希舒美在社區(qū)獲得性肺炎治療中作用

1、希舒美在社區(qū)獲得性肺炎治療中作用北京醫(yī)院 孫鐵英對于住院CAP患者非典型病原的地位？需要治療？近年來，美國呼吸道感染的發(fā)病率與日俱增1下呼吸道感染的發(fā)生率約有2-5百萬例30-40%CAP患者需要住院治療1 尤其是非典型病原菌的發(fā)病率逐漸增多,已成為CAP住院患者主要致病菌之一CAP住院患者發(fā)病率逐年上升Hoban DJ et al. Expert Rev Anti infect Ther. 2006;4:973-980.ATS/IDSA. Clin Infect Dis. 2007;44:S27-S72.非ICU住院患者2ICU住院患者2肺炎鏈球菌肺炎支原體肺炎衣原體流感嗜血桿菌軍團菌誤吸呼

2、吸道病毒肺炎鏈球菌金黃色葡萄球菌軍團菌革蘭陰性桿菌流感嗜血桿菌CAP病原中非典型病原菌發(fā)病率普遍升高全球的總體發(fā)生率為22%1歐洲:21%美國: 22%加拿大:22%拉丁美洲:21%亞洲:20%1-23.5%2非洲:20%Forest W.A et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175:1086-1093.Ngeow YF et al. Inter J Infect Dis. 2005;9:144-153.(N=4337)非典型病原菌感染在CAP住院患者中占重要地位 2003.12-2004.11我國CAP患者病原體檢測結果1N=126 N=63N=5

3、6N=40N=62劉又寧等。中華結核和呼吸雜志。2006;29(l):3-8.陽性率(%)非典型病原體在CAP中作用研究研究概況：資料來自全球兩大綜合數(shù)據(jù)庫共納入4337例CAP患者 比較覆蓋或不覆蓋非典型病原體兩種治療方案對以下指標的影響：達到臨床穩(wěn)定的時間住院時間總死亡率和CAP相關死亡率Forest WA et al. Am J Respir Crit Care Med, 2007,175:1086-1093覆蓋、不覆蓋非典型病原菌：臨床預后不覆蓋非典型病原體覆蓋非典型病原體差異（）05105107天內達到臨床穩(wěn)定14天內出院30天內出院出院Forest WA et al. Am J R

4、espir Crit Care Med. 2007;175:1086-1093.治療未覆蓋非典型病原菌患者死亡率更高Forest WA et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175:1086-1093.治療CAP時覆蓋/未覆蓋非典型病原菌患者總體死亡率比較1N=2220N=658未覆蓋覆蓋死亡率(%)早期覆蓋非典型病原菌可降低患者死亡率24h內覆蓋非典型病原菌患者30天死亡率比較1Metersky ML et al. Chest. 2007;131:466473.覆蓋未覆蓋n=1408n=601死亡率(%)對于非典型病原的覆蓋使用大環(huán)內酯？還是其他？肺炎

5、鏈球菌肺炎患者聯(lián)合應用抗生素治療的五年死亡率比較1 20年 美國西弗吉尼亞州95/138例聯(lián)合大環(huán)內酯類治療更為有效 Mufson MA et al. Am J Med. 1999; 26: 34s-43s.聯(lián)用大環(huán)內酯類可顯著降低肺炎鏈球菌性肺炎患者的五年死亡率-內酰胺類-內酰胺類+非大環(huán)內酯類-內酰胺類+大環(huán)內酯類93- 9720406080100088- 9283- 8778- 8293- 9788- 9283- 8778- 8293- 9788- 9283- 8778- 82死亡患者數(shù)生存患者數(shù)患者死亡率病例數(shù)(人)個案死亡率(%)n=51n=25n=12n=64n=27n=49經(jīng)驗應

6、用大環(huán)內酯類治療中重度CAP患者平均住院時間比較1早期使用大環(huán)內酯類可顯著縮短住院時間Stahl JE et al. Arch Intern Med. 1999;159:2576-2580.住院時間(天)初始抗感染治療方案肺炎伴菌血癥患者的結局在院病死率30天病死率住院天數(shù)出院后30天內再住院率出院目的地2209例CAP伴菌血癥，初始抗感染治療方案與患者結局的關系聯(lián)合大環(huán)內酯的患者預后改善而非氟喹諾酮Metersky ML et al. Chest. 2007;131:466-473.聯(lián)合大環(huán)內酯類與氟喹諾酮類治療CAP死亡率比較1變量住院期間死亡率30天內死亡率出院30天內再住院率OR(95

7、% CI)P值OR(95% CI)P值OR(95% CI)P值大環(huán)內酯類0.59(0.400.88)0.0100.61(0.430.87)0.0070.59(0.420.85)0.004氟喹諾酮類0.94(0.691.28)0.6930.82(0.621.07)0.1450.82(0.611.09)0.165四環(huán)素類0.95(0.253.58)0.9391.28(0.423.92)0.6700.98(0.323.01)0.968氟喹諾酮類和四環(huán)素類對改善患者預后無統(tǒng)計學意義Metersky ML et al. Chest. 2007;131:466-473.聯(lián)合大環(huán)內酯的患者預后改善而非氟喹諾

8、酮足療程聯(lián)合大環(huán)內酯類覆蓋非典型病原菌與死亡率關系1非典型病原體覆蓋療程住院期間死亡率30天內死亡率校正OR(95% CI)P值校正OR(95% CI)P值24h vs 無0.73(0.421.27)0.2650.64(0.391.07)0.0922548h vs 無0.56(0.261.19)0.1330.65(0.341.23)0.1864972h vs 無0.75(0.321.74)0.5050.52(0.241.14)0.1037396h vs 無0.45(0.161.26)0.1280.45(0.191.03)0.06096h vs 無0.39(0.111.40)0.1490.34(

9、0.120.94)0.038足療程覆蓋非典型病原菌可降低死亡率Metersky ML et al. Chest. 2007;131:466-473.入院24h內最常用藥方案 患者數(shù)阿奇霉素/頭孢曲松170頭孢曲松/左氧氟沙星98頭孢曲松/克拉霉素43阿奇霉素/頭孢噻肟35頭孢曲松/紅霉素32頭孢噻肟/左氧氟沙星26阿奇霉素/頭孢呋辛26克林霉素/左氧氟沙星22頭孢曲松/慶大霉素18左氧氟沙星/萬古霉素19其他抗菌藥物聯(lián)合835合計1,324聯(lián)合希舒美是最常用的治療方案1Metersky ML et al. Chest. 2007;131:466-473.對于聯(lián)合希舒美理由抗菌譜？藥代？安全？其

10、他？希舒美具有強大的抗菌活性1致病菌 希舒美革蘭陽性菌 肺炎鏈球菌(敏感)0.12-0.16 金黃色葡萄球菌(敏感)0.8-2.0革蘭陰性菌 流感嗜血桿菌0.5-2.0非典型病原菌 肺炎衣原體0.1-0.5 肺炎支原體0.01 軍團菌0.5-2.0Zuckerman JM et al. Infect Dis Clin North Am. 2000;14:449-462.希舒美可有效覆蓋典型菌非典型菌Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1990;25(Suppl A):73-82.健康志愿者口服/靜脈給予希舒美500mg后的血清藥物濃度曲線1希舒美血清

11、濃度高,確保臨床療效010203040506070時間(h)靜脈給藥口服給藥血清藥物濃度(mg/L)希舒美高濃度、長時間持續(xù)存在于呼吸道組織及肺泡巨嗜細胞中1希舒美具有卓越的組織穿透性Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1990;25(Suppl A):73-82.時間(h)平均濃度(g/ml或g/g)210.752.53.53.53.531220.750.64722.5181721.505101520251224487296痰液支氣管黏液上皮內液肺泡巨噬細胞希舒美500mg qd. 克拉霉素500mg Bid. 紅霉素500mg Tid. 安慰劑T

12、id分別連續(xù)3天靜脈滴注* 希舒美局部反應較克拉霉素明顯偏低 (p0.05). * 希舒美胃腸道反應較紅霉素明顯偏低 (p0.05).Zimmermann T et al. Clin Drug Invest. 2001;21(8):527-536.希舒美-良好的安全性靜脈給藥治療后出現(xiàn)的不良反應1發(fā)生率(%)*020406080100希舒美克拉霉素紅霉素安慰劑局部炎癥胃腸道反應123希舒美*安慰劑紅霉素克拉霉素天希舒美500mg qd. 克拉霉素500mg Bid. 紅霉素500mg Tid. 安慰劑Tid分別連續(xù)3天靜脈滴注* 希舒美與克拉霉素比較中止治療的發(fā)生率明顯偏低(p 0.05).Z

13、immermann T et al. Clin Drug Invest. 2001;21(8):527-536.希舒美組患者全部完成治療1希舒美-良好的安全性完成治療對于聯(lián)合希舒美理由大環(huán)內酯類治療CAP的臨床獲益！肺炎球菌對大環(huán)內酯類耐藥發(fā)生率相對較低或低水平外排機制耐藥的地區(qū)耐藥發(fā)生率高和高水平甲基酶耐藥的地區(qū)如歐洲南部和亞洲Amsden, G. W. (2005). Journal of Antimicrobial Chemotherapy 55, 10-21大環(huán)內酯類治療CAP的臨床獲益權威指南推薦大環(huán)內酯類+一種頭孢菌素嚴重的CAP住院患者與其他能覆蓋非典型病原體的治療（如氟喹諾酮類

14、）相比，含大環(huán)內酯類的方案：獲益快受益程度大降低死亡率更明顯Amsden, G. W. (2005). Journal of Antimicrobial Chemotherapy 55, 10-21大環(huán)內酯類治療CAP的臨床獲益研究目的：評估首選抗生素治療對30天死亡率，住院費用和住院時間的影響研究方法：回顧研究44814例CAP患者給藥方案：頭孢曲松、其他頭孢菌素、氟喹諾酮類、大環(huán)內酯類或青霉素單獨使用一種內酰胺類或氟喹諾酮類藥物與一種大環(huán)內酯類聯(lián)合使用Brown, R. B. et al.(2003).Chest 123,1503-11大環(huán)內酯類治療CAP的臨床獲益研究結果（單藥治療）：大

15、環(huán)內酯類患者病死率最低（2.2%，與頭孢曲松相比，）Brown, R. B. et al.(2003).Chest 123,1503-11各種抗生素單用的死亡率大環(huán)內酯類治療CAP的臨床獲益研究結果（二聯(lián)治療組）：頭孢曲松+大環(huán)內酯類與所有其他組相比，降低LOS（平均天與天，），降低費用（7900與9700-11300美元，）Brown, R. B. et al.(2003).Chest 123,1503-11大環(huán)內酯類治療CAP的臨床獲益Brown, R. B. et al.(2003).Chest 123,1503-11Amsden, G. W. (2005). Journal of An

16、timicrobial Chemotherapy 55, 10-21大環(huán)內酯類治療CAP的臨床獲益病死率的受益比氟喹諾酮覆蓋非典型病原體的方案更為突出可能是由于大環(huán)內酯類抗感染特性之外的其他作用所致對于聯(lián)合希舒美理由阿奇霉素抗炎雙向作用！阿奇霉素的研究已證明其具有雙相作用：給藥后立即出現(xiàn)的中性粒細胞對顆粒物質產(chǎn)生應答的脫顆粒和氧化爆發(fā)，可增加內源性宿主防御機制，對藥物本身的直接抗菌活性是一個補充阿奇霉素治療方案結束后幾周，第二或第三房室中仍有足夠的藥物，并持續(xù)轉移至局部或循環(huán)系統(tǒng)的中性粒細胞中，抑制中性粒細胞活性，并促進其凋亡，進而減輕局部炎癥，促進感染恢復Amsden, G. W. (200

17、5). Journal of Antimicrobial Chemotherapy 55, 10-21阿奇霉素具有雙相作用研究目的：測定阿奇霉素對中性粒細胞功能和循環(huán)炎癥介質的作用研究方法：12名健康志愿者標準歐洲成人CAP3天方案：阿奇霉素500mg/天3天治療前及治療后小時，24小時和28天采血對中性粒細胞進行離體分析Culic, O. et al. (2002). European Journal of Pharmacology 450, 277-89阿奇霉素具有雙相作用研究結果：給予阿奇霉素后，其在中性粒細胞中的濃度最高，且持續(xù)可達給藥28天 Culic, O. et al. (200

18、2). European Journal of Pharmacology 450, 277-89血漿中性粒細胞中位N/E比率給予最后一劑阿奇霉素后的時間阿奇霉素具有雙相作用研究結果： 給予阿奇霉素后，迅速引起中性粒細胞脫顆粒（反映在血漿中髓過氧化物酶活性增高）Culic, O. et al. (2002). European Journal of Pharmacology 450, 277-89血涂片中性粒細胞MPO評分血涂片中性粒細胞MPO密度中性粒細胞溶菌產(chǎn)物MPO濃度（g/mg 蛋白）*P0.01 與使用阿奇霉素之前的基線比較研究期間中性粒細胞髓過氧化物酶（MPO）活性阿奇霉素具有雙相作

19、用研究結果：給予阿奇霉素后，氧化爆發(fā)迅速增強Culic, O. et al. (2002). European Journal of Pharmacology 450, 277-89細胞色素C方法檢測PMN中PMA誘導的過氧化產(chǎn)物的生成PMN中PMA誘導的過氧化產(chǎn)物的生成PMN：中性粒細胞；PMA：十四酰佛波乙酸酯*與基線相比右圖是通過細胞色素C法和熒光法測定PMA誘導的過氧化產(chǎn)物的生成量。圖中顯示，在給藥后小時和24小時，過氧化產(chǎn)物的生成最多，隨后逐漸下降，到28天時，過氧化產(chǎn)物的生成最與基線相似或更低。如右圖所示阿奇霉素具有雙相作用研究結果：給予阿奇霉素后，中性粒細胞凋亡逐漸增加 Culi

20、c, O. et al. (2002). European Journal of Pharmacology 450, 277-89凋亡每1000個WBC中凋亡細胞數(shù)*與基線相比給藥后，中性粒細胞凋亡的個數(shù)逐漸增加，在第28天時達到最多，與基線相比有顯著統(tǒng)計學差異。如左圖所示阿奇霉素具有雙相作用結果： 在有細菌分泌物（fMLP）的情況下，給予阿奇霉素后，可抑制氧化爆發(fā) Culic, O. et al. (2002). European Journal of Pharmacology 450, 277-89PMN：中性粒細胞；fMLP：細菌分泌的三肽化學物質f-Met-Leu-Phe（N-甲酰蛋-

21、亮-苯丙氨酸）*與基線相比細胞色素C方法檢測PMN中fMLP誘導的過氧化產(chǎn)物的生成熒光法檢測PMN中fMLP誘導的過氧化產(chǎn)物的生成阿奇霉素具有雙相作用右圖是通過細胞色素C法和熒光法測定fMLP誘導的過氧化產(chǎn)物的生成量。圖中顯示，在給藥后小時，過氧化產(chǎn)物的生成受到抑制，在24小時達到最低點 ，到28天時，抑制依然存在，如右圖所示結論（1）：給藥后立即出現(xiàn)的中性粒細胞的脫顆粒和氧化爆發(fā)增加內源性宿主防御機制補充藥物直接抗菌活性Culic, O. et al. (2002). European Journal of Pharmacology 450, 277-89阿奇霉素具有雙相作用結論（2）：治療

22、方案結束后幾周，藥物持續(xù)轉移至局部或循環(huán)系統(tǒng)的中性粒細胞中抑制中性粒細胞活性增強中性粒細胞凋亡縮短局部炎癥時間有助于將組織與可能具有損害作用的介質隔離，促進感染恢復Culic, O. et al. (2002). European Journal of Pharmacology 450, 277-89阿奇霉素具有雙相作用一旦細菌被清除，阿奇霉素會持續(xù)誘導局部凋亡，并最大限度地減輕炎癥由于阿奇霉素的這種雙相作用，患者不僅從一定時間內增強抗菌作用中獲益，還從相對較快地終止炎癥反應中受益Amsden, G. W. (2005). Journal of Antimicrobial Chemothera

23、py 55, 10-21阿奇霉素具有雙相作用討論上述大環(huán)內酯類有益結果的解釋覆蓋非典型病原菌的雙向治療未發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮類治療可改善預后的證據(jù)？免疫調節(jié)抑制菌種間信息傳遞/生物被膜獨特良好的藥代動力學半衰期長 每天一次給藥。結論包含大環(huán)內酯類的抗感染治療方案可改善肺炎患者的預后。未發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮類治療可改善預后的證據(jù)。2007年ATS/IDSA指南推薦治療CAP住院患者需聯(lián)合用藥非典型病原菌發(fā)病率逐年上升聯(lián)合用藥治療CAP住院患者可有效降低死亡率聯(lián)合大環(huán)內酯類治療CAP住院患者聯(lián)用大環(huán)內酯類可顯著降低肺炎球菌性肺炎患者的五年死亡率氟喹諾酮類和四環(huán)素類與患者的治療結果無統(tǒng)計學意義聯(lián)合希舒美治療CAP住

24、院患者具有強大的抗菌活性血清濃度高,確保臨床療效卓越的組織穿透性良好的安全性聯(lián)合希舒美對于CAP住院患者的治療的意義謝謝CHEST 2004; 125:41S51S)Bronchial epithelial damage and mucus hypersecretion are characteristic features of chronic airway inflammation that can impair mucociliary clearance and can cause recurrent or persistent respiratory infection. In res

25、ponse to chemoattractants produced by damaged or inflamed tissue, neutrophils move through sequential steps of recruitment, migration, accumulation, and adhesion to endothelial and bronchial epithelial cells.the action of macrolides on neutrophil accumulation, immune complex-mediated production of n

26、itric oxide, mucin production, and the expanded therapeutic role of macrolides as biological response modifiers.2007年ATS/IDSA指南ATS/IDSA. Clin Infect Dis. 2007;44:S27-S72.患者類別抗生素選擇非ICU住院患者-內酰胺類聯(lián)合希舒美呼吸氟喹諾酮類ICU住院患者-內酰胺類聯(lián)合希舒美/呼吸氟喹諾酮類經(jīng)驗治療CAP住院患者指導原則1Figure 1. Neutrophil activation states. When neutrophil

27、s adhere to biological surfaces (eg, fibronectin, collagen) or are exposed to inflammatory mediators such as lipopolysaccharide or IL-8, they become “primed” or hyperresponsive to subsequent activating stimuli, acquiring the capacity to exhibit maximal degranulation and respiratory burst responses a

28、nd enhanced cytokine and lipid mediator release. Agents that prime neutrophils usually also extend their lifespan by inhibiting apoptosis. The normal agedependent apoptotic program intrinsic to the neutrophil can be accelerated by ingestion of bacterial pathogens such as Escherichia coli or S aureus

29、 (which may promote resolution of bacterial inflammation) or by exposure of these cells to tumor necrosis factor (TNF) or Fas-ligand (FasL).Figure 2. NET formation. Neutrophils exposed to activating stimuli such as opsonized bacteria become activated and may loose their nuclear integrity, leading to

30、 the discharge of granulecontents adherent to chromatin strands. These web-like structures may trap and kill bacteria or fungi even after the death of the parent cell.Figure 3. Neutrophil fate and function in health and physiology: neutrophils produced in the bone marrow circulate in the bloodstream

31、 prior to removal by the bone marrow, or by the liver and spleen (inset is a gamma camera image showing the distribution of 111In tropolone labeled neutrophils in a healthy volunteer at 24 h, depicting the extravascular fate of these cells in the liver, spleen, and bone marrow). Fate during local an

32、d systemic inflammation: primed neutrophils undergo rheologic changes leading to retention in the lung microvasculature; such changes are reversible, and in the absenceof a further activating stimulus the cells may return to the circulation. If a further activating input is received, the retained ne

33、utrophils migrate to the inflamed lung parenchyma to ingest and kill invading bacteria; this may promote apoptosis and the resolution of inflammation, with the apoptotic neutrophils being engulfed by resident macrophages. Conversely, the ingestion of certain bacteria (eg, noncapsulated H influenzae

34、and certain strains of Streptococcus pyogenes) or excessive activation signalsmay lead to neutrophil necrosis and hence to tissue injury. It has been suggested that neutrophils may undergo transdifferentiation to other cell types (eg, macrophages) and participate in antigen presentation.(CHEST 2008;

35、 34:606612)希舒美提高CAP住院患者的療效“Antibiotics for Bacteremic Pneumonia, Improved Outcomes With Macrolides but Not Fluoroquinolones”CHEST 2007; 131:466473.背景支持：數(shù)項觀察研究Chest 2001; 119:14201426Chest 2003; 123:15031511Arch Intern Med 1999; 159:25762580Arch Intern Med 1999; 159:25622572肺炎治療指南ATS- Am J Respir Cri

36、t Care Med 2001; 163:17301754IDSA- Clin Infect Dis 2000; 31:347382未證實：薈萃分析Arch Intern Med 2005; 165:19922000BMJ 2005; 330:456462抗不典型病原體藥物在CAP治療中的作用背景治療不典型病原體（如肺炎衣原體）導致的二重感染？大環(huán)內酯類或氟喹諾酮類的免疫調節(jié)作用？與內酰胺類合用，廣泛覆蓋罕見或耐藥的病原體？抗不典型病原體藥物改善CAP預后的機制結果入院24h內最常用單藥或聯(lián)合治療最常用單藥治療患者數(shù)左氧氟沙星301頭孢曲松270頭孢噻肟74頭孢呋辛56氨芐西林/舒巴坦28其他

37、單藥治療156合計885最常用聯(lián)合治療患者數(shù)阿奇霉素/頭孢曲松170頭孢曲松/左氧氟沙星98頭孢曲松/克拉霉素43阿奇霉素/頭孢噻肟35頭孢曲松/紅霉素32頭孢噻肟/左氧氟沙星26阿奇霉素/頭孢呋辛26克林霉素/左氧氟沙星22頭孢曲松/慶大霉素18左氧氟沙星/萬古霉素19其他抗菌藥物聯(lián)合835合計1,324結果是否覆蓋不典型病原體治療分析變量所有患者（n = 2,209）24h之內的抗感染治療覆蓋不典型病原體 是（n = 1,408）否（n = 601）P 值住院病死率是309（14.0）184（13.1）125（15.6）0.098否1,900（86.0）1,224（86.9）676（84.

38、4）30天病死率是416（18.8）238（16.9）178（22.2）0.002否1,793（81.2）1,170（83.1）623（77.8）出院后30天內再住院是322（14.6）197（14.0）125（15.6）0.301否1,887（85.4）1,211（86.0）676（84.4）出院目的地家庭918（65.9）607（66.3）311（65.1）0.860其他475（34.1）308（33.7）167（34.9）住院時間8.6（9.1）8.7（9.5）8.5（8.3）0.609結果臨床特征與結果之間的關系變量住院期間病死率30天內病死率出院30天內再住院率OR(95% CI)P值OR(95% CI)P值OR(95% CI)P值PSI IIII級和V級0.13(0.070.22)0.0010.10(0.060.17)0.0010.94(0.