達(dá)格列凈相較于安慰劑對血壓和血糖的影響

1、iabetes-endocrinologyRepr在接受聯(lián)合降壓治療的2型 患者中應(yīng)用達(dá)格列凈相較于安慰劑對血壓和血糖的影響：一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照 3期試驗(yàn)Michael A Weber, TraMansfield, Valerie A Cain, Nayyar Iqbal, Shamik Parikh, Agata PtaszynskaLancet Diabetes Endocrinol 2016;4:211-20：SGLT2抑制劑在2型患者中的降壓效果Marcel H A Muskiet, Erik JM van Bommel, Danil H van Raalte Lancet D

2、iabetes Endocrinol 2016;4:188-9Peer reviewed and fast-tracked to publication in 4ksPreviously published onliefor WebExtra contentVerverified by CrossMarkSeefor podcastOpen Acs articleCopyright 2016 ELSEVIER LIMITED, 125 London Wall, London EC2Y 5AS, UK.Repr s Account ManagerIan Shao T:+86(10)8520 87

3、62yThe Lancet Diabetes & Endocrinology is a monthly subscription journal. For further information on how to subscribeplease contact our Subscription Department T: +44 (0) 1865 843077F: +44 (0) 1865 843970c(Normerica) T: +1 (800) 462 6198F: +1 (800) 327 9021USLanPr ed by 2016 Elsevier .sThis journal

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13、f thepromotional pur es, resale, and all forms ofdelivery.works, including compilations and translations.Editor, the ernational Advisory Board, or Elsevier .在接受聯(lián)合降壓治療的2型患者中應(yīng)用達(dá)格列凈相較于安慰劑對血壓和血糖的影響：一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照3期試驗(yàn) 儎血壓 2 型患者的隨病血和血病的 -糖 2sodiumglucose cotransporter 2SGLT2抑制劑的降壓用接受降壓治療的患者用在在制的 2 型血壓患者中SG

14、LT2 抑制劑達(dá)格列凈相較于安慰劑對血壓和血糖的影響合儎 項(xiàng)雙盲、安慰劑對照 3 期試驗(yàn) 16 311 中的患者患者制的 2 型 糖血hemoglobin A1CHbA1C：7.0%10.5% 5391 mmol/mol 儎血壓和隨機(jī)壓于 140165 mm Hg壓于 85105 mm Hg 隨機(jī) 1 血壓 24 血壓 130/80 mm Hg在接受降糖、者聯(lián)合應(yīng)用的降糖治療一 - 血?jiǎng)┞?lián)合一降壓降壓治療用丩應(yīng) 1:1 患者隨機(jī)達(dá)格列凈10 mg 1 安慰劑聯(lián)合應(yīng)用的降壓和隨機(jī) 2中壓和 HbA1c 的的受試對接受 1 治療 1 的療效的患者試驗(yàn)在 ClinicalTrials. NCT011

15、95662果 2010 10 29 2012 10 4 期225 患者隨機(jī)達(dá)格列凈224 患者隨機(jī)安慰劑達(dá)格列凈患者的壓安慰劑相降的相對于的在 11.90 mm Hg95% confidence irvalCI：13.979.82 和 7.62mm Hg95% CI ：9.725.51安慰劑達(dá)格列凈的 4.28 mm Hg95% CI ：6.542.02 p=0.0002達(dá)格列凈患者的 HbA1c 降于安慰劑的相對于的在 0.63%95% CI ：0.76%0.50%和 0.02%95% CI ：0.15%0.12% 安慰劑達(dá)格列凈的 0.61%95% CI ：0.76%0.46% p0.00

16、01果聯(lián)合應(yīng)用 受劑 5.76 mm Hg95% CI ：10.281.23 劑 5.13 mm Hg95% CI ：9.470.79 降壓治療的患者聯(lián)合尿劑降壓治療 2.38 mm Hg95% CI ：6.161.40 的患者相達(dá)格列凈安慰劑患者的血壓達(dá)格列凈和安慰劑的相 98 44%患者和 93 42%患者 1 1% 和 1%血1% 和 0%相 10 mg 達(dá)格列凈血壓和 HbA1c受安慰劑相降壓用對接受 受劑劑治療的患者格效達(dá)格列凈治療尿劑效應(yīng)血壓制效果的 2 型患者儎降壓療效 、之一 1。指南建議癥的者接受伴高血壓患高血壓是影響絕大多數(shù) 2 型緊轉(zhuǎn)換酶（angiotensin-conv

17、erting患者的常enzyme，ACE）抑制劑或緊受體阻滯見伴隨疾病，也是引起心疾病和微并發(fā)劑治療，還通常需要多藥治療以使血壓達(dá)標(biāo)（多定義為 140/90 mm Hg）1。已知一些降糖藥物可影響血壓，如胰高血糖素樣肽 -1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動劑、噻唑烷二酮類藥物（部分）和二肽基肽酶 -4（dipeptidyl peptidase 4，DPP-4）抑制劑（某些研究）可小幅降低血壓 2?；蜮}通道阻滯劑，或 受體阻滯劑）治療的患者如何使用此類藥物還需要指導(dǎo)。假設(shè)在血糖和血壓控制不佳的 2 型伴高血壓的患者中，10 mg 達(dá)格列凈1 次聯(lián)合降糖和降壓

18、治療的降糖作用和降壓作用優(yōu)于安慰劑，并通過這項(xiàng) 3 期試驗(yàn)對此假設(shè)進(jìn)行了研究。最常用的降壓藥包括 ACE 抑制劑、緊受體阻滯劑、噻嗪類利尿劑、鈣通道阻滯劑和 腎上腺素能受體阻滯劑（ 受體阻滯劑），通過不同的機(jī)制降低血壓 3。鈉 - 葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2（sodiumglucose cotransporter 2，SGLT2）抑制劑減少近端腎小管的葡萄糖重吸收，通過非胰島素依賴性機(jī)制降低血糖 4。達(dá)格列凈是口服有效的、高選擇性 SGLT2抑制劑 5，可以改善血糖控制，而且在 2 型患者中有良好的耐受性和安全性 6-9。達(dá)格列凈降和患者這項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照 3 期試驗(yàn)納入了來自澳大

19、利亞、哥倫比亞、捷克、丹麥、芬蘭、德國、匈牙利、愛爾蘭、墨西哥、波蘭、波多黎各、羅馬尼亞、英國和患者的血壓 10-13，該作用與滲透性利的 311 家足以下條件 ：2 型的患者。符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者滿、血糖控制不佳 糖化血低 2 型尿、輕度排鈉和體重減輕有關(guān) 14。此外，盡管達(dá)格列凈有利尿作用，但其不僅不增加、反而降低尿酸水平 12，且不引起血鉀紊亂 15。盡管 SGLT2 抑制劑的降壓作用已經(jīng)明確，但已接受最常用的降壓方案（最典型的方案包括一紅蛋白（hemoglobin A1C，HbA1C）：7.0%10.5% ；5391 mmol/mol、高血壓控制不佳（入組和隨機(jī)分組時(shí)，收縮壓介于 140

20、165 mm Hg，舒介于 85105 mm Hg，且隨機(jī)分組后 1動態(tài)血壓監(jiān)測 24 小時(shí)平均血壓 130/80 mm Hg）16,17。要求類腎素 -緊系統(tǒng)阻滯劑聯(lián)合一類利尿劑，既往研究2015 8 11 在 PubMed 用 “SGLT2”、“T2DM” “ 血壓 ” “ 儎血壓 ” 隨機(jī)對照試驗(yàn)的制 143 中 23 隨機(jī)試驗(yàn)在用達(dá)格列凈、 格列凈、格列凈、格列凈、remogliozin sotagliozin 血壓降中項(xiàng)的降 3 項(xiàng)的試驗(yàn)在期用的降壓應(yīng)血壓療效 n=1、n=11n=7 4 項(xiàng)試驗(yàn)血壓安試驗(yàn)的 HbA1c 相對于的血壓相對于的的中達(dá)格列凈相的格列凈相者 1 項(xiàng)EMPA-

21、REG BP EMPA-REG BP 1 項(xiàng)對 2 型儎血壓患者的隨機(jī)試驗(yàn)果 12 24 血壓的壓格列凈 10 mg 和 25 mg 安慰劑的 3.44 和 4.16 mm Hgp 0.001和壓降安慰劑的 3.92 mm Hg 和4.80 mm Hgp 0.001患者用的降壓型劑 27 項(xiàng) SGLT2 抑制劑的相隨機(jī)對照試驗(yàn)n=12 960的述SGLT2 抑制劑對照相壓降 4.0 mm Hg95% CI ：3.54.4本研究的附加意義達(dá)格列凈治療 2 型儎血壓患者用降壓治療血壓的降安慰劑的降壓在用尿劑治療的患者中較的 SGLT2 抑制劑相在用降壓的血壓降現(xiàn)有的啟示的果 SGLT2 抑制劑的降

22、壓用中的儎血壓患者的達(dá)格列凈對制血壓的 2 型患者一 2 型儎血壓患者用達(dá)格列凈治療的期受試者在入組前 6 周或更長時(shí)間內(nèi)接受至少一類口服降糖藥以穩(wěn)定劑量治療（如果使用噻唑烷二12 周治療期期間，向患者凈片劑或安慰劑片劑，由患者在家10 mg 達(dá)格列晨服。整酮需 12 周），或入組前 8 周接受穩(wěn)定劑量的個(gè)研究期間，患者入組前應(yīng)用的所有降糖藥和降壓藥按相同劑量繼續(xù)服用，但不允許使用新藥物。每次研究訪視時(shí)（隨機(jī)分組后第 1、2、4、8 和 12 周）上午 6 點(diǎn)至 11 點(diǎn)之間測量坐位收縮壓，測量前先休息 10 min。重復(fù)測量 3 次，取平均值，每次測量間隔至少 1 min。患者保持空腹 8

23、小時(shí)或更長時(shí)間，于測量前一天服用他們的降壓藥和研究藥物。接受胰島素治療且入組時(shí) HbA1c 值為 7.0%7.4%胰島素治療（單用或與另一類口服降糖藥聯(lián)合應(yīng)用），外加一類以穩(wěn)定、有效、治療劑量應(yīng)用的腎素 -緊緊系統(tǒng)阻滯劑（ACE 抑制劑或受體阻滯劑）和一類其他類型降壓藥治療 4 周或更長時(shí)間。研究期間允許使用的其他類型降壓藥預(yù)規(guī)定為噻嗪類利尿劑、噻嗪樣利尿劑、鈣通道阻滯劑、 受體阻滯劑， 腎上腺素能受體阻滯劑和中樞 腎上腺素能受體激動劑。關(guān)鍵排除標(biāo)準(zhǔn)包括肌酐 177 mol/L（對于使用二甲雙胍治療的患者，排除標(biāo)準(zhǔn)限為女性 133 mol/L， 124 mol/L）；估計(jì)的肌酐清除率 15.0

24、 mmol/L）的患者終止試驗(yàn)。對于重度（180/110 mm Hg）或持續(xù)性（兩次檢測均為 165/105 mm Hg 且 180/110 mm Hg）本研究方案已獲得各的機(jī)構(gòu)委員會或獨(dú)立知情同意書。批準(zhǔn)，所有患者均簽署了高血壓患者，可使用開放的降壓藥挽救治療。每次研究訪視時(shí)（包括治療后 1 周的隨訪訪視） 隨機(jī)和盲患者按 1:1 比例隨機(jī)分組，接受達(dá)格列凈 10 mg1 次治療或匹配的安慰劑治療。根據(jù)基線使用的其他降壓藥類型和胰島素（是或否）對隨機(jī)化進(jìn)行分層，設(shè)計(jì)為 2 個(gè)區(qū)組。研究中還包括了一個(gè)探索性治療組，133 例患者隨機(jī)分配至該組接受 5 mg 達(dá)格列凈治療，并且在整個(gè)研究期間持續(xù)

25、接受治療（數(shù)據(jù)未在本文呈現(xiàn)）。但在試驗(yàn)期間尚未揭盲時(shí)曾修訂了研究方案，規(guī)定 5 mg 治療組不評估不良事件和指標(biāo)。不良事件由患者主動或每次研究訪視時(shí)通過一般詢問和檢查獲取。隨訪期（研究藥物治療結(jié)束后 1 周）結(jié)束時(shí)，最后評估一次收縮壓。果協(xié)同主要終點(diǎn)為第 12 周的坐位收縮壓和 HbA1c相較于基線水平的變化。次要終點(diǎn)包括第 12的24 小時(shí)動態(tài)收縮壓、坐位舒和尿酸相較于再招募患者。使用交互式語音應(yīng)答系統(tǒng)進(jìn)行基線水平的變化。探索性終點(diǎn)包括血壓控制改善（定義為140/90 mm Hg 和20 mm Hg 或舒降低 10 mm Hg）和確定其是否符合條件。前導(dǎo)期期間，分別在治療期開始前 28 天、

26、14 天和 1 天時(shí)測量坐位血壓和心率。治療開始前 1 天使用 Spacelabs 90207 型動態(tài)血壓監(jiān)測儀評估動態(tài)血壓（Spacelabs Healthcare， Snoqualmie，WA，USA）。因重度或持續(xù)性高血壓接受挽救治療的患者比例，進(jìn)行檢查 鉀、鈉、鈣、鎂、磷、氯、碳酸氫鹽和肌酐濃度、估計(jì)腎小球?yàn)V過率（estimatedglomerular ltration rate，eGFR）、紅細(xì)胞壓 積、規(guī)定，1104 例患者應(yīng)以 1:1:1:1 比例分入 4 組（每組 276 例）。2010 年 8 月 18 日修訂了研究方案，取消 2.5 mg 治療組。2011 年 11 月 1

27、 日，在明確 10 mg 劑量組能取得最佳療效后，5 mg 治療組的入組終止。2012 年8 月28 日，進(jìn)一步修改研究方案，規(guī)定在主要療效分析中使用縱向重復(fù)測量分析來解釋缺失數(shù)據(jù)，而不應(yīng)用協(xié)方差模型。由于這些變化，需要 408 例患者（每組 204 例 ；假設(shè) 5% 沒有基線后評估數(shù)據(jù)）才能達(dá)到至少 80% 的效能，在0.05 的顯著性水平下（假設(shè) SD 為 14 mm Hg）檢測到活性藥物組與對照組之間坐位收縮壓相較于基線的變化均值有 4 mm Hg 的差異 ；有至少 94% 的效能在 0.05 的顯著性水平下（假設(shè) SD 為 1.1%），檢測到兩組之間 HbA1c 相較于基線的變化均值有

28、 0.4% 的差異。療效評估在全分析集中進(jìn)行，該分析集包括了接受至少 1 劑研究藥物治療且有基線和至少 1 個(gè)基線后療效檢測值的患者。對于因重度或持續(xù)性高血壓接受挽救治療的患者，在血壓分析時(shí)排除挽救治療之后的數(shù)據(jù)，但在 HbA1c、尿酸、空腹血糖和體重分析中包括所有數(shù)據(jù)。安全性分析集包括所有至少接受 1 劑研究藥物治療的患者，不論是否接受了挽救治療。對各主要和后續(xù)次要終點(diǎn)進(jìn)行分級封閉檢驗(yàn)，以控制雙側(cè) 0.05 顯著性水平下多重比較的第一類錯(cuò)誤率。對于主要療效分析，用直接似然法進(jìn)行縱向重復(fù)測量分析。其中，固定分類效應(yīng)為治療、周、治療與周的相互作用、隨機(jī)化分層，連續(xù)的固定協(xié)變量為基線坐位收縮壓、基

29、線坐位收縮壓與周的相互作用。如果這項(xiàng)主要分析在 0.05 水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則對次要協(xié)同終點(diǎn)（HbA1c 相對于基線的變化）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。該分析采用了相似的縱向重復(fù)測量分析，只是連續(xù)的固定協(xié)變量為基線 HbA1c 和基線 HbA1c 與周的相互作用。如果對于兩個(gè)協(xié)同主要終點(diǎn)，10 mg達(dá)格列凈治療組與安慰劑組的比較結(jié)果均在 0.05水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則對次要療效終點(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。除 24 小時(shí)動態(tài)收縮壓和日間動態(tài)收縮壓之外的其他所有療效結(jié)局都采用縱向重復(fù)測量分析，這兩個(gè)變量采用協(xié)方差模型分析，治療組作為固定效應(yīng)，基線值和隨機(jī)化分層作為協(xié)變量。圖1：試驗(yàn)概況*患者試驗(yàn)的中天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶、

30、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、總膽紅素、尿白蛋白與肌酐比值（urinealbumo creatinine ratio，UACR）。本試驗(yàn)（MB102077）最初設(shè)計(jì)為 4 臂、平行組試驗(yàn)，比較在患者已有治療方案的基礎(chǔ)上增加以下藥物時(shí)的治療情況 ：達(dá)格列凈 2.5 mg、達(dá)格列凈 5 mg、達(dá)格列凈 10 mg 和安慰劑。研究方案中所有分析均使用 SAS/S版本進(jìn)行。本研究已在 ClinicalTrials.為 NCT01195662。8.2 版本或更高上，225隨機(jī)10 mg達(dá)格列凈治療2112021445合211于的1*22632于的2療效431治療1合224隨機(jī)安慰劑5 mg達(dá)格列凈治療合

31、588隨機(jī)接受治療139接受133隨機(jī)6接受隨機(jī)合118于的62患者治療191213期1032期934合65722于的212245患者約 55% 的患者接受穩(wěn)定劑量的 ACE 抑制劑治療（達(dá)格列凈組 126 例，安慰劑組 124 例），約的用研究資助者參與了研究設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)收集、分45% 的患者接受緊受體阻滯劑治療（兩析和解釋，以及投稿決策。通訊作者可獲取組各有 99 例），并聯(lián)合噻嗪類利尿劑、噻嗪樣利尿劑、鈣通道阻滯劑、 受體阻滯劑或 腎上腺素能受體阻滯劑。沒有患者接受中樞 腎上腺素能激動劑治療。應(yīng)用的降糖藥包括二甲雙胍 達(dá)格列凈組 225 例患者中 203 例（90%），安慰劑組 224 例

32、患者中 206 例（92%）、磺脲類 105（47%）vs. 105所有研究數(shù)據(jù)并對是否投稿負(fù)有最終責(zé)任。果2010 年 10 月 29 日 2012 年 10 月 4 日期 間，研究共入組 1213 例患者（圖 1）。全分析集的 449 例患者中，225 例隨機(jī)分組后接受 10 mg 達(dá)格列凈治 （47%）、DDP-4 抑制劑 16（7%）vs. 20（9%）、療，224 例接受安慰劑治療。在研究方案修訂前， 噻唑烷二酮類 8（4%）vs. 9（4%）、胰島素 18（8%）有 133 例患者被隨機(jī)分入達(dá)格列凈 5 mg1 次治 vs. 16（7%）、5（2%）vs. 3（1%） 和療組，并在

33、整個(gè)研究期間接受該治療（未提供數(shù)據(jù)）。 美格列脲類 3（1%）vs. 0。各治療組間和其他類降壓尿劑*劑*受劑*安慰劑達(dá)格列凈安慰劑達(dá)格列凈安慰劑達(dá)格列凈安慰劑達(dá)格列凈 n224n225n77n92n61n60n59n57（歲）女性體重（kg）2型 HbA1C（%；mmol/mol）空腹血糖（mmol/L）接受胰島素治療的受試者高血壓病程（年）收縮壓（mm Hg）舒（mm Hg） 部分病史冠心病穩(wěn)定型心絞痛外周疾病頸動脈疾病 截肢血脂異常史近期心事件eGFR（mL/min/1 73 m2）數(shù)據(jù)表示為中位值（IQR）、平均值（SD）或n（%）。ACE= 緊 轉(zhuǎn)換酶。eGFR估計(jì)的腎小球?yàn)V過率。*

34、亞組分析中排除了未服用這三類其他降壓藥物中任一類型藥物的患者或服用藥物類型超過一類的患者。既往心肌梗死、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療、冠狀動脈旁路移植術(shù)、頸動脈內(nèi)膜切除或支架置入術(shù)、周圍 手術(shù)、腦血管意外、短暫性腦缺血發(fā)作、充血性心力衰竭，或因不穩(wěn)定型心絞痛住院。表1：總?cè)巳汉透髌渌祲核巵喗M人群的基線 統(tǒng)計(jì)學(xué)和疾病特征病程（年）種族白人亞洲人其他坐位收縮壓安慰劑達(dá)格列凈有風(fēng)險(xiǎn)的患者例數(shù)安慰劑達(dá)格列凈有風(fēng)險(xiǎn)的患者例數(shù)安慰劑達(dá)格列凈動態(tài)收縮壓*尿酸有風(fēng)險(xiǎn)的患者例數(shù)安慰劑達(dá)格列凈有風(fēng)險(xiǎn)的患者例數(shù)安慰劑達(dá)格列凈圖2：全分析集中坐位收縮壓（A）、HbA1C（B）、24小時(shí)動態(tài)收縮壓（C）和尿酸（D）在12周期

35、間的變化。 95% CI血壓中降壓治療的HbA1C 和血尿的降壓治療的* 12 期6 11 24 血壓 24 型降壓藥亞組間基線的統(tǒng)計(jì)學(xué)和疾病特征大致10 mg 達(dá)格列凈組患者的 HbA1C 濃度降幅比安慰劑組患者顯著更大，校正后的相對于基線的變化均值分別為 0.63%（95% CI ：0.76%0.50%）和 0.02%（95% CI ：0.15%0.12%），校正安慰劑后的差異為 0.61%（95% CI ：0.76%0.46%），p0.0001（圖 2B）。均衡（表 1），但其他類型降壓藥亞組之間心疾病史略有差異?；€時(shí)大多數(shù)患者腎功能正?；蛴休p度腎功能損傷，不到 10% 的患者基線 e

36、GFR 小于 60 mL/min/1.73 m2。10 mg 達(dá)格列凈組的患者與安慰劑組患者相比，其第 12 周的平均坐位收縮壓相對于基線的降幅顯著更大，校正后相對于基線的變化均值分別為11.90 mm Hg（95% CI ：13.979.82） 和 7.62mm Hg（95% CI ：9.725.51）；校正安慰劑后的變化均值為 4.28 mm Hg（95% CI ：6.542.02）， p=0.0002（圖 2A）。第 13 周，即研究藥物治療停達(dá)格列凈組患者第 12的 24 小時(shí)動態(tài)收縮壓相對于基線的平均降幅比安慰劑組更大，校正安慰劑后的變化均值為 4.45 mm Hg（95% CI ：

37、7.14 1.76），p=0.0012（圖 2C）。12，達(dá)格列凈組相較于安慰劑組在 24 小時(shí)評估期間的每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的動態(tài)收縮壓降幅一致更大。達(dá)格列凈組患止 1，達(dá)格列凈組和安慰劑組間的收縮壓未見者的平均坐位舒降低6.30 mm Hg（95% CI：5.06差異，校正后的相對于基線變化均值分別為 10.13 mm Hg（95% CI：12.26 8.01）和 8.93 mm Hg（95% CI ：11.086.78），校正安慰劑后的差異為 1.20mm Hg（95% CI ：3.561.15）。7.54），而安慰劑組該數(shù)值為 5.33 mm Hg（95% CI ：4.086.59），校正安慰劑

38、后的差異為 0.97 mm Hg（95% CI ：2.320.39），p=0.16。達(dá)格列凈組第 12 周空腹血糖相對于基線的變化均值為相對于的的 mm Hg相對于的的 mm Hg相對于的的 mol/L相對于的的 %圖3：全分析集中按其他降壓藥類型分層的坐位SBP（A）、HbA1C（B）、24小時(shí)動態(tài)SBP（C）和第12周與基線相比的經(jīng)安慰劑校正的差異。 95% CI血壓中降壓治療的HbA1C 和血尿的降壓治療的降壓中的 和 12 的患者* 0 和 12 6 11 24 血壓 24 SBP= 壓systolic blood prere尿酸（D）1.0 mmol/L（95% CI ：1.40.6

39、），而安慰劑組為0.2 mmol/L（95% CI ：0.20.6），校正安慰劑后的變化均值為 1.2 mmol/L（95% CI ：1.70.8）。達(dá)原因是其他亞組患者數(shù)量過少而無法得出有意義的結(jié)論（每個(gè)治療組患者不到 10 例）；該亞組分析中排除了未服用這 3 類降壓藥中任何一類藥物的患者或服用一類以上藥物的患者。 受體阻滯劑亞組和鈣通道阻滯劑亞組中，達(dá)格列凈治療相較于安慰劑治療的坐位收縮壓降幅大于噻嗪類利尿劑亞組（圖 3A）。使用 24 小時(shí)動態(tài)血壓監(jiān)測時(shí)，降壓藥亞組之間收縮壓的這一差異減?。▓D 3C）。降壓藥亞組之間的坐位舒未見相關(guān)差異。達(dá)格列凈組血壓控制改善格列凈組患者第 12的尿酸

40、相對于基線的變化為 25.39 mol/L（95% CI ：35.7115.07）， 而安慰劑組為 1.72 mol/L（95% CI ：12.12 8.69），校正安慰劑后的差異為 23.67 mol/L（95% CI ：33.7013.64），圖 2D。進(jìn)行了事后亞組分析，以根據(jù)患者在治療期間接受的其他降壓藥的類別來評估療效變量（表 1）。這些分析中只包括了噻嗪類利尿劑亞組、 （140/90 mm Hg）的患者比例為 38%（85/224），鈣通道阻滯劑亞組、 受體阻滯劑亞組的患者數(shù)據(jù)， 安慰劑組為 33%（72/219）。達(dá)格列凈組血壓 n 安慰劑較的n 安慰劑較的 SBPmm HgSD

41、95% CIHbA1C%SD95% CI全體患者全體患者安慰劑安慰劑達(dá)格列凈達(dá)格列凈受體阻滯劑亞組受體阻滯劑亞組安慰劑安慰劑達(dá)格列凈達(dá)格列凈鈣通道阻滯劑亞組鈣通道阻滯劑亞組安慰劑安慰劑達(dá)格列凈達(dá)格列凈利尿劑亞組利尿劑亞組安慰劑安慰劑達(dá)格列凈達(dá)格列凈的mm Hg的%n 安慰劑較的n 安慰劑較的SBPmm HgSD95% CI血尿mol/LSD95% CI全體患者全體患者安慰劑安慰劑達(dá)格列凈達(dá)格列凈受體阻滯劑亞組受體阻滯劑亞組安慰劑安慰劑達(dá)格列凈達(dá)格列凈鈣通道阻滯劑亞組鈣通道阻滯劑亞組安慰劑安慰劑達(dá)格列凈達(dá)格列凈利尿劑亞組利尿劑亞組安慰劑安慰劑達(dá)格列凈達(dá)格列凈的mm Hg的mol/L控制改善（13

42、0/80 mm Hg）的患者比例為 8%（18/224），安慰劑組為 5%（12/219）。動態(tài)收縮壓（95% CI：1.770.43） 或噻嗪類利尿劑亞組 0.49kg（95% CI ：1.430.44）。達(dá)格列凈組與安慰劑組的不良事件發(fā)生率相似，達(dá)格列凈組安全性集的 225 例患者中有 98 例出現(xiàn)不良事件（44%），安慰劑組的 224 例患者中有和舒的日間、夜間和谷水平相對于基線的變化見附錄。達(dá)格列凈組患者日間動態(tài)收縮壓降幅比安慰劑組略大（附錄）， 受體阻滯劑亞組的降幅大于鈣通道阻滯劑或噻嗪類亞組。 受體阻滯劑亞組和鈣通道阻滯劑亞組中，達(dá)格列凈治療對 HbA1C 濃度的影響略大于噻嗪類利

43、尿劑亞組（圖 3B）。在不同降壓藥亞組之間，空腹血糖相對于基線的變化均值差異未見有臨床意義的區(qū)別 ：噻嗪類利尿劑亞組校正安慰劑后的變化均值為 1.1 mmol/L（95% CI ：1.90.4），鈣通道阻滯劑亞組為 1.4 mmol/L（95% CI ：2.30.5）， 受體阻滯劑亞組為 0.9 mmol/L（95% CI ：93 例（42%），數(shù)事件導(dǎo)致研究停止（表 2）。噻嗪類利尿劑亞組中，達(dá)格列凈組患者的不良事件（n=46 ；50%）較安慰劑組（n=37 ；35%）更常見，但在其他亞組中達(dá)格列凈治療組的不良事件較安慰劑組少。噻嗪類利尿劑亞組（即無癥狀性菌血、流感和鼻咽炎）和 受體阻滯劑亞

44、癥、組（即無癥狀性菌血癥和鼻咽炎）達(dá)格列凈治療時(shí)出現(xiàn)的患者多于安慰劑組，而在鈣通道阻滯劑亞組達(dá)格列凈治療組的事件并不比安慰劑組常1.80.0）。 受體阻滯劑亞組的尿酸降幅大于見。研究期間很少出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，但達(dá)格列凈組（n=6 ；3%）出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件的患者多于安慰劑組（n=2 ；1%）。只有 1 例嚴(yán)重不良事件（安慰劑組）導(dǎo)致研究終止。兩組低血糖均不常見，但達(dá)格列凈組受累患者鈣通道阻滯劑亞組或噻嗪類利尿劑亞組（圖 3D）。達(dá)格列凈組患者第 12 周的體重相較于基線的變化均值為 1.44 kg（95% CI ：1.950.92），安慰劑組患者為 0.59 kg（95% CI ：1.110.0

45、7），校正安慰劑后的變化為 0.85 kg（95% CI ：1.390.31）。體重降低的時(shí)間過程似乎與收縮壓降低的時(shí)間過程相似（附錄）。 受體阻滯劑亞組中，達(dá)格列凈治療相較于安慰劑治療的體重降幅 校正安慰劑后的變化均值為 1.51 kg（95% CI ：2.640.39） 大于鈣通道阻滯劑亞組 0.67 kg略多于安慰劑組（表 2）。未見嚴(yán)重低血糖病例。鈣通道阻滯劑亞組中達(dá)格列凈組患者的低血糖發(fā)生率高于安慰劑組患者，而在噻嗪類利尿劑亞組和 受體阻滯劑亞組，達(dá)格列凈組患者的低血糖發(fā)生率低于安慰劑組患者，可能的原因是鈣通道阻滯劑亞組胰島素使用 （表 1）。兩個(gè)治療組和所降壓尿劑劑受劑安慰劑達(dá)格列

46、凈安慰劑達(dá)格列凈安慰劑達(dá)格列凈安慰劑達(dá)格列凈 n224 n225n77n92 n61 n60n59n571例或以上不良事件各治療組至少10%的患者出現(xiàn)的不良事件和侵染導(dǎo)致研究終止的不良事件 1例或以上嚴(yán)重不良事件特別關(guān)注的類別低血糖*腎功能血容量包括降壓挽救治療后的數(shù)據(jù)。研究中未 或惡性疾病。* 未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的低血糖事件（定義為毛細(xì) 或血糖3 mmol/L，并在給予葡萄糖或胰高血糖素后立即恢復(fù)的需要外部救助的癥狀性事件；輕微低血糖事件定義為毛細(xì) 或血糖160/100 mm Hg）的試驗(yàn)表明，加用 25 mg本研究存在一些局限性。由于入組標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格，不得不納入多個(gè)的患者。但通過嚴(yán)格的監(jiān)測，以便入組足

47、夠數(shù)量確保了試驗(yàn)按照研究方案執(zhí)行和數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。另一個(gè)可能的局限性是，如前所述，在已經(jīng)接受噻嗪類利尿劑治療的患者中，達(dá)格列凈降壓作用的下降有可能只是由于安慰劑效應(yīng)相對較大，但體重降幅更小似乎證實(shí)達(dá)格列凈對接受噻嗪類利尿劑治療患者的利尿作用也較弱。本研究的另一個(gè)局限性是由于 SGLT2 抑制劑對中度腎功能損傷患者的療效較差 6，研究中只納入了極少數(shù)的中度腎功能損傷患者。此外，盡管血壓有效降低，但的研究并未設(shè)計(jì)檢測主要心終點(diǎn)。不過達(dá)格列凈的結(jié)局試驗(yàn)?zāi)壳罢陂_展 達(dá)格列凈對心事件的影響（Dapagliflozin Effect on CardiovascuLAR Events， DECLARE TI

48、MI-58）；NCT01730534。此外， 近期在高心事件風(fēng)險(xiǎn)的 2 型患者中進(jìn)行的 EMPA-REGE 試驗(yàn)顯示，SGLT2 抑制劑列凈相較于安慰劑降低了主要心事件的風(fēng)險(xiǎn) 27。者SGLT2抑制劑在2型患者中的降壓效果（研究的次要終點(diǎn)）亦可見降低 4.45 mm Hg（95%區(qū)間 ：7.141.76）；p=0.0012，但各降壓藥亞組之間未見顯著性差異。達(dá)格列凈與舒降低無相關(guān)性。各干預(yù)組之間的不良事件發(fā)生率相似 達(dá)格列凈治療組和安慰劑治療組中分別有 98/225 例（44%）患者和 93/224 例（42%）患者出現(xiàn)至少 1 例不良事件 。值得注意的是，盡管患者在研究期間繼續(xù)使用穩(wěn)定劑量的

49、噻嗪類利尿劑治療，但研究者僅 了 1 例低血容量相關(guān)不良患者的高血壓管理對于預(yù)防微和1。但是，患者未能大并發(fā)癥，以及降低率在臨床實(shí)踐中，超過 50% 的 2 型達(dá)到的血壓目標(biāo)（通常為 140/90 mm Hg），這凸顯了對于新型治療策略的需求 2。鈉 - 葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）是一類頗具前景的降糖藥，自 2012 年起已被獲準(zhǔn)用于 2 型患者的降糖治療 3。 這些藥物可通過降低近端小管葡萄糖重吸收的方式改善血糖，從而降低葡萄糖的腎閾值，進(jìn)而導(dǎo)致糖尿。此外，近期開展的 EMPA-事件，且無電解質(zhì)失衡的?；颊呤湛s壓的SGL

50、T2 抑制劑降低 2 型REGE 試驗(yàn)表明，SGLT2 抑制劑還可降作用機(jī)制仍未充分闡明，但已有學(xué)者提出了多種潛在機(jī)制，包括滲透性利尿、輕度尿鈉排泄、降低體重、高血壓和高尿酸血癥 2，并且具有多效性作用（可能是促使列凈產(chǎn)生顯著心益處的低體重、對硬化的作用，以及降低尿酸原因）4。SGLT2 抑制劑的降壓性質(zhì)需特別注意，濃度等。Weber 及其同事的研究進(jìn)一步闡述了該。第一，伴隨糖尿的滲透性利尿?qū)е氯张拍蛄吭黾蛹s 200600 mL，這似乎是該藥降壓效果最一項(xiàng) 2014 年薈萃分析劑治療的患者中，收縮壓和舒，使用 SGLT2 抑制分別降低 4.0 mmHg 和 1.6 mm Hg5。因此，盡管 SGLT2 抑制劑尚未為降壓藥，但此類