醫(yī)學(xué)專題甲狀腺激素及抗甲狀腺素藥(改)

1、甲狀腺激素和抗甲狀腺藥（Thyroid Hormones and Antithyroid Drugs）內(nèi) 容 提 要 甲狀腺激素 硫脲類 碘和碘化物 放射性碘 受體阻斷藥學(xué)習(xí)目的與要求 熟悉甲狀腺激素的生物合成、分泌與調(diào)節(jié),掌 握作用用途和不良反應(yīng) 掌握硫脲類和碘及碘化物的藥理作用、臨床 應(yīng)用和不良反應(yīng) 了解放射性碘和受體阻斷藥等抗甲狀腺藥 第一節(jié) 甲 狀 腺 激 素（thyroid hormone,TH）一、構(gòu)效關(guān)系CH2CHCOOHNH2OHOIIIIT4ICH2CHCOOHNH2OHOIIT3 二、生物合成、分泌與調(diào)節(jié)Follicle epithelial cellThyroid fol

2、licleThyroid follicleThyroid follicle 下丘腦TRH垂體TSH從食物攝入I-消化道I-血循環(huán)中I-攝入I-I+碘化酪氨酸球蛋白MITDI TT4T3甲狀腺球蛋白水解酶釋放T3 T4 甲狀腺過氧化酶耦聯(lián)三、體內(nèi)過程特點(diǎn)口服易吸收：口服是主要的給藥途徑與血漿蛋白結(jié)合率高：均在99以上 主要在肝、腎線粒體內(nèi)脫碘，并與葡 萄糖醛酸或硫酸結(jié)合而經(jīng)腎排泄。 四、藥理作用 甲狀腺激素是促進(jìn)機(jī)體生長、發(fā)育和成熟的 重要激素 缺乏：胎兒或新生兒會患呆小?。╟retinism) 成人會出現(xiàn)粘液性水腫(myxedema) 過多：發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)癥四、藥理作用（一）對代謝的影響

3、1、對能量代謝的影響 （1）提高基礎(chǔ)代謝率 （2）耗氧率和產(chǎn)熱增加 四、藥理作用 2、對三大物質(zhì)代謝的影響 （1）糖代謝：血糖不變或 略增； （2）脂肪代謝：降低血清膽固醇； （3）蛋白質(zhì)代謝：正常量促進(jìn)蛋白質(zhì)合成， 大劑量促進(jìn)蛋白質(zhì)分解。 四、藥理作用 3、對水、鹽代謝的影響 甲狀腺功能低下者Na+、Cl-潴留，細(xì)胞間液增加，大量粘蛋白沉積于皮下組織，產(chǎn)生粘液性水腫。同時使代謝障礙，促紅細(xì)胞生成素分泌減少，骨髓生成紅細(xì)胞減少，引起貧血。 四、藥理作用（二）對生長發(fā)育的影響 1、促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育 2、刺激骨化中心發(fā)育、軟骨骨化，促進(jìn)長骨 和牙齒的發(fā)育。 甲狀腺功能低下的胎兒或新生兒呆小癥

4、四、藥理作用（三）對神經(jīng)系統(tǒng)的影響 1、增高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性 2、提高交感神經(jīng)系統(tǒng)的敏感性（四）對心血管系統(tǒng)的影響 加快心率，增強(qiáng)心肌收縮力，增加輸出量，使心作功增加。五、作用機(jī)制（一）基因作用 1、調(diào)控核特異性T3受體所介導(dǎo)的基因表達(dá)，影響蛋白質(zhì)合。 2、T3與細(xì)胞核染色質(zhì)上受體結(jié)合，啟動、調(diào)控轉(zhuǎn)錄，增加mRNA及蛋白質(zhì)合成，從而加強(qiáng)多種酶和細(xì)胞活性增強(qiáng)。五、作用機(jī)制（二）非基因作用 1、與膜上受體結(jié)合，促使葡萄糖和氨基酸 進(jìn)入膜內(nèi)； 2、與線粒體受體結(jié)合，影響能量代謝，間接 影響蛋白質(zhì)合成。 3、T3還可直接激活膜Na+-K+-ATP酶，增加 Na+和K+轉(zhuǎn)運(yùn)以及氧的利用。六、臨床應(yīng)用

5、（一）治療甲減 1、呆小病 2、黏液性水腫 （1)垂體功能低下的患者宜先用皮質(zhì)激素再給予 甲狀腺激素。 （2)昏迷者，立即注射大劑量T3，同時給氫化可的 松，清醒后口服。 3、不典型甲減或亞臨床甲減六、臨床應(yīng)用（二）治療單純性甲狀腺腫 其治療取決與病因，缺碘補(bǔ)碘，無明顯原因則用適量甲狀腺激素。（三）T3抑制試驗(yàn) 用于甲亢與單純性甲狀腺腫的鑒別（測定T3對基礎(chǔ)代謝率的抑制情況）七、不良反應(yīng)及注意 治療量無明顯反應(yīng)，過量可引起甲狀腺功能亢進(jìn)的臨床表現(xiàn)，在老人和心臟病患者中，可發(fā)生心絞痛和心肌梗塞，宜用受體阻斷藥對抗，并應(yīng)停用甲狀腺激素。 糖尿病、冠心病、快速型心律失常患者禁用。 第二節(jié)抗 甲 狀

6、腺 藥（Antithyroid Drugs）分類硫脲類碘及碘化物 復(fù)方碘口服液 放射性碘 125I受體阻斷藥 阿替洛爾 美托洛爾 硫氧嘧啶類：甲硫氧嘧啶 丙硫氧嘧啶咪唑類：甲巰咪唑 卡比馬唑 硫脲類【作用機(jī)制】 血液中碘化物碘泵主動攝取進(jìn)入甲狀腺細(xì)胞與TG上的酪aa殘基結(jié)合 TSH過氧化物酶 2MITMIT+DIT活性碘或氧化碘中間產(chǎn)物（I+） 過氧化物酶 T4 T3硫脲類 抑制硫氧嘧啶類藥物 口服吸收迅速，吸收率為80%。血漿蛋白結(jié)合率約75%，分布廣，以甲狀腺濃集較多，能通過胎盤，易進(jìn)入乳汁，主要經(jīng)肝代謝滅活，t1/2約2 h。甲巰咪唑 （他巴唑）作用較慢而持久，血漿t1/2為49 h；卡

7、比馬唑（甲亢平）在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成甲巰咪唑才生效，作用緩慢。硫脲類體內(nèi)過程 1. 抗甲狀腺作用 對已合成的甲狀腺激素?zé)o效，故起效緩慢。 長期應(yīng)用后，可使血清甲狀腺激素水平顯著下降，反饋性增加TSH分泌而引起腺體代償性增生。2. 免疫抑制作用 輕度抑制免疫球蛋白生成硫脲類藥理作用 硫脲類臨床應(yīng)用 甲亢內(nèi)科藥物治療 適用于輕癥、青少年甲亢、不宜手術(shù)或131I 治療者。手術(shù)前準(zhǔn)備 手術(shù)前服用硫脲類藥物，使甲狀腺功能恢復(fù)或接近正常。并于術(shù)前2w加服大劑量碘劑，以利手術(shù)進(jìn)行及減少出血。 甲狀腺危象的輔助治療 劑量硫脲類可作為輔助治療， 以阻斷甲狀腺激素合成 。硫脲類不良反應(yīng) 發(fā)生率為3%12%，以甲硫氧嘧啶發(fā)

8、生率較高。1. 一般反應(yīng) 多為胃腸道反應(yīng)，還有頭痛、關(guān)節(jié)痛等。2. 過敏反應(yīng) 皮疹、發(fā)熱、蕁麻疹、剝脫性皮炎等。3. 粒細(xì)胞缺乏癥 為最嚴(yán)重反應(yīng)。4. 甲狀腺腫和甲狀腺功能減退 5. 甲狀腺癌、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫等患者禁用碘及碘化物 藥理作用 小劑量碘劑促進(jìn)甲狀腺激素合成 大劑量碘劑產(chǎn)生抗甲狀腺作用 大劑量碘抗甲狀 腺作用快而強(qiáng)。用藥12天起效，1015天達(dá)最大效 應(yīng)。若繼續(xù)用藥，反使碘的攝取受抑制而失去抑制激素合成的效應(yīng)。碘及碘化物 臨床應(yīng)用 單純性甲狀腺腫 在單純性甲狀腺腫流行地區(qū)，在食鹽中 按 1/1051/104的比例加入碘化鉀或碘化鈉可防止發(fā)病。甲亢手術(shù)前準(zhǔn)備 術(shù)前二周加用，以糾正硫脲類

9、引起的腺體增生、充血，以利于手術(shù)進(jìn)行并減少出血。甲狀腺危象 大劑量的碘劑可阻止甲狀腺激素的釋放，一般24h即可充分發(fā)揮作用，需同時配合服用硫脲類。碘及碘化物 不良反應(yīng) 過敏反應(yīng) 用藥后立即或幾小時后發(fā)生，主要表現(xiàn)為血管神經(jīng)性水腫，上呼吸道水腫及嚴(yán)重喉頭水腫。 慢性碘中毒 表現(xiàn)為口腔及咽喉燒灼感、唾液分泌增多，眼刺激癥狀等。 誘發(fā)甲狀腺功能紊亂 長期服用碘化物可誘發(fā)甲亢。碘還可進(jìn)入乳汁并通過胎盤引起新生兒甲狀腺腫，孕婦及乳母慎用 。放射性碘 【藥理作用】 臨床應(yīng)用放射性碘是131I，t1/2為8.1d 甲狀腺有高度攝碘能力，131I可被甲狀腺攝取，并可產(chǎn)生射線（99%），其在組織內(nèi)射程僅約2 mm，因此其輻射作用只限于甲狀腺內(nèi)，破壞甲狀腺實(shí)質(zhì)，而很少波及周圍組織。 131I還產(chǎn)生射線（1%），可在體外測得，故可用作甲狀腺攝碘功能的測定。 甲亢治療131I適用于不宜手術(shù)或手術(shù)后復(fù)發(fā)及 硫脲類 無效或過敏者，131I能使腺泡上皮破壞，萎縮、減少分泌。 同時可降低腺泡內(nèi)淋巴細(xì)胞從而減少抗體產(chǎn)生。 甲狀腺攝碘功能檢查小量131I可用于檢查甲狀腺功能（甲亢時，攝碘率高，攝碘高峰時間前移。反之，攝碘率低，攝碘高峰時間后延 ）。放射性碘 臨床應(yīng)用 劑量過大易致甲狀腺功能低下，一旦發(fā)生可補(bǔ)充甲狀腺激素對抗，服131I前24周應(yīng)避免用