2016主管中藥師專業(yè)實踐能力講義

1、中藥藥劑學(xué) 第八單元 注射劑（附：眼用溶液）細(xì)目一 概述要點一 注射劑的特點注射劑系指藥物與適宜的溶劑或分散介質(zhì)制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑。注射劑具有以下優(yōu)點：藥效迅速，作用可靠；適用于不宜口服的藥物；適用于、不能吞咽或其他消化系統(tǒng)的患者給藥；可使某些藥物發(fā)揮定時、定位、定向的藥效；有的藥物制成注射劑還能發(fā)揮緩釋作用。注射劑的主要之處：使用不便且注射時疼痛，使用不當(dāng)有一定性；過程比較復(fù)雜，制劑技術(shù)和設(shè)備要求較高。要點二 注射劑的分類注射劑可分為注射液、注射用無菌粉末和注射用濃溶液。注射液按分散體系分類，注射液分為溶液型、乳狀

2、液型、混懸型注射液、注射用無菌粉末?？捎糜诩?nèi)注射、靜脈注射或靜脈滴注等。其中，供靜脈滴注用的大體積（除另有規(guī)定外，一般不小于 1OOml）注射液也稱靜脈輸液。注射用無菌粉末系指采用無菌操作法或凍干技術(shù)制成的注射用無菌粉末或塊狀制劑，臨用前配制清溶液或滲懸液。注射用濃溶液系指藥物制成的供臨用前稀釋后靜脈滴注用的無菌濃溶液。按給藥部位分類，注射劑分為注射劑、皮下注射劑、肌內(nèi)注射劑、靜脈注射劑、脊椎腔注射劑等。不同部位給藥的注射劑具有不同的要求：靜脈注射分為靜脈推注和靜脈滴注，前者用量一般為5-10ml，后者用量較大，多至數(shù)千毫升。靜脈注射多為水溶液，注射用油溶液和一般混懸型注射液不能作靜脈注射用

3、。凡是能夠?qū)е录t細(xì)胞溶解或使蛋白質(zhì)沉淀的藥物均不宜靜脈給藥。脊椎腔注射液的滲透壓應(yīng)與脊椎液相等，注射體積在 10ml 以下。注射用水溶液、油溶液、混懸液均可作肌內(nèi)注射，一般劑量在 5ml 以下。皮下注射主要是水溶液，注射于真皮和肌內(nèi)之間，藥物吸收緩慢，注射劑量通常為 12ml。稱為皮試，一次注射量在 0.2ml 以下，常用于過敏性試驗或要點三 注射劑的質(zhì)量要求1.注射劑的質(zhì)量要求（1）無菌注射系注射于表皮和真皮之間，。無熱原：供靜脈注射和脊椎腔注射的注射劑必須符合無熱原的質(zhì)量指標(biāo)。澄明度（4）值：一般注射劑要求49，脊椎腔注射劑要求58。（5）滲透壓：供靜脈注射和脊椎腔注射的注射劑應(yīng)當(dāng)與血漿滲

4、透壓相等或接近。否則，低滲溶液會造成紅細(xì)胞、溶血；高滲溶液會使紅細(xì)胞萎縮。安全性穩(wěn)定性2.注射劑的質(zhì)量檢查裝量裝量差異滲透壓摩爾濃度可見異物不溶性微粒有關(guān)物質(zhì)無菌熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素：“熱原檢查法”或“細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法”檢查。細(xì)目二 熱原熱原是一種能引起恒溫動物體溫異常升高的致熱物質(zhì)，是微生物的代謝產(chǎn)物，為高分子復(fù)合物。熱原由磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)組成，多存在于細(xì)菌的細(xì)胞外膜。其中脂多糖（LPS）是熱原活性的主要成分，LPS的結(jié)構(gòu)隨菌種不同而異。熱原主要由桿菌產(chǎn)生，且產(chǎn)生的熱原致熱作用最強，陽性桿菌產(chǎn)生的次之，陽性球菌產(chǎn)生的最弱，霉菌、酵母菌甚至要點一 熱原的基本性質(zhì)1.耐熱性也能產(chǎn)生熱原。一般采用

5、 l8034 小時、2503045 分鐘或 6501 分鐘等條件可徹底破壞熱原。濾過性孔徑小于 1nm 的超濾膜可除去絕大部分甚至全部熱原。水溶性不揮發(fā)性熱原具有不揮發(fā)性，但可溶于水蒸氣所夾帶的霧滴而帶入蒸餾水中，因此，蒸餾水器上附有隔沫裝置。被吸附性熱原可以被活性炭、離子交換樹脂等吸附。熱原能被強酸、強堿、強氧化劑、超聲波等所破壞。其基本結(jié)構(gòu)主要包括蒸發(fā)鍋、隔沫裝置和冷凝器三部分要點二 注射劑中污染熱原的途徑由原輔料帶入由溶劑帶入由容器與設(shè)備帶入4.過程污染5.使用過程帶入要點三 注射劑中除去熱原的方法吸附法常用對熱原有較強吸附作用的活性炭作為吸附劑。超濾法離子交換法強堿性陰離子交換樹脂可吸

6、附除去溶劑中的熱原。凝膠濾過法反滲透法高溫法和酸堿法常采用 18034 小時、2503045 分鐘等條件徹底破壞熱原，或采用高錳酸鉀硫酸溶液可除去容器或用具上的熱原。要點四 熱原的檢查方法熱原檢查細(xì)菌內(nèi)毒素檢查鱟試驗法反應(yīng)靈敏，操作簡單，結(jié)果迅速，試驗費用也少，但容易出現(xiàn)假陽性，且對菌以外的內(nèi)毒素不夠敏感，故不能完全代替家兔致熱試驗法。對菌以外的內(nèi)毒素不夠靈敏，故尚不能代替家兔熱原試驗法。細(xì)目三 注射劑的溶劑要點 注射劑的常用溶劑與注射劑的溶劑一般分為水性溶劑和非水性溶劑。最常用的水性溶劑為注射用水，還有 0.9%氯化鈉溶液等。常用的非水性溶劑為植物油，主要有供注射用的大豆油，還有乙醇、甘油、

7、丙二醇、聚乙二醇等。注射用水注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的水，應(yīng)符合細(xì)菌內(nèi)毒素試驗要求。注射用水可作為配制注射劑、眼用溶液劑等的溶劑或稀釋劑及容器的精洗用水。滅菌注射用水為注射用水按照注射劑生產(chǎn)工藝的溶劑或注射劑的稀釋劑。注射用大豆油所得，不含任何添加劑，主要用于注射用滅菌粉末酸值（中和 1g 大豆油中含有的游離脂肪酸所需氫氧化鉀的重量（mg）不大于 0.1，皂化值（中和并皂化 1g 大豆油中游離脂肪酸和所結(jié)酯類所需氫氧化鉀的重量（mg）為 188195，碘值（100g 大豆油充分鹵化時所需的碘量（g）為 126140。其他溶劑細(xì)目四 注射劑的附加劑要點一 增加主藥溶解度附加劑的種類與應(yīng)用供靜脈

8、注射用的注射液應(yīng)慎用增溶劑，脊椎腔注射用的注射液不得添加增溶劑。常用于增加主藥溶解度的附加劑或劑有、膽固醇和膽汁等。要點二 防止主藥氧化附加劑的種類與應(yīng)用加入抗氧劑常用的抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉和硫代硫酸鈉。其中亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉常用于偏堿性藥液，亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉常用于偏酸性藥液。加入金屬離子絡(luò)合劑通入惰性氣體常用高純度的氮或置換藥液或容器中的空氣。要點三 抑制微生物增殖附加劑的種類與應(yīng)用靜脈輸液與腦池內(nèi)、硬膜外、椎管內(nèi)用的注射液，均不得加入抑菌劑。除另有規(guī)定外，一次注射量超過 15ml 的注射液，不得添加抑菌劑。要點四 調(diào)整值附加劑的種類與應(yīng)用常用的調(diào)節(jié)鈉等。值的附加

9、劑有鹽酸、枸櫞酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫要點五 調(diào)節(jié)滲透壓附加劑種類與應(yīng)用凡與血漿、淚液滲透壓相同的溶液稱為等滲溶液。大量注入低滲溶液會導(dǎo)致溶血，因此大容量注射液應(yīng)調(diào)節(jié)其滲透壓。常用于調(diào)節(jié)滲透壓的附加劑有氯化鈉、葡萄糖等。調(diào)節(jié)滲透壓的方法有冰點降低數(shù)據(jù)法、滲透壓摩爾濃度測定法、氯化鈉等滲當(dāng)量法和溶血測定法。1.冰點降低數(shù)據(jù)法（0.52-）1%氯化鈉溶液的冰點降低為 0.58例 配制 2%鹽酸解：代入公式：W=（0.52-a）b溶液 100ml，需要加多少氯化鈉使成等滲溶液?（查表 a=0.12）W=（0.52-0.12*2）/0.58=0.48%則：100ml 鹽酸

10、2.氯化鈉等滲當(dāng)量法溶液需要加 0.48g 氯化鈉使成等滲溶液。氯化鈉等滲當(dāng)量系指 1g 藥物相當(dāng)于具有相同等滲效應(yīng)的氯化鈉的克數(shù)，通常用 E 表示。如硼酸的E 值為 0.47，即 0.47g 氯化鈉與 1g 硼酸呈相等的滲透壓效應(yīng)。根據(jù)以下公式計算：NaCl%=0.009V G1E1-G2E2式中，G1、G2 為藥物的百分濃度；El、E2 為藥物的氯化鈉等滲當(dāng)量。例 已知 1g 鹽酸溶液能產(chǎn)生與 0.21g 氯化鈉相同的滲透壓，配制 2%鹽酸等滲溶液100ml 需要加人 NaCl 的克數(shù)應(yīng)為多少?解：代入公式：NaCl%=0.009*100 -20.21=0.48（g）則：100ml 鹽酸溶

11、液需要加 0.48g 氯化鈉使成等滲溶液。3.溶血測定法將紅細(xì)胞放在各種不同低濃度的氯化鈉溶液中，同時也放入某種待測藥物的不同濃度溶液中，凡溶血情況相同者則認(rèn)為它們的滲透壓也相同。溶血法測得的等滲溶液即為等張溶液。等張溶液系指與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液。等張溶液能使紅細(xì)胞保持正常體積和形態(tài)。按冰點降低數(shù)據(jù)法和氯化鈉等滲當(dāng)量法計算，調(diào)節(jié)成的等滲溶液仍可能出現(xiàn)溶血現(xiàn)象，這是因為紅細(xì)胞膜并不是典型的半透膜，除溶劑分子外，有些溶質(zhì)（藥物）分子也能透過。只有注射液與紅細(xì)胞膜的張力相等時，才不會產(chǎn)生溶血。0.9%氯化鈉溶液既是等滲溶液也是等張溶液。要點六 減輕疼痛附加劑的種類與應(yīng)用常用的止痛劑有苯甲醇、三氯

12、叔丁醇、鹽酸目五 注射 的 備要點一 中藥注射劑的提取與精制等。以有效成分制成的中藥注射劑，其有效成分的純度應(yīng)達到 90%以上；以有效組分的中藥注射劑，在測定其總固體量（mgml）基礎(chǔ)上，明確成分的含量總和應(yīng)不低于總固體量的 60%。用于配制注射劑前的半成品，應(yīng)檢查重金屬、砷鹽，檢查時樣品需進行有機破壞。除另有規(guī)定外，含重金屬不得過百萬分之十，含砷鹽不得過百萬分之二。要點二 中藥注射劑的工藝流程1.可滅菌小容量注射劑的小容量注射劑的工藝流程如下：（1）：將原料加入溶劑中一次配成注射劑所規(guī)定的濃度，或?qū)⑷吭霞尤氩糠秩軇┲校涑蓾馊芤?，加熱濾過后再加溶劑稀釋至全量。配制時，常根據(jù)需要采取下列措

13、施提高注射劑的澄明度和穩(wěn)定性：熱處理冷藏，即將配制的注射液加熱至 95以上 30 分鐘后冷藏，使雜質(zhì)呈膠體分散狀態(tài)的沉淀而除去?；钚蕴刻幚恚褂脮r應(yīng)注意活性炭對有效成分的影響。加入附加劑，如抗氧劑、止痛劑和值調(diào)節(jié)劑等。（2）濾過：精濾常用濾器有垂熔玻璃濾器（球、棒）、微孔濾膜濾器及超濾器等。其中，G3、G4 垂熔玻璃濾器一般用于加壓或減壓過濾，G6 垂熔玻璃濾器可用于濾過除菌；0.22m 以下的微孔濾膜可用于無菌過濾。常用的濾過方式有減壓過濾和加壓濾過。（3）灌封：灌裝標(biāo)示裝量不大于 50ml 的注射劑時，應(yīng)按要求適當(dāng)增加裝量；接觸空氣易變質(zhì)的藥物，在灌裝過程中，應(yīng)排除容器內(nèi)空氣，灌入或氮等氣

14、體，立即熔封或。除另有規(guī)定外，多劑量包裝的注射劑，每一容器的裝量不得超過 10 次注射量。（4）滅菌和檢漏：中藥注射劑多采用流通蒸汽滅菌或煮沸滅菌（100，3045 分鐘），容量較大的可酌情延長滅菌時間，或采用熱壓滅菌方法。2.注射用無菌粉末的凡遇熱或在水中易分解失效的藥物，特別是濕熱敏感的抗生素及生物技術(shù)藥物，如青霉素 G、頭孢菌素類和醫(yī)用酶制劑（如胰蛋白酶、輔酶 A）等，均需制成注射用無菌粉末應(yīng)用。無菌粉末直接分裝法無菌水溶液冷凍干燥法預(yù)凍：一般要求預(yù)凍溫度應(yīng)低于產(chǎn)品共-10-20。預(yù)凍方法有速凍法和慢凍法。前者系無菌溶液置于-45以下，急速冷凍形成細(xì)微的冰晶，所得產(chǎn)品疏松易溶。慢凍法形成

15、的冰晶粗，但干燥效率高。升華干燥：常用的升華干燥方法有兩種，一是一次升華法，適用于低共-10-20的藥物，且溶液的濃度、黏度不大，裝量厚度在 1015mm 的制品；二是反復(fù)冷凍升華法，適用于比較復(fù)雜的黏稠藥物。較低，或結(jié)構(gòu)再干燥：目的是進一步除去殘余水分，再干燥溫度根據(jù)藥物性質(zhì)確定，如 0或 25。本得的粉針劑，常會出現(xiàn)含水量過高、噴瓶、產(chǎn)品外觀萎縮或成團等問題。這些問題可通過改進冷凍干燥的工藝條件或添加適量的填充劑得到解決。目前，粉針劑中常用的填充劑（也稱支架劑）主要有葡萄糖、甘露醇、氯化鈉等。要點三 中藥注射劑常見問題及原因分析1.澄明度問題（1）雜質(zhì)未除盡（2）刺激性問題療效不穩(wěn)定問題值

16、不適（3）有效成分的水溶性較小。細(xì)目六 輸液劑要點 輸液劑的特點與種類輸液劑的種類包括電解質(zhì)輸液、營養(yǎng)輸液（糖類輸液、氨基酸輸液、脂肪乳輸液等）和膠體輸液等。細(xì)目七 眼用溶液劑要點一 眼用溶液劑的特點眼用溶液劑的質(zhì)量要求眼用溶液劑應(yīng)與淚液等滲，每個容器的裝量應(yīng)不超過 10ml。要點二 眼用溶液劑的附加劑1.調(diào)整值的附加劑常用的緩沖液有：（1）磷酸鹽緩沖液（2）硼酸緩沖液（3）硼酸鹽緩沖液調(diào)整滲透壓的附加劑常用于調(diào)整滲透壓的附加劑有氯化鈉、硼酸、葡萄糖、硼砂等。抑菌劑常用的抑菌劑有氯化苯甲羥氨、硝酸苯 、硫柳 、苯乙醇等。調(diào)節(jié)黏度的附加劑適當(dāng)增加眼用溶液劑的黏度。要點三 眼用溶液劑的藥品性質(zhì)穩(wěn)定的眼用溶液劑藥品不耐熱的眼用溶液劑藥品溶解后，采用垂熔玻璃濾器或微孔薄膜濾器濾過，無菌分裝，全部過程均采用無菌操作法。用于眼外傷或眼部手術(shù)的眼用溶液劑用于眼外傷或眼部手術(shù)的眼用溶液劑應(yīng)制成單劑量包裝制劑，灌裝后用適當(dāng)?shù)臏缇椒ㄟM行滅菌處理。1.蒸餾備注射用水，是利用熱原的（ ）A.耐熱性 B.不揮發(fā)性 C.帶電性 D.水溶性 E.濾過性正確B2.不能有效除去熱原的是（ ）A.180，34h B.活性炭吸附 C.微孔濾膜濾過D.250，3045minE.二乙氨基