新農(nóng)藥研發(fā)進(jìn)展與趨勢(shì)

1、新農(nóng)藥研發(fā)進(jìn)展與趨勢(shì)新農(nóng)藥研發(fā)的進(jìn)展與趨勢(shì)沈陽(yáng)化工研究院 新藥研發(fā)現(xiàn)狀新藥研發(fā)的變化趨勢(shì)新藥研發(fā)方法的變遷主要內(nèi)容農(nóng)藥研發(fā)的意義和必要性農(nóng)業(yè)企業(yè)人口需要小而分散缺少獨(dú)特之處農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)的市場(chǎng)狀況世界農(nóng)業(yè)用化學(xué)農(nóng)藥銷售額抗性、對(duì)非靶標(biāo)生物的危害,使得具有全新結(jié)構(gòu)或全新作用機(jī)制的農(nóng)藥品種成為了各大公司研究的重點(diǎn)創(chuàng)制一個(gè)新農(nóng)藥的研究費(fèi)用大約為8500萬(wàn)美元，占研究開發(fā)總費(fèi)用(2.56億美元的三分之一。新農(nóng)藥創(chuàng)制研究與開發(fā)費(fèi)用 1995 20002005研發(fā)階段開發(fā)階段登記階段農(nóng)化企業(yè)研發(fā)支出11年 總計(jì)23.28億美元12年 總計(jì)29.43億美元研發(fā)周期-氟蟲酰胺的發(fā)現(xiàn)1989199319982007除

2、草活性報(bào)道發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)發(fā)現(xiàn)氟蟲酰胺上市19982021年獲得ISO通用名的數(shù)量及變化趨勢(shì) 受到農(nóng)藥的抗性、環(huán)保要求提高以及原料本錢上漲的影響，最近十余年投入市場(chǎng)的新農(nóng)藥品種數(shù)量的總趨勢(shì)是減少的。農(nóng)藥品種上市的數(shù)量及變化趨勢(shì)1980/19891990/19992000/20092010/2012在研年均數(shù)量12.312.710.37.35.619972021年世界農(nóng)藥各大公司正在開發(fā)及已經(jīng)商品化的品種數(shù)量已商品化正在開發(fā)創(chuàng)新品種的分布情況全新結(jié)構(gòu)創(chuàng)新結(jié)合ME-TOO公司之間的快速跟蹤普遍現(xiàn)象大公司具有資源市場(chǎng)開發(fā)推廣優(yōu)勢(shì)一些中小公司以全新結(jié)構(gòu)為主后期市場(chǎng)推廣與大公司合作研發(fā)模式中國(guó)新農(nóng)藥創(chuàng)制現(xiàn)期形勢(shì)

3、國(guó)內(nèi)農(nóng)藥創(chuàng)新開展迅速，新藥創(chuàng)制有了長(zhǎng)足的開展十幾年來(lái)已有三十多新藥品種，但與國(guó)外公司相比差距很大尚無(wú)年銷售過(guò)億元人民幣或進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)的新藥經(jīng)驗(yàn)缺乏包括選題，研發(fā)流程，階段評(píng)估局部創(chuàng)制新藥起點(diǎn)低，技術(shù)含量低缺乏有創(chuàng)新經(jīng)驗(yàn)的技術(shù)帶頭人回憶歷史三唑類殺菌劑三唑酮(34)27.63億美元(2021)1973磺酰脲類除草劑氯磺隆(39)23.74億美元(2021)19821991新煙堿類吡蟲啉(11)29.34億美元(2021)甲氧基丙烯酸酯類嘧菌酯(19)31.71億美元(2021)商品化時(shí)間1996魚尼丁類氟蟲酰胺(5)8.25億美元(2021時(shí)只有兩個(gè)品種開始銷售)2007？農(nóng)藥的施用劑量已經(jīng)從6

4、0年代的平均1 Kg/ha降低到當(dāng)前的平均10 g/haTriflumezopyrimOxathiapiprolinFluxapyroxade2021全新結(jié)構(gòu)革命性的更新?lián)Q代 日本公司的作用農(nóng)藥創(chuàng)新與醫(yī)藥研發(fā)的技術(shù)交叉合成/測(cè)試技術(shù)互相借鑒共用設(shè)計(jì)/合成/測(cè)試/分析循環(huán)DSTA cycle從利平斯基規(guī)那么(bioavailability)到農(nóng)化五規(guī)那么多晶型研究長(zhǎng)殘效期高性價(jià)比農(nóng)藥創(chuàng)新與醫(yī)藥研發(fā)抗性本錢新MOA平安性技術(shù)指標(biāo)要求的變化毒性平安/選擇性區(qū)間活性活性提高，用量減小有機(jī)合成技術(shù)進(jìn)步平行合成/自動(dòng)合成/自動(dòng)純化雜環(huán)合成/復(fù)原氨化/酰胺化/格氏試劑/醚化催化反響金屬催化/有機(jī)小分子催化碳

5、碳交叉偶聯(lián)反響-Suzuki/Heck/Negishi/Stille手性合成本錢合成生產(chǎn)技術(shù)的變化傳統(tǒng)上是Chemistry first分子結(jié)構(gòu)變得復(fù)雜多變基于結(jié)構(gòu)基于片段檢測(cè)方法的進(jìn)步，從植物本身到分子水平儀器工具的快速開展NMR/UPLC/MSIdea的來(lái)源成了瓶頸研發(fā)技術(shù)手段的變化分子量活性規(guī)?；?機(jī)械化/自動(dòng)化要求更方便專業(yè)化的劑型多重功能劑型技術(shù)手段的變化登記要求的變化生物技術(shù)轉(zhuǎn)基因作物生物農(nóng)藥公眾的偏好特點(diǎn)，接近收獲期使用缺點(diǎn)，防止譜窄與化學(xué)防治共存，互相補(bǔ)充生物技術(shù)手段的開展變化新藥創(chuàng)新的研究方法藥物和受體氫鍵供體 氫鍵受體 芳環(huán)疏水基團(tuán) 正負(fù)離子基團(tuán)，藥物和受體的結(jié)合方式：氫鍵

6、，離子鍵，Pi疊加等計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)在研發(fā)伊始和研發(fā)過(guò)程中使用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)可以起到指導(dǎo)作用包括基于配體靶標(biāo)未知和基于結(jié)構(gòu)靶標(biāo)藥物設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)軟件舉例：FieldAlign/StereLigandScoutDiscovery StudioSchrodingerMOE藥效團(tuán)理論很多藥物特別是農(nóng)藥靶標(biāo)受體或酶的三維結(jié)構(gòu)尚不清楚但可以通過(guò)分析化合物分子的三維特征了解藥物與受體的作用點(diǎn)與方式藥效團(tuán) Pharmacophore是分子中的一組能夠識(shí)別受體，并能形成分子生物活性的結(jié)構(gòu)特征包括氫鍵供體，氫鍵受體、局部正負(fù)離子基團(tuán)，芳環(huán)中心，疏水基團(tuán)和親水基團(tuán)等，在CADD中以不同顏色的區(qū)域來(lái)描述藥效團(tuán)理論在藥物

7、設(shè)計(jì)的應(yīng)用藥效團(tuán)確實(shí)定基于受體的結(jié)構(gòu)信息，分析受體與藥物分子間的相互作用以推斷藥效團(tuán)結(jié)構(gòu)；在受體結(jié)構(gòu)未知或作用機(jī)制尚不明確時(shí)，對(duì)一系列化合物通過(guò)構(gòu)象分析、分子疊合等方法進(jìn)行歸納得到對(duì)化合物活性起關(guān)鍵作用的基團(tuán)信息藥效團(tuán)可以用來(lái)判斷一個(gè)分子是否具有某一類的藥效特征保存藥效團(tuán)結(jié)構(gòu)對(duì)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的分子進(jìn)行簡(jiǎn)化有可能依然保持生物活性。 用藥效團(tuán)模型對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行虛擬篩選，得到的Hits化合物進(jìn)行活性試驗(yàn)篩選來(lái)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物是當(dāng)前CADD的重要應(yīng)用之一化合物數(shù)據(jù)庫(kù)分子對(duì)接基于結(jié)構(gòu)藥效團(tuán)模型模擬搜尋基于配體生物測(cè)試進(jìn)一步篩選研究CADD虛擬篩選基于配體的藥物設(shè)計(jì)骨架躍遷如有可能首先判斷具有活性的化合物結(jié)合構(gòu)象在

8、保持結(jié)合構(gòu)象基團(tuán)的前提下，其中心局部用新的骨架進(jìn)行替換通過(guò)骨架躍遷可以改善化合物的理化性質(zhì)通過(guò)骨架躍遷可以有效避開現(xiàn)有專利骨架躍遷如何區(qū)分化合物為不同骨架可以簡(jiǎn)便的定義為采用不同的合成路線合成的化合物稱之為不同骨架化合物CADD: Recore/MOE/Schrodinger/DS羅非昔布Rofecoxib 默克 伐地昔布Valdecoxib 輝瑞骨架躍遷骨架躍遷既可以通過(guò)合理設(shè)計(jì)也可以借助CADD確定要替換的部位對(duì)化合物庫(kù)進(jìn)行篩選 給出結(jié)果SYP-Z048基于片段的藥物設(shè)計(jì)FBDD基于片段藥物設(shè)計(jì)原理:篩選為數(shù)不多的小分子量“片段以期尋找出不需較高活性的片段融合，成長(zhǎng)或連接這些有活性的片段成

9、為高活性的先導(dǎo)化合物已成為新一代制藥行業(yè)發(fā)現(xiàn)新穎先導(dǎo)化合物的有力技術(shù)尚未見文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)在農(nóng)藥創(chuàng)制中的應(yīng)用小分子片段一般只有比較低的活性，如何設(shè)計(jì)試驗(yàn)和選取靶點(diǎn)是關(guān)鍵什么是“片段定義會(huì)有所不同但總的來(lái)說(shuō):三規(guī)那么：分子量MWt 300, 油水分配系數(shù)clogP 3, 氫鍵供體HBD 3與HTS高通量篩選Lipinski 五規(guī)那么相比獲得有活性片段的幾率大大增加 HTS FBLD理論上成藥區(qū)間MW500)1060 分子HTS化合物庫(kù)108 分子理論上片段區(qū)間MW160)107 分子片段化合物庫(kù)103 分子1052分之一 104分之一類藥性-利平斯基五規(guī)那么 總結(jié)大量藥物分子得出的經(jīng)驗(yàn)規(guī)那么 利平斯基五

10、規(guī)那么： 分子量 500 LogP 5 5 個(gè)氫鍵供體 (NH與OH的總和) 10 個(gè)氫鍵受體 (N與O的總和) Veber加了另外一條規(guī)那么： 10 個(gè)自由旋轉(zhuǎn)的鍵 不符合規(guī)那么會(huì)造成吸收不好和生物利用度低 (針對(duì)口服藥物)類農(nóng)藥性-農(nóng)化五規(guī)那么分子的物理性質(zhì)影響了化合物的滲透性和傳導(dǎo)能力，也影響其殘留和代謝農(nóng)藥所需要的理化性質(zhì)因作用對(duì)象和使用方式(例如土壤處理或葉面噴施和病害的位置的不同而有不一樣的要求未滿足所需的理化性質(zhì)會(huì)影響開發(fā)的新藥從實(shí)驗(yàn)室向田間的轉(zhuǎn)化 有目的改變結(jié)構(gòu)可以得到具有優(yōu)良物理性質(zhì)的化合物影響物理性質(zhì)的因素包括分子量，親酯性，氫鍵供體數(shù)量，氫鍵受體數(shù)量，自由旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)量。 農(nóng)藥對(duì)化合物理化性質(zhì)的要求與醫(yī)藥的不同平均分子量較小較少的氫鍵供體多樣化類農(nóng)藥性-農(nóng)化五規(guī)那么C. Tice, Pest. Sci. 2000醫(yī)藥芽后除草劑殺蟲劑分子量500150-500150-500mlogP4.153.50 to 5.0alogP-5.00 to 6.5氫鍵供體532氫鍵受體2 to 1 to 8可旋轉(zhuǎn)單鍵-1212 同類化合物即使具有相同的藥效，由于化合物理化性質(zhì)特別是親脂性的不同，其影響會(huì)導(dǎo)致在動(dòng)植物體吸收分布傳導(dǎo)的不同，從而可以用不同的使用方式作用在不同的病蟲害對(duì)象植物體內(nèi)傳導(dǎo)/向上/向下