課件麻醉學(xué)痛風(fēng)

1、痛風(fēng)診療規(guī)范2020版一、概論痛風(fēng)是一種單鈉尿酸鹽（MSU）沉積在關(guān)節(jié)所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，其與嘌呤代謝紊亂和/或尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關(guān)，屬代謝性風(fēng)濕病的范疇。除關(guān)節(jié)損害，痛風(fēng)患者還可伴發(fā)腎臟病變及其他代謝綜合征的表現(xiàn)，如高脂血癥、高血壓、糖尿病、冠心病等。痛風(fēng)屬于全球性疾病，不同國家、地區(qū)的患病率有所差異。歐洲的患病率為0.9%2.5%，美國的患病率也逐年增長，從19881994年的2.64%升至20072010年的3.76%。我國尚缺乏全國范圍的流行病學(xué)調(diào)查資料，根據(jù)不同時期、不同地區(qū)報告，目前我國痛風(fēng)的患病率為1%3%，并呈逐年上升趨勢。男性多見，女性大多出現(xiàn)在絕經(jīng)期后，

2、國家風(fēng)濕病數(shù)據(jù)中心（CRDC）網(wǎng)絡(luò)注冊及隨訪研究的階段數(shù)據(jù)顯示，男女為151，平均年齡48.28歲，近年來逐步趨于年輕化1。50%以上的痛風(fēng)患者伴有超重或肥胖。我國痛風(fēng)雖然并不少見，但其規(guī)范化診療的普及依然欠缺。中國醫(yī)師協(xié)會風(fēng)濕免疫科醫(yī)師分會痛風(fēng)專業(yè)委員會在借鑒國內(nèi)外診治經(jīng)驗和指南的基礎(chǔ)上，制定了本診療規(guī)范，旨在規(guī)范痛風(fēng)的診斷方法、治療時機及治療方案，以減少誤診和漏診，對患者的短期與長期治療給予建議，以減少不可逆損傷的發(fā)生，改善預(yù)后。二、臨床表現(xiàn)病程傳統(tǒng)的痛風(fēng)自然病程分為無癥狀高尿酸血癥期、急性發(fā)作期、發(fā)作間歇期和慢性痛風(fēng)石病變期。在2018版歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟更新的痛風(fēng)診斷循證專家建議中，將痛

3、風(fēng)的病程分為臨床前期（無癥狀高尿酸血癥及無癥狀MSU晶體沉積）和痛風(fēng)期（即臨床期，分為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作期及發(fā)作間期、慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎期）。急性發(fā)作期：典型痛風(fēng)發(fā)作常于夜間發(fā)作，起病急驟，疼痛進行性加劇，12 h左右達高峰。疼痛呈撕裂樣、刀割樣或咬噬樣，難以忍受。受累關(guān)節(jié)及周圍軟組織紅腫，皮溫升高，觸痛明顯。癥狀多于數(shù)天或2周內(nèi)自行緩解。多數(shù)患者發(fā)病前無先驅(qū)癥狀，部分患者發(fā)病前有疲乏、周身不適及關(guān)節(jié)局部刺痛等先兆。首次發(fā)作多為單關(guān)節(jié)受累，50%以上發(fā)生于第一跖趾關(guān)節(jié)。痛風(fēng)好發(fā)于下肢，如足背、足跟、踝、膝關(guān)節(jié)，指、肘、腕關(guān)節(jié)也可受累。隨著病程進展，反復(fù)發(fā)作的患者受累關(guān)節(jié)逐漸增多，少數(shù)可影響到骶髂關(guān)

4、節(jié)、肩關(guān)節(jié)或脊柱關(guān)節(jié)，也可累及關(guān)節(jié)周圍滑囊、肌腱、腱鞘等部位，且發(fā)作的癥狀和體征漸趨不典型。部分嚴(yán)重的患者發(fā)作時可伴有全身癥狀，如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力、心悸等。發(fā)作前多有誘發(fā)因素，多為飲酒、高嘌呤飲食、受冷和劇烈運動。發(fā)作間歇期：急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作緩解后一般無明顯后遺癥狀，偶有炎癥區(qū)皮膚色素沉著。二次發(fā)作的間隔時間無定論，多數(shù)患者在初次發(fā)作后12年內(nèi)復(fù)發(fā)，隨著病情的進展，發(fā)作頻率逐漸增加，發(fā)作持續(xù)時間延長，無癥狀的間隙期縮短，甚至部分患者發(fā)作后癥狀不能完全緩解，關(guān)節(jié)腫痛持續(xù)存在。慢性痛風(fēng)石病變期：皮下痛風(fēng)石和慢性痛風(fēng)石關(guān)節(jié)炎是長期血尿酸顯著升高未受控制的結(jié)果，兩者經(jīng)常同時存在。皮下痛風(fēng)石常見的發(fā)生部位

5、為耳廓、反復(fù)發(fā)作關(guān)節(jié)的周圍以及鷹嘴、跟腱、髕骨滑囊等處，外觀為皮下隆起的大小不一的黃白色贅生物，破潰后排出白色粉狀或糊狀物，不易愈合。慢性痛風(fēng)石關(guān)節(jié)炎為關(guān)節(jié)內(nèi)沉積大量MSU晶體導(dǎo)致痛風(fēng)石形成，表現(xiàn)為持續(xù)關(guān)節(jié)腫痛、壓痛、畸形和功能障礙，其可造成關(guān)節(jié)骨質(zhì)的破壞、關(guān)節(jié)周圍組織纖維化、繼發(fā)退行性變等。三、并發(fā)癥和伴發(fā)疾病腎臟病變：痛風(fēng)的發(fā)病過程中，尿酸鹽也可沉積在泌尿系統(tǒng)，導(dǎo)致急性或慢性尿酸鹽腎病、尿酸性尿路結(jié)石。急性尿酸鹽腎病：由于血和尿中尿酸水平急劇上升，大量尿酸結(jié)晶沉積于腎小管、集合管等處，造成急性尿路梗阻。臨床表現(xiàn)為急性少尿、無尿，急性腎衰竭，尿中可見大量尿酸結(jié)晶。這種情況在原發(fā)性痛風(fēng)中少見，

6、多見于由于惡性腫瘤及其放化療（即腫瘤溶解綜合征）等繼發(fā)原因引起。慢性尿酸鹽腎病：也叫痛風(fēng)性腎病，為持續(xù)高尿酸血癥時尿酸鈉結(jié)晶沉積在遠端集合管和腎間質(zhì)，特別是腎髓質(zhì)和乳頭區(qū)，從而激活局部腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，損傷內(nèi)皮細胞，進而引起腎小球高壓力、慢性炎癥反應(yīng)、間質(zhì)纖維化等病理改變，導(dǎo)致慢性尿酸鹽腎病。臨床表現(xiàn)為由于尿濃縮功能下降導(dǎo)致夜尿增多，晚期因腎小球濾過功能下降出現(xiàn)腎功能不全的表現(xiàn)，如高血壓、水腫、貧血等。尿酸性尿路結(jié)石：尿中尿酸濃度過飽和時在泌尿系統(tǒng)沉積并形成結(jié)石，有痛風(fēng)病史的高尿酸血癥患者中腎結(jié)石發(fā)生率約為20%25%，可出現(xiàn)在痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎之前。結(jié)石造成尿路梗阻時可引起腎絞痛、血尿和

7、排尿困難，嚴(yán)重者繼發(fā)泌尿系感染、腎盂擴張積水等。代謝綜合征：痛風(fēng)患者往往伴有體內(nèi)代謝異常，易并發(fā)肥胖癥、高血壓、高脂血癥、2型糖尿病等代謝綜合征的表現(xiàn)。心血管疾病：痛風(fēng)患者存在高尿酸血癥，其是心血管疾病的獨立危險因素，同時與許多傳統(tǒng)的心血管危險因素相互作用參與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸。研究顯示，血尿酸水平每升高60 mol/L，女性心血管病病死率和缺血性心臟病病死率增加26%和30%，男性增加9%和17%。高尿酸血癥是女性全因死亡和冠心病死亡的獨立危險因素，高尿酸血癥對男性和女性冠心病的發(fā)生及預(yù)后影響不同，女性更大，可能與雌激素水平有關(guān)。神經(jīng)系統(tǒng)疾?。貉蛩崴胶蜕窠?jīng)系統(tǒng)疾病關(guān)系復(fù)雜，高尿

8、酸血癥促進了缺血性卒中的發(fā)生，并與預(yù)后不良相關(guān)；但生理濃度的血尿酸水平對神經(jīng)系統(tǒng)同時有一定的保護作用，血尿酸水平過低則有可能增加神經(jīng)退行性疾病發(fā)生的風(fēng)險。四、輔助檢查1常規(guī)化驗包括血尿常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂、紅細胞沉降率、C反應(yīng)蛋白和泌尿系超聲檢查等。痛風(fēng)急性發(fā)作期多數(shù)患者有紅細胞沉降率和C反應(yīng)蛋白增快。慢性尿酸鹽腎病時，尿常規(guī)可顯示低比重尿、小分子蛋白尿、白細胞尿、輕度血尿及管型尿。此外，應(yīng)根據(jù)患者的器官受累情況進行其他相應(yīng)的輔助檢查。2血尿酸測定：正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹檢測，血尿酸420 mol/L（7 mg/dl）時，診斷高尿酸血癥。由于血尿酸受多種因素影響會有波動，應(yīng)多

9、次測定。3尿尿酸測定：測定前需嚴(yán)格低嘌呤飲食5 d后才能進行，24 h尿尿酸排泄量600 mg為尿酸生成過多型；600 mg為尿尿酸排泄減少型；但不能除外兩種情況同時存在。在正常飲食情況下，24 h尿尿酸排泄量以800 mg進行區(qū)分。此項檢查目前不作為常規(guī)檢查4。4HLA-B*5801基因檢測：與使用別嘌醇產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，如Steven-Johnson或中毒性表皮壞死松解癥等重癥藥疹密切相關(guān)。我國大陸人群中HLA-B*5801基因陽性率為11.51%，以華南地區(qū)最高，可達20.19%5。在有條件的地區(qū)應(yīng)用別嘌醇前應(yīng)進行基因檢測，以減少嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。5影像學(xué)：關(guān)節(jié)X線片可見由于MSU

10、晶體沉積造成的關(guān)節(jié)軟骨下骨質(zhì)破壞，表現(xiàn)為偏心性圓形或卵圓形囊性變，甚至呈蟲噬樣、穿鑿樣缺損，骨缺損邊緣可呈懸掛邊緣征。晚期可出現(xiàn)關(guān)節(jié)間隙明顯變窄甚至消失，形成纖維性強直，也可出現(xiàn)關(guān)節(jié)半脫位或脫位，甚至病理性骨折。超聲對疑診痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎或慢性痛風(fēng)石關(guān)節(jié)炎患者的診斷更有意義。最重要的四種超聲征象是痛風(fēng)石、聚集物（關(guān)節(jié)積液內(nèi)聚集的點狀高回聲，后方不伴聲影，又稱為暴風(fēng)雪征）、軟骨表面的雙軌征（double contour，DC）和骨侵蝕，其中雙軌征是尿酸沉積在關(guān)節(jié)內(nèi)特異性很高的表現(xiàn)，其診斷痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的敏感性為78%，特異性為97%。雙能CT（DECT）：能特異性識別尿酸鹽結(jié)晶，診斷痛風(fēng)的敏感性為84

11、%（81%87%），特異性為93%（93%96%）。對早期或無痛風(fēng)石的患者雙能CT的敏感性要低一些，同時也有假陽性的情況。6. 關(guān)節(jié)腔穿刺/痛風(fēng)石抽吸物MSU結(jié)晶檢查：偏振光顯微鏡下表現(xiàn)為220 m強的負(fù)性雙折光的針狀或桿狀的MSU晶體。但即使是痛風(fēng)發(fā)作期該檢查也有陰性。五、痛風(fēng)的分類標(biāo)準(zhǔn)痛風(fēng)診斷廣泛認(rèn)可的是美國風(fēng)濕病學(xué)會1977年痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)4及2015年美國風(fēng)濕病學(xué)會和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟共同制定的痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)6（表1、表2）。2018年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟推薦三步診斷痛風(fēng)：第一步，尋找關(guān)節(jié)滑液或痛風(fēng)石抽吸物中的MSU晶體。如果第一步不可行，第二步通過臨床診斷建立在存在高尿酸血癥和痛風(fēng)相關(guān)臨床特征

12、的基礎(chǔ)上，滿足下列特征時考慮臨床診斷（高度懷疑但非特異性表現(xiàn)）：足部（特別是第一跖趾關(guān)節(jié)）或踝關(guān)節(jié)單關(guān)節(jié)受累，之前類似的急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作史，快速開始的劇烈疼痛和腫脹（24 h內(nèi)達峰），皮膚發(fā)紅，男性并存在相關(guān)的心血管疾病和高尿酸血癥。第三步，當(dāng)痛風(fēng)的臨床診斷不確定且不能證實晶體時，建議尋找MSU晶體沉積的影像學(xué)證據(jù)，特別是超聲或雙能CT。值得一提的是，美國風(fēng)濕病學(xué)會1977年痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)和2015年美國風(fēng)濕病學(xué)會和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟共同制定的痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)，均將關(guān)節(jié)穿刺液鏡檢發(fā)現(xiàn)MSU作為診斷金標(biāo)準(zhǔn)?；诖耍瑢σ稍\痛風(fēng)的炎性關(guān)節(jié)炎患者，均推薦在關(guān)節(jié)液或可疑痛風(fēng)石抽吸物中尋找MSU結(jié)晶。需要強調(diào)的是，

13、雖然高尿酸血癥是痛風(fēng)的基礎(chǔ)，但并非高尿酸血癥的患者均會出現(xiàn)痛風(fēng)，無關(guān)節(jié)炎癥狀的單純高尿酸血癥并不能診斷痛風(fēng)。此外，痛風(fēng)發(fā)作期間血尿酸有可能會正常，不能以此除外痛風(fēng)的診斷。六、治療方案及原則非藥物治療痛風(fēng)非藥物治療的總體原則是生活方式的管理，首先是飲食控制、減少飲酒、運動、肥胖者減輕體重等；其次是控制痛風(fēng)相關(guān)伴發(fā)病及危險因素，如高脂血癥、高血壓、高血糖、肥胖和吸煙。飲食方面需限制高嘌呤的動物性食品，如動物內(nèi)臟、貝殼和沙丁魚等，減少中等嘌呤食品的攝入。除了酒類，含有高果糖漿（high-fructose corn syrup, HFCS）的飲料也會導(dǎo)致血尿酸水平升高，應(yīng)限制飲用。需強調(diào)的是，飲食控制

14、不能代替降尿酸藥物治療。藥物治療2.1 降尿酸治療的指征：目前國內(nèi)一般推薦：痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作2次；或痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作1次且同時合并以下任何一項：年齡480 mol/L、有痛風(fēng)石、尿酸性腎石癥或腎功能損害估算腎小球濾過率（eGFR）90 ml/min、高血壓、糖耐量異?；蛱悄虿　⒀蓙y、肥胖、冠心病、卒中、心功能不全，則立即開始藥物降尿酸治療8。2019年美國風(fēng)濕病學(xué)會會議上公布的痛風(fēng)臨床實踐指南（草案）中，對藥物降尿酸治療的指征按照不同推薦強度給出了建議：（1）強烈建議藥物治療：痛風(fēng)出現(xiàn)的影像破壞，頻繁發(fā)作（2次/年），存在痛風(fēng)石時；（2）建議藥物治療：既往曾發(fā)作1次以上，但屬于非頻繁發(fā)作（

15、2次/年）者；第一次發(fā)作但符合以下條件者：慢性腎臟病3期以上，血尿酸540 mol/L（9 mg/dl）或存在泌尿系結(jié)石；（3）一般不建議藥物治療：不符合上述條件的第一次發(fā)作者；即使影像學(xué)（包括彩色超聲或雙能CT）提示存在MSU結(jié)晶沉積的無癥狀高尿酸血癥者。降尿酸治療的時機：因血尿酸波動可導(dǎo)致痛風(fēng)急性發(fā)作，大多數(shù)痛風(fēng)指南均不建議在痛風(fēng)急性發(fā)作期開始時使用降尿酸藥物，須在抗炎、鎮(zhèn)痛治療2周后再酌情使用。也有一些國外痛風(fēng)指南提出，在足量抗炎、鎮(zhèn)痛藥應(yīng)用下，允許在痛風(fēng)急性期進行降尿酸治療，但該建議的依據(jù)來自小樣本的隨機對照研究，推薦級別弱，尚未被國內(nèi)外學(xué)者普遍接受。如果在穩(wěn)定的降尿酸治療過程中出現(xiàn)痛

16、風(fēng)急性發(fā)作，則無須停用降尿酸藥物，可同時進行抗炎、鎮(zhèn)痛治療。降尿酸治療的目標(biāo)和療程：痛風(fēng)患者降尿酸治療目標(biāo)為血尿酸360 mol/L，并長期維持；若患者已出現(xiàn)痛風(fēng)石、慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎或痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎頻繁發(fā)作，降尿酸治療目標(biāo)為血尿酸300 mol/L，直至痛風(fēng)石完全溶解且關(guān)節(jié)炎頻繁發(fā)作癥狀改善，可將治療目標(biāo)改為血尿酸360 mol/L，并長期維持。因人體中正常范圍的尿酸有其重要的生理功能，血尿酸過低可能增加阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險。因此建議，降尿酸治療時血尿酸不低于180 mol/L。降尿酸治療：降尿酸藥物的選擇需個體化。目前國內(nèi)常用的降尿酸藥物包括抑制尿酸合成（別嘌醇和非布司

17、他）和促進尿酸排泄（苯溴馬?。﹥深悺e嘌醇和非布司他均是通過抑制黃嘌呤氧化酶活性，減少尿酸合成，從而降低血尿酸水平；而苯溴馬隆則通過抑制腎小管尿酸轉(zhuǎn)運蛋白-1，抑制腎小管尿酸重吸收而促進尿酸排泄，降低血尿酸水平。苯溴馬?。撼扇似鹗紕┝?550 mg/d，每4周左右監(jiān)測血尿酸水平，若不達標(biāo)，則緩慢遞增劑量至75 mg/d100 mg/d?？捎糜谳p中度腎功能異?；蚰I移植患者，eGFR 2060 ml/min者推薦劑量不超過50 mg/d；eGFR20 ml/min或尿酸性腎石癥患者禁用。使用促尿酸排泄藥物期間，應(yīng)多飲水以增加尿量，以免尿酸鹽濃度過高在尿液中生成尿酸結(jié)晶。其他降尿酸藥物：對難治性痛風(fēng)

18、，其他藥物療效不佳或存在禁忌證，血液系統(tǒng)惡性腫瘤或放化療所致的急性血尿酸顯著升高，可考慮使用尿酸酶，包括拉布立酶（rasburicase）和普瑞凱希（pegloticase），目前國內(nèi)均未上市，不建議將其作為一線用藥。新型降尿酸藥物RDEA594（lesinurad），通過抑制腎小管尿酸轉(zhuǎn)運蛋白-1和有機酸轉(zhuǎn)運子發(fā)揮作用，用于單一足量使用黃嘌呤氧化酶抑制劑仍不能達標(biāo)的痛風(fēng)患者，可與黃嘌呤氧化酶抑制劑聯(lián)合使用。目前該藥尚未在國內(nèi)上市。急性期治療急性期治療原則是快速控制關(guān)節(jié)炎的癥狀和疼痛。急性期應(yīng)臥床休息，抬高患肢，最好在發(fā)作24 h內(nèi)開始應(yīng)用控制急性炎癥的藥物。一線治療藥物有秋水仙堿和非甾體抗炎

19、藥，當(dāng)存在治療禁忌或治療效果不佳時，也可考慮短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素抗炎治療。若單藥治療效果不佳，可選擇上述藥物聯(lián)合治療。對上述藥物不耐受或有禁忌時，國外也有應(yīng)用白細胞介素-1（IL-1）受體拮抗劑作為二線痛風(fēng)急性發(fā)作期的治療10。目前無證據(jù)支持弱阿片類、阿片類止痛藥物對痛風(fēng)急性發(fā)作有效。秋水仙堿：建議應(yīng)用低劑量秋水仙堿，首劑1 mg，此后0.5 mg、2次/d。最宜在痛風(fēng)急性發(fā)作12 h內(nèi)開始用藥，超過36 h療效明顯下降。eGFR 3060 ml/min時，秋水仙堿最大劑量0.5 mg/d；eGFR 1530 ml/min時，秋水仙堿最大劑量0.5 mg/2d；eGFR15 ml/min或透析患者禁用。該藥可能造成胃腸道不良反應(yīng)，如腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐，同時可能出現(xiàn)肝、腎損害及骨髓抑制，應(yīng)定期監(jiān)測肝腎功能及血常規(guī)。使用強效P-糖蛋白和/或CYP3A4抑制劑（如環(huán)孢素或克拉霉素）的患者禁用秋水仙堿。非甾體抗炎藥：痛風(fēng)急性發(fā)作應(yīng)盡早應(yīng)用足量非甾體抗炎藥的速效劑型，主要包括非特異性環(huán)氧化酶（COX）抑制劑和特異性COX-2抑制劑。非特異性COX抑制劑需注意消化道潰瘍、出血、穿孔等胃腸道風(fēng)險；特異性COX-2抑制劑的胃腸道風(fēng)險較非特異性COX抑制劑降低50%左右，但活動性消化