢(shì)：28% 40%金葡、表葡、草綠色鏈球菌耐藥菌增多產(chǎn)ESBL菌、MRSA、MRSE、VRE真菌感染上升：11% 20%，15.7%大腸埃希菌耐藥趨勢(shì)1994-2005年肺炎克雷伯菌耐藥趨勢(shì)1994-2005年陰溝腸桿菌耐藥趨勢(shì)1994-2005年1994-2005年 3764株銅綠假單胞菌敏感率NPRS data鮑曼不動(dòng)桿菌的敏感率1994-2005， 2220株NPRS data2002 IDSA 中性

4、粒細(xì)胞減少腫瘤患者抗生素用藥指南經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療策略2002美國IDSA頒布中性粒細(xì)胞減少腫瘤患者抗生素用藥指南中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱患者初始經(jīng)驗(yàn)性治療流程圖（T38.3+ANC500mm3）低危高危不需要萬古霉素口服i.v需要萬古環(huán)丙沙星+阿莫西林+克拉維酸（僅適于成人）頭孢吡肟頭孢他啶或碳青霉烯類單藥治療雙藥聯(lián)用氨基糖甙類+B-內(nèi)酰胺類or B-內(nèi)酰胺酶抑制劑頭孢吡肟頭孢他啶碳青霉烯萬古霉素+頭孢吡肟頭孢他啶碳青霉烯類氨基糖甙類35天后再評(píng)價(jià)經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療依據(jù)多種危險(xiǎn)預(yù)測(cè)法則進(jìn)行判斷低?；颊叻堑臀；颊唛T診接受口服或靜脈抗生素治療；多數(shù)患者接受以喹諾酮為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療需要住院接受廣譜的靜脈抗

5、生素治療根據(jù)培養(yǎng)的結(jié)果調(diào)整用藥若經(jīng)驗(yàn)性治療有效，則繼續(xù)原方案治療若經(jīng)驗(yàn)性治療無效，且培養(yǎng)出G-菌，根據(jù)細(xì)菌調(diào)整抗生素；若培養(yǎng)出G菌，則應(yīng)加用對(duì)G有效的抗生素?？姑咕委煛？共《局委熿o脈抗生素治療策略聯(lián)合治療氨基糖甙類+抗假單胞菌 B-內(nèi)酰胺類or B-內(nèi)酰胺酶抑制劑頭孢吡肟頭孢他啶碳青霉烯單一治療頭孢吡肟頭孢他啶或碳青霉烯類比較研究顯示：作為經(jīng)驗(yàn)性用藥單一治療和聯(lián)合治療無顯著性差異嚴(yán)重感染起始恰當(dāng)經(jīng)驗(yàn)治療的必要性嚴(yán)重院內(nèi)感染的起始治療院內(nèi)獲得性肺炎(HAP)和膿毒血癥(Spesis)是重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)最常見、最嚴(yán)重的感染，死亡率很高。HAP和嚴(yán)重膿毒血癥的不恰當(dāng)治療增加死亡率。必需在開始

6、懷疑有嚴(yán)重感染時(shí)立即啟動(dòng)經(jīng)驗(yàn)性廣譜抗生素治療，以確保充分覆蓋可能的病原體。起始恰當(dāng)經(jīng)驗(yàn)治療懷疑嚴(yán)重感染時(shí)立即開始經(jīng)驗(yàn)性廣譜抗生素治療。選擇能夠充分覆蓋可能病原體的抗生素。制定適當(dāng)治療方案時(shí)需要考慮的因素:微生物學(xué)資料單藥治療與聯(lián)合治療劑量和用藥頻率滲透性時(shí)機(jī)毒性產(chǎn)生耐藥性的危險(xiǎn)既往抗生素使用史起始恰當(dāng)經(jīng)驗(yàn)治療“恰當(dāng)”的相關(guān)臨床定義什么是“恰當(dāng)” ?正確的抗生素病原微生物對(duì)治療藥物敏感最佳劑量考慮藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)要求，有實(shí)驗(yàn)依據(jù)正確的用藥途徑確保藥物穿透并進(jìn)入感染部位必要時(shí)采用聯(lián)合治療起始恰當(dāng)經(jīng)驗(yàn)治療“迅速”給予恰當(dāng)抗生素治療的重要性對(duì)107例VAP患者進(jìn)行前瞻性監(jiān)測(cè)研究發(fā)現(xiàn)30

7、.8%(33/107)的患者發(fā)生起始延遲恰當(dāng)抗生素治療(IDAAT*)75.8% IDAAT的發(fā)生歸因于延誤下達(dá)抗生素醫(yī)囑院內(nèi)死亡率：IDAAT患者為69.7% ；非IDAAT患者為28.4%拯救膿毒血癥運(yùn)動(dòng)指南推薦的抗生素治療時(shí)機(jī)“應(yīng)在發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重膿毒血癥的第1個(gè)小時(shí)內(nèi)，在獲得適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)標(biāo)本后，開始靜脈抗生素治療。” 起始恰當(dāng)經(jīng)驗(yàn)治療“迅速”給予起始恰當(dāng)抗生素治療的患者死亡率低醫(yī)院死亡率 (%)不恰當(dāng)治療 恰當(dāng)治療p0.001p0.001 起始恰當(dāng)經(jīng)驗(yàn)治療使用的抗生素必須有足夠?qū)拸V的抗菌譜以保證覆蓋所有可能的致病菌。尤其在治療呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎時(shí)為避免不充分的抗生素治療，最安全可靠的方法是應(yīng)用“重

8、錘猛擊”原則，即早期應(yīng)用強(qiáng)有力廣譜抗生素，然后在得到藥敏結(jié)果后縮窄抗菌譜.重錘猛擊! (Hitting Hard)起始恰當(dāng)經(jīng)驗(yàn)治療的方法降階梯治療(De-escalation Therapy) 第1階段 應(yīng)用最廣譜抗生素改善預(yù)后(降低死亡率，預(yù)防器官功能障礙，縮短住院時(shí)間)第2階段注重降級(jí)治療，減少耐藥發(fā)生、提高成本效益比起始恰當(dāng)經(jīng)驗(yàn)治療的方法選擇碳青霉烯作為起始經(jīng)驗(yàn)治療有如下優(yōu)勢(shì)：廣譜抗菌活性：對(duì)G+/G-菌、需氧菌/厭氧菌均有抗菌活性經(jīng)證實(shí)的療效：對(duì)繁殖期和靜止期細(xì)菌均有強(qiáng)大殺菌作用低耐藥性： 對(duì)絕大多數(shù)-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定良好的耐受性碳青霉烯: ICU等嚴(yán)重院內(nèi)感染患者起始恰當(dāng)經(jīng)驗(yàn)治療的最

9、佳選擇起始恰當(dāng)經(jīng)驗(yàn)治療的藥物選擇耐藥性和耐藥機(jī)制比較細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類抗生素的主要耐藥機(jī)制產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶(碳青霉烯酶 Carbapenemase)外膜通透性降低(膜孔蛋白OprD2或OMPD2缺失)泵出機(jī)制(外排泵:OprM等過度表達(dá))靶位改變(青霉素結(jié)合蛋白:PBPs變異) 一種或多種機(jī)制綜合作用 抗生素 劑量(肝腎功能正常的成年患者)抗假單胞菌頭孢菌素類 頭孢吡肟 頭孢他定碳青霉烯類 亞胺培南 美羅培南-內(nèi)酰胺/ -內(nèi)酰胺酶抑制劑類 哌拉西林/他唑巴坦氨基糖甙類 慶大霉素 妥布霉素 阿米卡星抗假單胞菌喹諾酮類 左旋氧氟沙星 環(huán)丙沙星萬古霉素利奈唑胺 1-2 g 每8-12h 2 g 每8h

10、500 mg 每6h 或 1 g 每8h 1 g 每8h 4.5 g 每6h 7 mg/kg 每天 7 mg/kg 每天 20 mg/kg 每天 750 mg 每天 400 mg 每8h 15 mg/kg 每12h 600 mg 每12h2005ATS指南HAP,VAP,HCAP起始經(jīng)驗(yàn)性治療的成人靜脈用藥劑量亞胺培南用法用量腎功能正常和體重 70公斤*的成年病人使用本品靜脈滴注的劑量安排. 感染程度 劑量 給藥間隔時(shí)間 每日總劑量輕度 250mg 6h 1.0g中度 500mg 8h 1.5g 1000mg 12h 2.0g嚴(yán)重的敏感細(xì)菌感染 500mg 6h 2.0g由不太敏感的病原菌 1

11、000mg 8h 3.0g所引起的嚴(yán)重和/或 1000mg 6h 4.0g威脅生命的感染(主要為某些綠膿桿菌株) * 對(duì)體重 70Kg的病人，給藥劑量須進(jìn)一步按比例降低+ 常用于免疫力低下的移植病人，腫瘤化療病人以及年老體衰病人的輕度感染美羅培南用法用量成人推薦每日劑量：治療肺炎、尿路感染、婦科感染如子宮內(nèi)膜炎、皮膚及附屬器官感染 0.5g/次 ，每8小時(shí)治療院內(nèi)獲得性肺炎、腹膜炎、推定有感染的中性粒細(xì)胞減少患者及敗血癥 1g/ 次， 每8小時(shí)治療腦膜炎 2g/次， 每 8 小時(shí)內(nèi)毒素釋放亞胺培南:內(nèi)毒素釋放量低內(nèi)毒素促進(jìn)細(xì)胞因子的釋放，而細(xì)胞因子與敗血癥患者的病情惡化有關(guān)亞胺培南誘導(dǎo)內(nèi)毒素釋

12、放的能力比美羅培南低34倍內(nèi)毒素 (EU/ml)100075050025005x MICMEROCEF對(duì)照IPM0 4 81000750500250050 x MIC0 4 8MEROCEF對(duì)照IPMIPM = 亞胺培南; MERO = 美羅培南; CEF = 頭孢他啶Norimatsu M et al. J Infect Dis 1998;177:1302-1307. 內(nèi)毒素釋放 (mg/ml)菌株計(jì)數(shù) (log10 cfu/ml)暴露期 (h)頭孢他啶和碳青霉烯在0.5倍MIC濃度時(shí)釋放內(nèi)毒素的作用CFU = 集落形成單位Horii T et al. J Med Microbiol 199

13、9;48:309-315.在這項(xiàng)銅綠假單胞菌的體外研究中，經(jīng)過34.5小時(shí)的暴露后，頭孢他啶和美羅培南釋放的內(nèi)毒素水平最高暴露期 (h)抗生素誘導(dǎo)的內(nèi)毒素釋放在若干項(xiàng)動(dòng)物研究中，內(nèi)毒素釋放伴隨著病情惡化不同的抗生素表現(xiàn)出截然不同的誘導(dǎo)內(nèi)毒素釋放的能力 “亞胺培南和氨基糖甙類釋放內(nèi)毒素的能力最低”哪些血液病患者是侵襲性真菌感染的(高)危險(xiǎn)人群？急性白血病/MDS亞型急性髓性白血病(復(fù)發(fā))高危ALL造血干細(xì)胞移植(HSCT)清髓和非清髓(包括低強(qiáng)度預(yù)處理)慢性白血病CML急變期晚期CLL(單克隆抗體治療)淋巴瘤和骨髓瘤：多次復(fù)發(fā)重癥再生障礙性貧血此類患者中的主要真菌病原體舉例：造血干細(xì)胞移植(HS

14、CT)曲霉菌念珠菌鐮刀菌 接合菌 其他霉菌PCP未分類變化中的侵襲性霉菌譜Pappas PG, Transnet, IDSA 200512癌癥患者念珠菌血癥：血液系統(tǒng)惡性腫瘤 VS. 實(shí)體瘤血液系統(tǒng)惡性腫瘤（n=281）實(shí)體腫瘤（n=354）白色念珠菌光滑念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌熱帶念珠菌氟康唑預(yù)防性治療抗真菌治療反應(yīng)率Hanna H et al. ICAAC 2005; abstract # M-989血液/腫瘤疾病侵襲性真菌感染的主要菌種變化趨勢(shì)：1980-19970.60.40.20.01981 1986 1991 1996 Year Rate per 100. 000 popula

15、tion 念珠菌 其他真菌曲霉菌- Clinical Infectious Diseases 2001:33 血液/腫瘤疾病侵襲性真菌感染的診斷診斷級(jí)別宿主因素臨床標(biāo)準(zhǔn)微生物學(xué)組織病理學(xué)確診+/-+可能+-疑似+- 診斷手段：特異性/敏感性確診時(shí)間延遲 治療藥物：毒副作用/價(jià)格 藥物劑量Dr. Ben de Pauw深部真菌感染診斷和治療的存在的問題血液/腫瘤疾病侵襲性真菌感染的預(yù)防和治療原則預(yù)防性治療（prophylaxis therapy）經(jīng)驗(yàn)性治療（empirical therapy）搶先治療（preemptive therapy）確診治療血液/腫瘤疾病侵襲性真菌感染的預(yù)防和治療原則真菌

16、定植 （無疾病）發(fā)熱、抗生素治療無效確診治療微生物/組織學(xué)確診經(jīng)驗(yàn)性治療搶先治療預(yù)防治療HRCT/GMHRCT/GME J C S U P P L E M E NT S 5 . 2 0 0 7 :3 2 4 2研究結(jié)果（問卷）：問卷調(diào)查結(jié)果顯示：97%的專家認(rèn)為經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療是標(biāo)準(zhǔn)的治療方法關(guān)于開始抗真菌治療的中位時(shí)間：首次發(fā)熱和再次發(fā)熱分別為5天（范圍：3-8.5天）和3天（范圍：1-8.5天），p 0.001。半數(shù)專家認(rèn)為，與臨床確診感染的患者或者存在不可解釋的發(fā)熱的患者相比，有細(xì)菌感染的微生物學(xué)證據(jù)的患者，其抗真菌治療應(yīng)當(dāng)延遲進(jìn)行（6.5天4-8 VS. 4天3-6，p 0.001）。

17、2007ECIL指南推薦（1）中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療E J C S U P P L E M E NT S 5 . 2 0 0 7 :3 2 4 2研究結(jié)果（問卷）：根據(jù)患者基礎(chǔ)疾病的情況（圖a） ：因急性白血病或自體HSCT而進(jìn)行誘導(dǎo)或鞏固化療的患者，兩性霉素B去氧膽酸是最常用的抗真菌藥物，而脂質(zhì)體兩性霉素B是異基因HSCT受者的首選抗真菌藥物在新型抗真菌藥物中，卡泊芬凈則是最多被選擇的。根據(jù)臨床癥狀和具體情況（圖b）：不明原因的發(fā)熱患者：兩性霉素B選擇最多，卡泊芬凈次之小腸結(jié)腸炎和/或胃腸道念珠菌定植：氟康唑選擇最多，卡泊芬凈和兩性霉素B次之血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定：卡泊芬凈和脂質(zhì)體兩性霉素B選擇最多，兩性霉素B次之存在肺部浸潤和/或血清半乳甘露聚糖檢測(cè)呈陽性：伏立康唑常用，脂質(zhì)體兩性霉素B及卡泊芬凈次之。2007ECIL指南推薦（1）中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療E J C S U P P L E M E NT S 5 . 2 0 0 7 :3 2 4 22007ECIL指南推薦（1）中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療中性粒細(xì)胞患者伴持續(xù)性發(fā)熱患者經(jīng)