肺腺癌一線治療策略 課件

1、肺腺癌一線治療策略肺癌流行病學(xué)1985肺癌是全世界最常見的惡性腫瘤 1985肺癌是全世界最常見的惡性腫瘤 1985肺癌是全世界最常見的惡性腫瘤 200220062015全世界肺癌新發(fā)病例約135萬，死亡病例約118萬 我國(guó)城鎮(zhèn)人口中惡性腫瘤成為首要死因肺癌在惡性腫瘤中居首，成為中國(guó)的第一大癌 我國(guó)將成為世界第一肺癌大國(guó)目前，70的肺癌患者在確診時(shí)已到晚期，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例總數(shù)的80。 早期診斷困難導(dǎo)致絕大多數(shù)患者在診斷時(shí)選擇姑息性化療 。 Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Estimates of the worldwide incidenc

2、e of eighteen major cancers in 1985. Int J Cancer 1993;54:594606.Parkin J Global cancer statistics,2002 2005(2) 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部 2006年城鄉(xiāng)居民主要死亡原因非小細(xì)胞肺癌治療領(lǐng)域的里程碑200920101線：安維汀 + CP vs CP 腺癌亞組91L維持：厄洛替尼 vs 安慰劑820052/3線：厄洛替尼 vs 安慰劑2200620081線：CPem vs CG41線EGFR突變型：厄洛替尼以及吉非替尼 vs CP6,71線維持：培美曲塞 vs 安慰劑52000化療11. S

3、chiller, et al. NEJM 2002; 2. Sheppard, et al. NEJM 2005; 3. Sandler, et al. NEJM 20064. Scagliotti, et al. JCO 2008; 5. Ciuleanu, et al. Lancet 2009; 6. Rossell, et al. NEJM 2009 7. Mok, et al. NEJM 2009; 8. Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 2010; 9. Sandler, et al. JTO 2010 CP = 卡鉑+紫杉醇CPem = 順鉑+培美曲塞CG

4、 = 順鉑+吉西他濱1線：安維汀+CP vs CP3酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域改變 13 EGFR 失活 細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域磷酸化，下游信號(hào)通路激活，腫瘤細(xì)胞發(fā)生增殖，遷移，黏附等TKIs與ATP 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合在酪氨酸酶結(jié)構(gòu)域，抑制磷酸化，從而阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的傳導(dǎo)PPATP1.Cohen S, et al. J Biol Chem 1980;255:483442; 2.Soderquist AM, et al. Fed Proc 1983;42:2615203.Chinkers M, et al. Nature 1981;290:5169; 4.Carey et al. Cancer Res 20

5、06;66:8163715.Wells A. Int J Biochem Cell Biol 1999;31:63743EGFR信號(hào)通路EGFR TKI是否是EGFR突變患者的最佳治療方案？一線EGFR TKI治療研究方向的變遷GiacconeJackmanTORCHIPASSSLCG人群非選擇非選擇非選擇選擇*EGFR +*治療藥物厄洛替尼厄洛替尼厄洛替尼吉非替尼厄洛替尼試驗(yàn)期別 (N)II(53)II(80)III(380)III(609)II(113)CR/PR23%10%10%43%78%中位PFS2.8m3.5m2.2m5.7m14m中位OS12.9m10.9m8.5m18.6m28

6、m*根據(jù)臨床類型（吸煙狀態(tài)，組織學(xué)）*EGFR + = 存在EGFR突變IPASS研究EGFR突變亞組：EGFR突變患者接受吉非替尼治療PFS獲益最大 Hazard ratio 1 implies a lower risk of progression in the M+ group than in the M- groupGefitinib , 95% CI 0.13, 0.26, p4,000名患者）SAiL研究：超過14個(gè)月的OS獲益，且療效與化療方案無關(guān)Median OS (months)181260總體SAiL人群貝伐珠單抗+卡鉑方案貝伐珠單抗 +順鉑方案SAiL：按照不同化療方案分

7、類的OS數(shù)據(jù)n=1,087n=829Crin, et al. Lancet Oncol 2010n=2,212中位OS （月）15105012.3 months13.4 months13.6 months1.Sandler, et al. NEJM 2006 2. Reck, et al. Ann Oncol 20103. Crin, et al. Lancet Oncol 201014.6 monthsSAiL3AVAiL2(7.5mg/kg)E45991AVAiL2(15mg/kg)多項(xiàng)研究顯示貝伐珠單抗治療均給非鱗癌患者帶來超過1年的OS獲益中位TTP或PFS（月）SAiL4AVAiL2

8、(7.5mg/kg)E45991AVAiL2(15mg/kg)1050ARIES3貝伐珠單抗 +標(biāo)準(zhǔn)化療貝伐珠單抗 +標(biāo)準(zhǔn)化療貝伐珠單抗15mg/kg +CP貝伐珠單抗15mg/kg +CG貝伐珠單抗7.5mg/kg +CG1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009; 3. Fischbach, et al. WCLC 2009; 4. Crin, et al. Lancet Oncol 2010多項(xiàng)研究顯示貝伐珠單抗治療給非鱗癌患者帶來一致的生存獲益晚期非鱗型NSCLC患者一線治療達(dá)穩(wěn)定后是否需要維持治療？AVAPERL:與順

9、鉑/培美曲塞聯(lián)用于一線和維持PDPD未經(jīng)治療的IIIB, IV期轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗型NSCLCN=362隨機(jī)1:1貝伐珠單抗 7.5 mg/kg+ 培美曲塞*維持貝伐珠單抗 7.5 mg/kg 維持貝伐珠單抗 7.5 mg/kg + 培美曲塞+順鉑 q3w x 4個(gè)周期誘導(dǎo)治療: 4個(gè)周期比較兩種維持治療的PFS主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：OS、安全性、生活質(zhì)量國(guó)際多中心/開放性/隨機(jī)對(duì)照/III期研究（15個(gè)國(guó)家和地區(qū)，2009-2012）*順鉑 75 mg/m2，d1, 培美曲塞 500 mg/m2，d1；* 培美曲塞 500mg/m2, d124AVAPERL: PFS from indu

10、ctiona Bev+pem10.2 months (81 events) Bev 6.6 months (104 events)HR, 0.50 (0.370.69); P .001Progression -free survival (%)Time (months)128 126 103 66 25 4 0125 122 73 38 12 2 010075502500369121518Pts at risk Bev+pem BevBev, bevacizumab; HR, hazard ratio; Pem, pemetrexed; pts, patients. a Randomized

11、pts, Intent-to-treat populationCont. maintenance bev+pem (n=128) Cont. maintenance bev (n=125)AVAPERL: OS from inductiona Overall survival (% of patients)100755025003691215182112812712010356203012512311096451720Time (months)Bev+pem NR (34 events)Be 15.7 months (42 events) HR, 0.75 (0.471.20); PPts a

12、t riskBev+pemBevMedian follow-up time: 11 months (8 months, excluding induction).30% of events at the time of analysis for overall survival.bev, bevacizumab; HR, hazard ratio; NR, not reached; pem, pemetrexed; pts, patients. a Randomized pts, Intent-to-treat populationCont. maintenance bev+pem (n=12

13、8) Cont. maintenance bev (n=125) AVAPERLFirst Line Induction4 cycles, q3wContinuation Maintenanceq3w until PDPreviously untreated stage IIIBIV non-squamous NSCLCPS 0-1(n=374)BevacizumabN=124 Bev + PemN=128Bevacizumab + Pemetrexed + CisplatinCR/PR/SDRPreviously untreated stage IIIBIV non-squamous NSC

14、LCPS 0-1(n=939)PemetrexedN=359PlaceboN=180Pemetrexed + CisplatinCR/PR/SDR21PARAMOUNT11JMEN研究也是比較培美曲塞和安慰劑用于晚期NSCLC一線維持治療的III期研究，但是其研究設(shè)計(jì)與PARAMOUNT研究不一樣， JMEN研究隨機(jī)化是在一線不含培美曲塞化療后未PD的人群中進(jìn)行，PFS和OS結(jié)果與一般包含所有患者從一線治療起始的臨床研究不具有可比性。PARAMOUNT研究表明，非鱗型NSCLC培美曲塞聯(lián)合順鉑一線誘導(dǎo)治療后，培美曲塞繼續(xù)維持治療相比安慰劑可以明顯延長(zhǎng)PFS, 且安全性特征相似。JMEN研究總體

15、PFSJMEN研究總體OS培美曲塞個(gè)月安慰劑 個(gè)月HR=0.60 (95% CI: 0.490.73) P 培美曲塞個(gè)月安慰劑 個(gè)月HR=0.79 (95% CI: 0.650.95) P Sandler, et al. 2011 WCLCE4599：安維汀維持治療分析a對(duì)于完成6個(gè)周期后21天時(shí)非PD患者進(jìn)行分析b219位完成至少7個(gè)周期Avastin治療E4599： 非PD患者維持治療PFSSandler, et al. 2011 WCLCPFS （自誘導(dǎo)治療起）月月OS （自誘導(dǎo)治療起）月月E4599: 非PD患者維持治療OSSandler, et al. 2011 WCLC占非鱗癌患者

16、80%的腺癌患者是否能從貝伐珠單抗治療中有更多獲益？OS 長(zhǎng)達(dá) 14.2 個(gè)月 死亡風(fēng)險(xiǎn)下降達(dá) 31% Sandler, et al. JTO 2008生存期 (月)OS概率0 0612182430364248貝伐珠單抗 + CP (n=300)CP (n=302)貝伐珠單抗為基礎(chǔ)的治療在腺癌患者中達(dá)到前所未有的生存獲益ECOG 4599腺癌亞組分析：貝伐珠單抗治療腺癌患者OS達(dá)到月0OS估計(jì)06121824303642Time (months)SAiL研究腺癌亞組*分析結(jié)果進(jìn)一步確認(rèn)了ECOG 4599研究腺癌亞組分析的結(jié)果Roche data on file; Sandler, et al

17、. JTO 2010貝伐珠單抗+化療（SAiL）Bevacizumab + CP (E4599)CP (E4599)*數(shù)據(jù)來自于計(jì)劃外的探索性分析結(jié)果（基于86%的研究人群）14.8中位OS（月）Bev +CPCP安維汀為基礎(chǔ)的治療(E4599)3順鉑+培美曲塞(JMDB)1順鉑+長(zhǎng)春瑞濱+ 西妥昔單抗(FLEX)2Cis/pemCis/gemCis/vin +cetuximabCis/vinn=436n=411n=277n=255n=302n=3001. Scagliotti, et al. JCO 2008; 2. Pirker, et al. Lancet 20093. Sandler, et al. JTO 2010貝伐珠單抗+化療治療腺癌患者較其他方案OS可延長(zhǎng)2個(gè)月61218n=436n=411n=277n=255n=302n=300二線維持一線含鉑雙藥貝伐珠單抗EGFR TKIEGFR野生或狀態(tài)未知IV期，PS 0/1非鱗癌不適宜接受貝伐珠單抗適宜接受貝伐珠單抗含鉑雙藥*貝伐珠單抗EGFR突變根據(jù)既往用藥，厄洛替尼或培美曲塞或多西他賽厄洛替尼或培美曲塞維持