真核細(xì)胞周期調(diào)控和腫瘤

1、關(guān)于真核細(xì)胞周期調(diào)控與腫瘤第一張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月2內(nèi)容介紹:第一節(jié) 細(xì)胞周期概述第二節(jié) 細(xì)胞周期的各元素及其相互作用第三節(jié) 細(xì)胞周期調(diào)控與腫瘤第二張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月3 第一節(jié) 細(xì)胞周期概述 一、細(xì)胞周期 細(xì)胞增殖周期，簡稱細(xì)胞周期(cell cycle)，是指連續(xù)分裂的細(xì)胞從上一次有絲分裂結(jié)束開始,到下一次有絲分裂結(jié)束為止所經(jīng)歷的整個過程。第三張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月4G1期：（DNA合成前期）從有絲分裂完成到DNA復(fù)制之前的一段時期；S期：（DNA合成期）為DNA復(fù)制的時期；G2期：（DNA合成后期）從DNA復(fù)制完成到有絲分裂

2、開始的一段時期；M期：（有絲分裂期）從細(xì)胞分裂開始到結(jié)束的一段時期。 細(xì)胞分裂周期4個時相DNA合成前期DNA合成期DNA合成后期有絲分裂期 MphaseG01. Phases of Cell Cycle第四張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月52. Characteristics of Cell Cycle PhasesG1期：細(xì)胞周期的大部分時相處于G1期，動物細(xì)胞一般為6-12小時。該期主要的生化活動是合成RNA和蛋白質(zhì)。S期：此期一般持續(xù)6-8小時，其長短主要由基因組的復(fù)雜度決定。該期主要的生化活動是復(fù)制DNA。第五張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月6G2期：該期主要的生

3、化活動是合成一些與有絲分裂有關(guān)的蛋白質(zhì)。 M期：該期很短，一般持續(xù)0.5-2小時。該期生化合成停止，細(xì)胞形態(tài)發(fā)生改變，一個母細(xì)胞分裂成2個子代細(xì)胞。第六張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月73. Checking Points of Cell Cycle真核細(xì)胞的分裂增殖必須經(jīng)過兩個關(guān)鍵的調(diào)控點：即DNA合成開始時的G1S期的轉(zhuǎn)換和有絲分裂開始時的G2M期的轉(zhuǎn)換。除此之外，細(xì)胞還有G0G1期的轉(zhuǎn)換，以及S期的檢查點。 第七張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月8第八張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月94. 細(xì)胞周期的特點:單向性：只能沿G1、S、G2、M方向推進(jìn)。階段性：各期

4、細(xì)胞形態(tài)和代謝特點有明顯差異，細(xì)胞可因某種原因在某時相停止下來，待生長條件適合后重新活躍到下一時相。檢查點：各時相交叉處存在檢查點，決定細(xì)胞下一步的增殖趨向。細(xì)胞微環(huán)境：細(xì)胞周期是否順利推進(jìn)與細(xì)胞外信號和條件等密切相關(guān)。第九張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月101.周期性細(xì)胞：連續(xù)分裂的細(xì)胞；始終處于增殖和死亡的動態(tài)平衡中（穩(wěn)態(tài)更新），如表皮細(xì)胞、骨髓細(xì)胞。2.G0期細(xì)胞：休眠細(xì)胞；暫時脫離細(xì)胞周期，適當(dāng)刺激可重新進(jìn)入細(xì)胞周期（條件更新）。如肝、腎細(xì)胞。3.終端分化細(xì)胞：不分裂細(xì)胞；不可逆的脫離細(xì)胞周期，喪失增值能力，但具有一定生理功能。如神經(jīng)細(xì)胞、心肌細(xì)胞。二、機體活細(xì)胞的分類第十張

5、，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月11第十一張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月12細(xì)胞周期蛋白/素(cyclin，CLN)細(xì)胞周期素依賴激酶 (cyclin-dependent kinase，CDK)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑 （CDK inhibitory protein，CKI）第二節(jié) 細(xì)胞周期的元素及其相互作用 調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的3類蛋白質(zhì):第十二張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月131.周期蛋白依賴性蛋白激酶（CDK)-CDK1-6,是調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的主要蛋白質(zhì)，通過使其他蛋白質(zhì)磷酸化而驅(qū)動細(xì)胞周期進(jìn)程,其活性受周期蛋白的正調(diào)控，受CKI的負(fù)調(diào)控。2.周期蛋白（cyc

6、lin)-A, B, C, D, E等，不同的周期蛋白與不同的CDK結(jié)合形成cyclin-CDK復(fù)合物，可調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的不同階段。3.CDK抑制蛋白（CKI)-與CDK結(jié)合后可抑制CDK的活性，可分為兩大家族：CIP/KIP(p21,p27,p57等):廣泛抑制多種CDK的活性。INK4家族(P15,p16,p18,p19等):特異性抑制作用。 第十三張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月14CDK4/cyclin D - CDK2/cyclin E - CDK2/cyclin A - CDK1/Cyclin B 第十四張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月15第十五張，PPT共九十一

7、頁，創(chuàng)作于2022年6月16第十六張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月172001年，Leland Hartwell，Paul nurse和 Tim hunt因成功揭示細(xì)胞周期分子機制而共同獲得第100屆諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎。這標(biāo)志著細(xì)胞周期的研究已獲得全世界的認(rèn)同，為細(xì)胞周期與腫瘤的研究奠定了基礎(chǔ)。第十七張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月18 Cyclin (CLN)又稱周期素，是一組結(jié)構(gòu)相似,并能結(jié)合和調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白依賴激酶(cyclin-dependent kinase, CDK)活性的蛋白質(zhì)。 1. Structure and Function of Cyclin第十八

8、張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月19周期素都是CDK的調(diào)節(jié)亞基，分別在細(xì)胞周期的不同時期積累，激活CDK，使其具有催化關(guān)鍵底物磷酸化的作用并調(diào)節(jié)底物活性。在高等真核細(xì)胞中，周期素至少分為A、B、C、D、E、F、G等幾大類。第十九張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月20 不同的周期蛋白（cyclin A,B,C,D,E, F,G,H等）能與不同的CDK結(jié)合，可調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的不同階段。 G1 S G2 M D-CDK4/6E-CDK2A-CDK2B-CDK1G1期運行S期啟動G2期啟動和進(jìn)行M期啟動和進(jìn)行第二十張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月21G1SG2Mprophas

9、emetaphaseanaphasetelophaseCyclin DCDK4/6Cyclin BCDK1Cyclin ACDK2Cyclin ECDK2Cyclins/CDKs in the different phases of cell cycle第二十一張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月22The Expressional Levels of Cyclins during Cell Cycle第二十二張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月23Cyclins的時相性起伏DEABCyclin的功能調(diào)控主要依靠其蛋白質(zhì)水平的細(xì)胞周期特異性起伏。第二十三張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于

10、2022年6月24The Relationship of Cyclin Expressional Levels with DNA Replication第二十四張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月25100aa組成cyclin boxCyclin -COOHH2N-cyclinCDKCyclin/CDKCombine催化亞基 CDK所有Cyclin蛋白分子上都有一段與CDK結(jié)合并使之激活的保守區(qū)，稱為細(xì)胞周期素盒(Cyclin box)。 第二十五張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月26 此外，周期蛋白還含有降解盒（destruction box）或PEST序列（脯-谷-絲-蘇），

11、可通過定時降解或快速轉(zhuǎn)換來調(diào)節(jié)周期素的水平。第二十六張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月27周期素的家族成員第二十七張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月28Cyclins通過泛素-蛋白酶體途徑降解 第二十八張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月292. Structure and Function of CDK CDK是一組絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，需與相應(yīng)的cyclin結(jié)合才能顯示活性，故CDK稱為依賴cyclin的蛋白激酶。不同階段有相應(yīng)的cyclin/CDK。cyclinCDKCyclin/CDK第二十九張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月30人們對CDK的認(rèn)識，最初

12、是通過研究培養(yǎng)細(xì)胞和酵母細(xì)胞而得到的。目前已經(jīng)確定的CDK有：裂殖酵母中CdC2；釀酒酵母中的CdC28、PHO85、KIN28以及人類細(xì)胞中CDK110 。2.1 Types and Characters of CDK第三十張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月31脊椎動物的CDK CDK結(jié)合的相應(yīng)cyclin 作用的細(xì)胞周期 CDK1CDK2CDK3CDK4CDK5CDK6CDK7 CyclinA,BCyclinACyclinD1,D2,D3CyclinECyclinD1,D2,D3P35*, CyclinD1,D2,D3CyclinD1CyclinH, P36*G2/M轉(zhuǎn)換； M早期

13、S期；G2期G1期G1/S 轉(zhuǎn)換G1期G0/G1轉(zhuǎn)換、G1期神經(jīng)纖維的磷酸化、G1期G0/G1轉(zhuǎn)換活化CDK* P35，P36的結(jié)構(gòu)與細(xì)胞周期蛋白無相似性 第三十一張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月32CDK的分子量一般為3540kD，不同CDK的氨基酸組成有40%以上的同源性。CDK催化亞基的活性中心約由300個氨基酸殘基組成，當(dāng)處于單體或非磷酸化狀態(tài)時，CDK沒有催化活性。 第三十二張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月33Molecular Structure of CDK2第三十三張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月34在激活因素中，目前認(rèn)為CDK與周期素的結(jié)合以及保

14、守的蘇氨酸殘基(Thr161)的磷酸化是較為重要的兩種調(diào)節(jié)因素；而在抑制因素中，CDK的N-端氨基酸殘基的抑制性磷酸化(Thr14和Tyr15)以及抑制蛋白(CKI)的結(jié)合是主要的調(diào)節(jié)因素。2.2 Regulation of CDK Activity第三十四張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月35第三十五張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月36 周期素的激活作用：周期素中的“周期素盒”結(jié)構(gòu)域直接和CDK結(jié)合，并與CDK的激活相關(guān)。周期素的結(jié)合與激活作用主要通過周期素在細(xì)胞周期中的濃度波動來調(diào)控。2.2.1 Activation of CDK第三十六張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于202

15、2年6月37CyclinA-CDK2 Complex with ATP Bound第三十七張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月38 磷酸化修飾的激活作用：CDK的激活還必須依賴于其保守的蘇氨酸殘基的磷酸化，如在人CDK1（p34cdc2）的Thr161和CDK2的Thr160的磷酸化，就與這兩個酶的激活相關(guān)。第三十八張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月39催化CDK1和CDK2磷酸化的酶是CAK， 催化亞基為CDK7 CAK 調(diào)節(jié)亞基為周期素H 組裝蛋白因子MAT1（MAT1 CDK-activating kinase assembly factor 1） 第三十九張，PPT共九十

16、一頁，創(chuàng)作于2022年6月40Complex of CDK7 - CyclinH-MAT1 Cyclin HCDK7MAT1第四十張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月41CAKCDK的激活機制:CDK Thr 160/161磷酸化 CDK/Cyclin cell cycle第四十一張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月42CDK的激活和失活還與 Thr14 /Tyr15 的磷酸化和去磷酸化有關(guān)。Thr14/Tyr15的去磷酸化導(dǎo)致CDK的激活,使其去磷酸化的磷酸酶是CDC25。 第四十二張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月43CDK啟動cell cycle:CDK激活Cycli

17、n與CDK結(jié)合CAK對CDK Thr 160/161的磷酸化Cell cycleCDC25 對CDKThr14/Tyr15去磷酸化第四十三張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月44 磷酸化修飾的抑制作用：在人的CDK1和CDK2中，Thr14和Tyr15殘基的磷酸化可抑制CDK的催化活性。其原因在于上述殘基的側(cè)鏈位于該酶活性中心ATP結(jié)合部位的頂端。2.2.2 Inhibition of CDK第四十四張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月45催化Thr14和Tyr15磷酸化的是兩種不同的蛋白激酶，使Thr14磷酸化的為蛋白激酶Myt1 ，使Tyr15磷酸化的是蛋白激酶Wee1/Mik

18、1 。催化Thr14和Tyr15脫磷酸化的是蛋白磷酸酶CDC25。因此，蛋白激酶Wee1和Myt1及蛋白磷酸酶CDC25的相對活性，決定CDK1和CDK2的活性高低。第四十五張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月46Regulation of CDK ActivityCAK第四十六張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月47 抑制蛋白的作用：抑制蛋白，即周期素依賴性蛋白激酶抑制子（CKI），大部分CKI都是抑癌基因的編碼產(chǎn)物。在哺乳動物細(xì)胞中，目前已經(jīng)確定的CKI主要有： P15和P16、 P19、P21、P27、P53和PRb，可分別抑制各型CDK的活性。第四十七張，PPT共九十一頁，

19、創(chuàng)作于2022年6月48P16INK4A和P15INK4B：是分別由抑癌基因INK4A/MTS1和INK4B/ MTS2編碼合成的蛋白質(zhì)，能專一性的與CDK4和CDK6結(jié)合，并阻止其與周期素的結(jié)合反應(yīng)，從而抑制其蛋白激酶活性，使細(xì)胞停留于G1期。第四十八張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月49 P16 CDK4 cyclinD1 一 P cdk介導(dǎo)的磷酸化 Rb Rb P 一 G1 S DNA轉(zhuǎn)錄第四十九張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月50P21WAF1/CIP1：是由抑癌基因WAF1/CIP1編碼合成的蛋白質(zhì)，幾乎能與所有的周期素-CDK復(fù)合物結(jié)合，抑制其蛋白激酶活性，使細(xì)胞

20、停留在G1期。第五十張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月51P27KIP1：是由抑癌基因KIP1編碼合成的蛋白質(zhì)，也能與幾乎所有的周期素-CDK復(fù)合物結(jié)合，抑制其蛋白激酶活性，使細(xì)胞停留于G1期。第五十一張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月52p27-cyclin-cdk complex第五十二張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月53P53：由抑癌基因p53編碼合成的蛋白質(zhì)，是WAF1/CIP1基因（P21）的轉(zhuǎn)錄激活因子。因此，P53的表達(dá)可促進(jìn)P21WAF1/CIP1的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，從而抑制CDK的蛋白激酶活性。第五十三張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月54Funct

21、ion of P53：第五十四張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月55第五十五張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月56第五十六張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月57PRb：是由Rb抑癌基因編碼合成的蛋白質(zhì)，有低磷酸化型和高磷酸型兩種型式。低磷酸化型的PRb可與轉(zhuǎn)錄因子E2F形成復(fù)合體，抑制其轉(zhuǎn)錄激活作用，阻止細(xì)胞分裂；而高磷酸化型的PRb則不能與E2F形成復(fù)合體。催化PRb由低磷酸化型轉(zhuǎn)變?yōu)楦吡姿峄偷牡鞍准っ妇褪歉餍虲DK。第五十七張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月58Rb在細(xì)胞周期內(nèi)的磷酸化 第五十八張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月59Cyclin D

22、與CDK結(jié)合使Rb釋放結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子E2F 第五十九張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月60第六十張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月61Figure. Regulation of Rb and E2F activities in late G1. Interaction of E2Fs with nonphosphorylated Rb protein initially inhibits E2F activity. When signaling from mitogens is sustained, the resulting initiate the phosphorylat

23、ion of Rb, converting some E2F to the active form, which activate target genes whose products are essential for S phase.第六十一張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月62Rb function is linked to other tumor suppressors第六十二張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月63小結(jié)Rb的生理作用: Rb基因是視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的致病基因，位于13q14。 Rb蛋白p105 兩種形式：磷酸化Rb和非磷酸化Rb（活性形式） Rb蛋白的作用

24、：1. 非磷酸化Rb與轉(zhuǎn)錄因子E2F結(jié)合，抑制其活性，使細(xì)胞停留在G1期。E2F 是很強的轉(zhuǎn)錄因子，可促進(jìn)許多參與S期的酶和蛋白質(zhì)如DNA聚合酶、胸苷激酶、二氫葉酸還原酶等的表達(dá)，增強DNA的復(fù)制，促進(jìn)細(xì)胞通過G1/S控制點。2Rb 磷酸化 磷酸化的Rb釋放E2F 促進(jìn)DNA的合成 細(xì)胞分裂增殖。第六十三張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月643. 病毒癌蛋白（SV40 大T抗原，腺病毒EIA和人乳頭瘤病毒E7等）和Rb結(jié)合，釋放E2F，從而促進(jìn)細(xì)胞的分裂增殖和轉(zhuǎn)化。4. Rb基因的突變失活（點突變，缺失或GC島的高甲基化等）使之失去結(jié)合E2F和抑制細(xì)胞增殖的能力。5. 生長因子如EGF

25、、PDGF和癌基因c-myc等都可促進(jìn)cyclinD1的表達(dá)和D1-CDK4/6的形成，從而促進(jìn)細(xì)胞的分裂增殖。6 CDK抑制蛋白P16是抑癌基因 P16可競爭性地與CDK4/6結(jié)合，抑制CDK4/6的活性，從而抑制細(xì)胞從G1S過渡，使細(xì)胞停留在G1期。第六十四張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月653. 細(xì)胞周期調(diào)控中各元素間的相互作用 細(xì)胞周期的調(diào)控可分為外源和內(nèi)源性調(diào)控. 外源性調(diào)控主要是細(xì)胞因子以及其它外界刺激引起； 內(nèi)源性調(diào)控主要是通過CyclinCDKCKI的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控來實現(xiàn)。 第六十五張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月66生長信號（GF）：通過早期應(yīng)答基因傳遞到細(xì)胞周

26、期調(diào)控機制時, 首先是cyclinD的表達(dá)增加,與CDK4/6形成復(fù)合物，使細(xì)胞周期運行。抑制信號（TGF-）：促進(jìn)CKI表達(dá)增加, 抑制CyclinD -CDK4/6復(fù)合物的功能，使細(xì)胞阻滯在G1期。第六十六張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月67第六十七張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月68PRbE2FD-CDK 4/6E2F磷酸化的Rb EGF, PDGF, c-myc等Cyclin-D病毒癌蛋白與Rb結(jié)合參與S期DNA合成的蛋白質(zhì)基因的表達(dá)細(xì)胞的過度增殖 和癌變Rb 基因的突變P16突變的Rb蛋白第六十八張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月第六十九張，PPT共九十一

27、頁，創(chuàng)作于2022年6月70 各種細(xì)胞周期蛋白隨特定細(xì)胞時相而出現(xiàn)。 G1早期，cyclinD表達(dá)并與CDK4或CDK6結(jié)合，成為始動細(xì)胞周期的啟動子； G1晚期、進(jìn)入S早期后cyclinE表達(dá)，并與CDK2結(jié)合，推動細(xì)胞進(jìn)入S期； 進(jìn)入S期后，cyclin A表達(dá)，cyclin A 和CDK2相結(jié)合可以調(diào)節(jié)S期進(jìn)入G2期； S晚期、G2早期，cyclIin A、cyclin B表達(dá)，并與cdc2結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)入M期。第七十張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月 P53 P16 介導(dǎo) 抑制CDK4 p21 CDK4 cyclinD1 抑制CDK4 活化CDK4 P cdk介導(dǎo)的磷酸化 R

28、b Rb P E2F 無活性復(fù)合物 E2F啟動 DNA轉(zhuǎn)錄 G1 S DNA轉(zhuǎn)錄第七十一張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月72 CDK活性狀態(tài)是以磷酸化形式存在的。 CAK可誘導(dǎo)CDK磷酸化（Thr161），而p27通過與CDK亞單位的結(jié)合，使CAK不能與CDK直接發(fā)生作用。非活化的CDK不能使Rb蛋白磷酸化，使細(xì)胞停留在G1期，對細(xì)胞周期進(jìn)行負(fù)調(diào)控。 P27還可阻止Rb蛋白磷酸化，其過度表達(dá)能抑制細(xì)胞進(jìn)入G1期。 第七十二張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月73小結(jié):細(xì)胞周期由一系列瀑布式的CDKs激活所驅(qū)動CDKs的激活受控于四大機制 (cyclin, CAK, Weel/C

29、DC25, CKIs)CDKs激活執(zhí)行細(xì)胞周期的兩大生物學(xué)功能: 復(fù)制和分裂第七十三張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月74第三節(jié) 細(xì)胞周期調(diào)控與腫瘤 科學(xué)家在研究中逐漸發(fā)現(xiàn)，幾乎所有癌基因、抑癌基因的生物學(xué)效應(yīng)，最終都會聚到細(xì)胞周期機制上。 許多癌基因、腫瘤抑制基因直接參與細(xì)胞周期的調(diào)控，或者本身就是細(xì)胞周期調(diào)控復(fù)合體的主要成分。這些基因變異的結(jié)果，導(dǎo)致了細(xì)胞周期的失控，直接誘發(fā)腫瘤。第七十四張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月75驅(qū)動機制檢查機制CKI-checkpointCDK4,6 /cyclinDCDK2/cyclinECDK2/cyclinACDK1/cyclinBCy

30、clin -CDK+細(xì)胞惡性增殖驅(qū)動力增強檢查機制失靈腫瘤細(xì)胞惡性增殖的機制第七十五張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月76腫瘤細(xì)胞惡性增殖的機制Cyclin的過表達(dá)CDK的增多CKI表達(dá)不足和突變檢查點功能障礙細(xì)胞增殖過度與腫瘤G1/S檢查點功能障礙（P53突變）G2/M檢查點功能障礙惡性增殖第七十六張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月77一、腫瘤細(xì)胞周期失控的分子基礎(chǔ) 1細(xì)胞周期蛋白異常 G1cyclin基因突變、重排，使這些cyclin異常表達(dá)，從而使細(xì)胞通過G1期，進(jìn)入S期，細(xì)胞即自發(fā)增殖，出現(xiàn)轉(zhuǎn)化特征。許多人類腫瘤中，均發(fā)現(xiàn)有cyclin D1基因的擴增。第七十七張，PP

31、T共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月78Cyclin D1（原癌基因Bcl-1）過表達(dá)原因:基因擴增（Cyclin D1過表達(dá)的主要機制） 乳腺癌、胃癌、食道癌存在Cyclin D1基因擴增過度。染色體倒位（Chromosome inversion）Cyclin D1基因倒位于甲狀旁腺啟動子控制下 Cyclin D1蛋白合成 甲狀旁腺腺癌 染色體易位（Chromosome translocation) Bcl-1 t(11:14) (q13:q32)易位 Cyclin D1受Ig重鏈基因增強子影響 Cyclin D1表達(dá)第七十八張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月79【Cyclin D過表

32、達(dá)致腫瘤機制】Cyclin D過表達(dá) + 生長因子 CDKs瀑布效應(yīng) 細(xì)胞增殖過度 易發(fā)生細(xì)胞癌變 基因突變Cyclin D1 T286突變 Cyclin D1泛素化受阻 Cyclin D1第七十九張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月80B型肝炎病毒（hepatitis B virus, HVB）感染人體后成為導(dǎo)致肝癌的因素之一，有研究發(fā)現(xiàn)，HVB基因組整合入cyclinA基因的一個內(nèi)含子中，產(chǎn)生異常、過量表達(dá)的轉(zhuǎn)錄物。和正常的cyclinA相比，它缺少N端的“destruction box”，逃脫了對它的降解，大量異常的cyclinA刺激細(xì)胞增殖。第八十張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于20

33、22年6月81 2CDK和CKI基因的突變 研究中發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞CDK的水平一般較高，而CKI基因常見純合性缺失突變，細(xì)胞內(nèi)缺少CKI，或CKI抑制CDK功能的喪失。 CDK 表達(dá)異常主要見于CDK4、CDK6過表達(dá)。CDK4+ cyclin D結(jié)合 CDK4/cyclin D pRb pRb磷酸化 細(xì)胞增殖過度 E2F G1/S過渡加速第八十一張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月82細(xì)胞增殖異常 CKI的缺失與突變 腫瘤細(xì)胞中常見CKI（腫瘤抑制基因）表達(dá)不足或突變。 【p16 InK4基因失活原因】 突變或缺失、染色體易位、p16 InK4高度甲基化。 【Mechanism】 p16 InK4基因表達(dá) CDK4與cyclin D結(jié)合 細(xì)胞周期處在“易于”被啟動狀態(tài) 易發(fā)生細(xì)胞癌變 可能第八十二張，PPT共九十一頁，創(chuàng)作于2022年6月83 【Mechanism】 p53基因突變 P21cip1轉(zhuǎn)錄 DNA受損細(xì)胞增殖 P21含量減少（Deficient expression of Kip/Cip） P21cipl