抗惡性腫瘤藥物-2課件

1、抗 惡 性 腫 瘤 藥 物ANTINEOPLASTIC AGENTS 藥理系 卿國良2012.5.17China: 2 million deaths/year癌癥:中國致死率第1的疾病 Proapototic BH3 mimeticsVEGF signaling inhibitorsTelomerase inhibitorsInhibitors of HGF/c-MetEGFR inhibitorsCDK inhibitorsModified from Weinberg et al 2000 Cell手術治療放療藥物治療免疫治療：間接針對癌細胞惡性腫瘤治療的綜合手段直接針對癌細胞對癌細胞和人體

2、正常細胞的選擇性差別不大，應用過程中不良反應廣泛而且嚴重，限制其用量，阻礙療效發(fā)揮。易產生耐藥性（即對藥物產生不敏感現象），是造成抗腫瘤藥物治療效果不佳的重要原因之一?？鼓[瘤藥物存在的問題：發(fā)展腫瘤化療的三大任務：1. 新抗腫瘤藥物的開發(fā)研究；2. 合理的聯合用藥理論基礎的探討；3. 新治療途徑、方案的設計?？鼓[瘤藥物的作用機制和分類（一）細胞群的分類一、細胞生物學機制增殖細胞群非增殖細胞群腫瘤細胞生長繁殖的特點1、增殖細胞群 指增殖周期細胞，能不斷按指數分裂繁殖。這部分細胞在腫瘤全細胞群中的比率，稱為生長比率（growth fraction, GF）。 增長迅速、GF值大（接近1）的腫瘤對藥

3、物敏感，如急性白血病、何杰金氏病和絨毛膜上皮癌等。增長緩慢，GF值較?。?.010.5）的腫瘤對藥物不敏感，如慢性白血病和許多實體瘤。2、非增殖細胞群（1）靜止期（G0期）細胞 （2）無增殖力或已分化細胞 （3）死亡細胞不能分裂，通過分化、老化，最后死亡。暫時停止增殖，處于靜止狀態(tài)，但仍有增殖能力。當腫瘤的生長需要或受到內外因素的影響時進入細 胞增殖周期予以補充，成為增殖細胞。是腫瘤復發(fā)的根源，生化代謝不活躍，對藥物不敏 感。（二）細胞分期G1： DNA合成前期S： DNA合成期G2： DNA合成后期或絲狀分裂準備期M： 絲狀分裂期proliferative stageDNA含量一次分裂結束到

4、下次分裂結束的時間G2(19%)M(2%)G1(40%)S(39%)增殖細胞群靜止細胞群G0-cellsNonproliferative cellsdeath（三）分類1.周期非特異性藥物2.周期特異性藥物 對增殖細胞群中各期細胞有殺滅作用，沒有選擇性。作用較強，能迅速殺死腫瘤細胞，劑量反應曲線接近直線。有選擇性，僅對增殖細胞群增殖周期的某一期有較強的作用。作用較弱，要一定時間才能發(fā)揮殺傷作用。劑量反應曲線小劑量類似直線，達到一定劑量效應不再增加。S期 - 抗代謝藥M期 - 長春堿類周期特異性藥物周期非特異性藥物Human neoplasms susceptible to chemothera

5、peutic measures are those with a high percentage of cells undergoing division. Slowly growing tumors with a small growth fraction often are less responsive to cycle-specific drugs. 烷化劑 *二、生物化學機制 （1）干擾核酸（DNA和RNA）合成； （2）影響DNA結構、功能和復制； （3）干擾轉錄過程及阻止RNA合成； （4）影響蛋白質合成和功能； （5）影響體內激素平衡。 作用機制及分類抗代謝藥：1.胸苷酸合成酶

6、抑制藥 Fluorouracil氟尿嘧啶2.嘌呤核苷酸互變抑制藥 Thiopurine巰嘌呤 3.二氫葉酸還原酶抑制 Methotrexate甲氨蝶呤 4. DNA聚合酶抑制藥 Cytarabine阿糖胞苷5.核苷酸還原酶抑制藥 Hydroxycarbamide羥基脲1.DNA交聯劑-烷化劑 Nitrogen Mustards氮芥2.直接破環(huán)DNA的鉑類配合物 Cisplatin順鉑3.破壞DNA的抗生素 Mitomycin C, MMC絲裂霉素C4.拓撲異構酶抑制藥 Camptothecine, CPT喜樹堿抗生素：Dactinomycin D 放線菌素DDoxorubicin 多柔比星，阿

7、霉素Daunorubicin 柔紅霉素1.影響微管蛋白活性 Vinblastine長春堿2.干擾核糖體功能 Harringtonine三尖杉酯堿3.影響氨基酸供應 Asparaginase門冬酰胺酶腎上腺皮質激素雌激素及抗雌激素類雄激素及抗雄激素類孕激素三、來源與化學分類合成抗腫瘤藥天然抗腫瘤藥激素類抗腫瘤藥其他烷化劑 抗代謝物鉑類配合物抗癌抗生素 抗癌植物藥甾體激素類常用抗腫瘤藥一、抗代謝藥（ANTIMETABOLITES ） 化學結構與機體的代謝物如葉酸、嘌呤、嘧啶等結構相似。能與有關的代謝物質發(fā)生特異性的拮抗作用，干擾核酸，尤其是DNA的生物合成，使腫瘤不能進行分裂，最后導致細胞死亡。

8、與代謝物競爭酶系統(tǒng)或與酶以各種化學鍵結合，使酶活性喪失，干擾代謝。以偽代謝物參加反應，對相應代謝物產生對抗，干擾DNA生物合成，阻止腫瘤細胞分裂、增殖。是一類周期特異性藥物，主要作用DNA合成期（S期）。共同作用特點：常用藥物：1.胸苷酸合成酶抑制藥 2.嘌呤核苷酸互變抑制藥3.二氫葉酸還原酶抑制4. DNA聚合酶抑制藥5.核苷酸還原酶抑制藥5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-Fu)6-巰嘌呤 (6-mercaptopurine,6-MP)甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C)羥基脲(hydroxycarbamide，HU)5-氟尿

9、嘧啶（5-Fluorouracil， 5-FU）作用機制dTMPdUMPdTMPase5-FU5F-dUMP1.殺滅S期細胞作用明顯，并延緩細胞由G1期向S期移行。2. 5-FU在體內轉化為5-氟尿嘧啶核苷（5-FUR），摻入RNA中，干擾蛋白質合成。 抗腫瘤譜廣，對多種腫瘤有效，尤其是對消化道癌癥和乳腺癌療效較好。 臨床應用 6-巰嘌呤 (樂疾寧) （ 6-mercaptopurine, 6-MP）干擾嘌呤代謝、阻礙DNA合成，使腫瘤細胞不能增殖。adenine & guanine nucleotidesIMP6-MPT-IMP對S期最敏感，對其它各期也有殺傷作用。作用機制兒童急性淋巴細胞性

10、白血病。不良反應胃腸反應骨髓抑制腫瘤細胞對6-MP產生耐藥性臨床應用 甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）葉酸FH2DHFRFH4一碳單位 dUMPdTMPMTX主要作用于S期，亦可延緩G1/S期。DHFR：二氫葉酸還原酶作用機制骨髓毒性。表現為WBC、PLT以至全血象下降。 甲酰FH4能拮抗MTX的治療作用和毒性反應。（1）兒童急性白血病 ； （2）絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎等。臨床應用 不良反應阿糖胞苷（cytarabine, AraC）S期細胞對其較敏感（1）在體內經脫氧胞苷激酶催化成二或三磷酸胞苷，抑制DNA多聚酶的活性而影響DNA合成。（2）干擾DNA復制。作用機制羥基脲（hy

11、droxycarbamide, HU)抑制核苷酸還原酶，阻止胞苷酸轉變?yōu)槊撗醢账?，抑制DNA合成。 選擇性作用于S期細胞，使其它細胞止于G1/S邊界。作用機制慢性粒細胞白血病和黑色素瘤。抑制骨髓臨床應用 不良反應二、影響DNA結構與功能的藥物 含交聯劑-烷化劑、鉑類配合物、拓撲異構酶抑制藥和部分抗生素。共同特點：均屬周期非特異性藥物，對增殖周期中各期細胞均有作用。 烷化功能基團能與細胞中DNA或蛋白質分子中的重要基團起烷化反應（即取代這些基團上的氫離子），破壞DNA的結構和功能。缺乏組織細胞選擇性。對人體正常組織有殺傷作用，尤其是對骨髓作用更為明顯。（一）烷化劑 是一類含烷化功能基團，化學性

12、質活潑的化合物。Nitrogen Mustards氮芥類Cyclophosphamide(環(huán)磷酰胺)Ethyleneimines乙撐亞胺類Thiotepa(噻替派)Alkyl Sulfonates甲烷磺酸鹽類Busulfan(白消安)Nitrosoureas亞硝脲類Carmustine(卡莫司汀)Epoxides環(huán)氧化物類 Dibromomannitol(二溴甘露醇）常用藥物： 氮芥（chlormethine) 來源于第二次世界大戰(zhàn)希特勒使用的化學毒氣芥子氣。研究發(fā)現芥子氣有明顯的生物活性，在此基礎上合成了世界上第一個具有抗癌作用的生物烷化劑氮芥。選擇性不高，產生嚴重毒性作用，現已不用。 能否

13、在氮芥的基礎上，合成新的抗癌藥？ 要求既保留抗癌作用，又提高選擇性。 （1）以合成核酸或蛋白質的原料-氨基酸為載體，裝上氯乙胺（抗癌有效基團），可將藥物直接送到更新較快的腫瘤細胞，發(fā)揮選擇性高、毒性低的特點苯丙胺酸氮芥類結構改造 （2）將氮芥基團與強負電性的磷酸結合，使藥物在代謝前活性顯著降低，而在代謝后，恢復抗癌活性。這樣可減輕對組織的直接傷害環(huán)磷酰胺 體外無活性，對組織培養(yǎng)液中的腫瘤細胞無作用。 抗瘤譜廣，對惡性淋巴瘤療效顯著，對多發(fā)性骨髓瘤、急性淋巴細胞性白血病、卵巢癌、乳腺癌等有效。 有明顯的免疫抑制作用。環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）臨 床 應 用 作用機制與D

14、NA烷化形成交叉聯結影響DNA功能，抑制腫瘤細胞生長繁殖。CTX肝微粒體酶醛磷酰胺血液循環(huán)腫瘤細胞氧化、裂解磷酰胺氮芥（1）脫發(fā)。發(fā)生率較高 30%60%；（2）出血性膀胱炎（血尿、蛋白尿）：刺激膀胱粘膜所致；（3）骨髓抑制：對粒細胞影響明顯。 不 良 反 應順鉑(cisplatin) 周期非特異性藥物。為金屬配合物，進入體內將氯解離后，二價鉑與DNA鏈上的堿基形成交叉連接，破壞DNA的結構和功能?？沽鲎V廣，對多種實體腫瘤有效。 卡鉑(carboplatin) 第二代鉑類抗腫瘤藥，抗癌作用與順鉑相似，與順鉑有交叉抗藥性。（二）鉑類配合物PLATINUM COORDINATION COMPLEX

15、ES （三）拓撲異構酶抑制藥喜樹堿（camptothecine,CPT)抑制DNA拓撲異構酶，破壞DNA結構。周期特異性藥物，主要作用于S期，對G1和G2期也有影響。主要用于胃癌、腸癌、絨毛膜上皮癌和白血病等。（四）破壞DNA的抗生素 絲裂霉素C（Mitomycin C,MMC）因化學結構中有烷化基團，如乙撐亞胺等，稱為抗生素中的烷化劑。對各期細胞以及G0期細胞均有殺傷作用，對G1晚期和S早期最敏感?？沽鲎V較廣?？捎糜诜伟?、慢性粒細胞白血病、惡性淋巴瘤、胃癌、乳腺癌等。WBC、PLT明顯下降（骨髓抑制），胃腸道反應，偶見心臟毒性。博萊霉素（Bleomycin，爭光霉素）主要作用于G2期及M期，

16、干擾細胞分裂增殖，并延緩S/G2邊界期及G2期時間；主要用于鱗狀上皮癌（頭、頸、口腔、食管、陰莖、外陰、宮頸等）及淋巴瘤和睪丸癌；肺毒性嚴重。三、干擾轉錄過程阻止RNA合成的藥物 放線菌素D（actinomycin D,更生霉素） 第一個抗癌抗生素，由鏈霉菌屬的培養(yǎng)液中分離得到。 嵌入到DNA雙螺旋中相鄰的GC堿基之間，與DNA結合成復合體，阻礙RNA多聚酶的功能，阻止RNA的合成。對G1期作用較強，且可使G1S期的轉變受阻。 抗瘤譜較窄，對實體瘤（橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤）和絨毛膜上皮癌療效較好； 妊娠者可致畸胎。多柔比星（doxorubicin, 阿霉素)插入DNA雙鏈中，改變DNA模板性

17、質，阻止并干擾DNA聚合酶活性。對S期和M期作用最強，對G1和G2期也有作用。主要用于急慢性白血病，惡性淋巴瘤和實體瘤。不良反應：骨髓抑制和心臟毒性。 作用于蛋白質合成的不同環(huán)節(jié)，抑制腫瘤細胞的生長繁殖 。（1）影響微管蛋白活性藥，如：長春堿類；這類藥物作用于有絲分裂期，多數是周期特異性藥物（M期） （2）干擾核糖體功能藥，如：三尖杉酯堿； （3）干擾氨基酸供應藥。 L-門冬酰胺酶等。四、影響蛋白質合成的藥物長春堿(Vinblastin, VLB)和長春新堿(Vincristin, VCR) 目前植物來源抗癌藥物的代表之一。 細胞周期特異性藥物，作用于有絲分裂期 M phase。 特異性結合

18、- tubulin，阻斷其與- tubulin聚合形成微管。臨床應用 長春堿：主要用于急性白血病，柯杰金氏病，絨毛膜上皮癌。 長春新堿：對小兒急性淋巴細胞白血病療效較好，起效較快。不良反應 骨髓抑制、神經毒性、消化道反應、脫發(fā)及注射局部刺激性等。三尖杉酯堿 (harringtonine,HRT)抑制蛋白質合成的起始階段，使核蛋白體分解，釋出新生肽鏈，使腫瘤生長受到抑制。屬周期非特異性藥物。對移植性腫瘤、白血病有效。注意心臟毒性：心率過快、心肌缺血、心肌受損等。L-門冬酰胺酶 (L-asparaginase,ASP) 主要影響某些腫瘤細胞的氨基酸供給。 【藥理作用】L-門冬酰胺是機體合成蛋白質不

19、可缺少的氨基酸。某些腫瘤細胞不能自行合成，需從細胞外攝取。L-門冬酰胺酶將血清中門冬酰胺水解，使腫瘤細胞從血清中得不到門冬酰胺，蛋白質合成受阻，生長繁殖受到抑制。【臨床用途】主要用于治療急性淋巴細胞性白血病，緩解率較高（60%），但作用不持久，可與其他藥合用。 因是酶制劑，用前先做皮試！ 無骨髓抑制。 影響激素平衡發(fā)揮抗癌作用的藥物。常用藥： 腎上腺皮質激素（地塞米松、氟美松等） 雌激素（乙烯雌酚） 雄激素（丙酸睪丸酮、甲基睪丸酮等）五 激素類抗腫瘤藥的不良反應共有的毒性反應多數抗腫瘤藥選擇性不高，在抑制和殺傷腫瘤細胞的同時，對正常人體增殖旺盛的組織器官，如骨髓、胃腸粘膜、表皮、毛發(fā)等也有損害

20、作用。不同類型的藥物，產生的不良反應及輕重程度也不一樣，但有許多是共同的。1、對造血系統(tǒng)的抑制（骨髓抑制）:表現：WBC、PLT、粒細胞、 RBC甚至全血象后果：致出血傾向、貧血、感染等；預防：WBC低于3000/mm3， PLT低于8萬/mm3，停藥；僅長春新堿、博萊霉素較少骨髓抑制。2、胃腸道毒性：惡心、嘔吐： 烷化劑用后較早出現，發(fā)生率與所用劑量成正比，為藥物及代謝產物刺激延腦催吐化學感受區(qū)所致 ，改用iv也不可避免?？捎弥袠行枣?zhèn)吐藥治療。消化道粘膜損害： 口腔炎、咽喉炎、粘膜水腫、腹瀉等，嚴重者可使消化道出血，出現黑便。 烷化劑較少見，抗代謝藥較多見。 蕁麻疹：紅斑、浮腫。博萊霉素多見

21、； 色素沉著：5-FU、環(huán)磷酰胺（廣泛分布皮下）； 脫發(fā)：烷化劑多見。3、皮膚及毛發(fā)損害：特殊的毒性反應1、肺部毒性：肺間質纖維化、呼吸困難、咳嗽等。博來霉素、環(huán)磷酰胺多見。2、心臟毒性：如三尖杉酯堿致HR、心肌缺血等， 多柔比星致心電圖異常、心肌病變、心衰等。 柔紅霉素及絲裂霉素C。 3、肝、腎、膀胱毒性： 6-MP、MTX可致肝腫大，黃疸，肝功 能下降； CTX可致膀胱炎膀胱癌（較少）； L-門冬酰胺酶可致腎小管壞死（蛋白尿、血尿等）4、神經系統(tǒng)： 長春新堿 植物神經功能紊亂、反射性下降； L-門冬酰胺酶 大腦功能異常，如精神錯亂、譫妄等。5、免疫抑制： 許多抗腫瘤藥物能抑制和殺傷免疫細胞，使機體抵抗力下降引起繼發(fā)感染或第二原發(fā)惡性腫瘤等。6、其他： 發(fā)燒：博萊霉素誘發(fā)內熱源釋放； 少數病人有生殖功能障礙：不育、致 畸等。The Evolution of Kinases from undruggable to Druggablesubstratekinase+ ATPsubstrate+ ADPPNicholasB.LydonCiba-Geigy Bio IncPhenylaminopyrimid