11 微免 T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答2h 微生物與免疫學(xué)

1、第 三 篇 免疫應(yīng)答及其調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)在機(jī)體發(fā)揮軍隊(duì)和警察的作用:對(duì)外: 抵御病源微生物和異己成分;對(duì)內(nèi): 清除病變、衰老細(xì)胞。以上功能通過 完成。免疫應(yīng)答免疫應(yīng)答的類型天然免疫應(yīng)答（非特異性免疫應(yīng)答） 長(zhǎng)期種系發(fā)育、進(jìn)化而成獲得性免疫應(yīng)答（特異性免疫應(yīng)答） 后天接受抗原刺激產(chǎn)生入侵病源微生物較少，天然免疫應(yīng)答將其快速清除；如果短時(shí)間內(nèi)有大量病源微生物入侵，機(jī)體將啟動(dòng)獲得性免疫應(yīng)答。獲得性免疫應(yīng)答的概念 是指機(jī)體受抗原刺激后，體內(nèi)抗原特異性淋巴細(xì)胞識(shí)別抗原，發(fā)生活化、增殖、分化、凋亡進(jìn)而表現(xiàn)出一定生物學(xué)效應(yīng)的過程。識(shí)別“自己（self）”與“非己（nonself）”，并清除“非己” 。又稱適應(yīng)性

2、免疫應(yīng)答（Adaptive Immune Response）/特異性免疫應(yīng)答（Specific Immune Response）T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答B(yǎng)細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答根據(jù)起主要作用的免疫活性細(xì)胞不同獲得性免疫應(yīng)答的類型免疫細(xì)胞是免疫應(yīng)答的基本單位，免疫分子是免疫應(yīng)答的物質(zhì)基礎(chǔ)，外周淋巴器官是免疫應(yīng)答的場(chǎng)所。免疫應(yīng)答的基本過程TD抗原+ APC提呈靜止Th活化ThTI抗原靜止B細(xì)胞輔助CTLTDTH靶細(xì)胞淋巴因子漿細(xì)胞免疫球蛋白細(xì)胞免疫體液免疫識(shí)別啟動(dòng)階段增殖分化階段效應(yīng)階段記憶T記憶BpCTLTh2Th1T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答第十一章Acquired Cellular Respon

3、se初始T細(xì)胞的刺激T細(xì)胞增殖 效應(yīng)細(xì)胞發(fā)揮效應(yīng)識(shí)別啟動(dòng)階段效應(yīng)階段增殖和分化階段細(xì)胞免疫應(yīng)答過程APC捕獲、處理和遞呈抗原效應(yīng)細(xì)胞和效應(yīng)分子清除抗原性異物效應(yīng)細(xì)胞消失、記憶細(xì)胞存留淋巴細(xì)胞特異性識(shí)別抗原淋巴細(xì)胞識(shí)別抗原后傳遞活化信號(hào)，自身發(fā)生活化、增殖和分化為效應(yīng)細(xì)胞第一節(jié) T細(xì)胞特異性識(shí)別抗原 未成熟DC巨噬細(xì)胞 角質(zhì)形成細(xì)胞1.APC（DC為最重要）捕獲、加工處理抗原；一、APC向T細(xì)胞遞呈抗原的一般過程2.攝取抗原的DC向外周淋巴組織（淋巴結(jié)）遷移并成熟；3.DC、T、B細(xì)胞在周圍免疫器官中正確定位淋巴結(jié)的結(jié)構(gòu)次級(jí)濾泡(B細(xì)胞區(qū))生發(fā) 中 心帽區(qū)初級(jí)濾泡輸出淋巴管髓質(zhì)深皮質(zhì)區(qū)(T細(xì)胞區(qū)

4、, 成熟DC區(qū))小梁淺皮質(zhì)區(qū)髓索被膜下竇輸入淋巴管高內(nèi)皮小靜脈(HEV)APCCTLThTh4.APC向T細(xì)胞呈遞抗原外源性抗原和內(nèi)源性抗原？MHC II MHC I? 二、 APC與T細(xì)胞之間的相互作用 TCR識(shí)別抗原肽/ MHC，T細(xì)胞與APC表面多種分子構(gòu)成免疫突觸。（一）T細(xì)胞與APC的非特異性結(jié)合T與APC通過粘附分子發(fā)生短暫可逆性結(jié)合，從APC表面大量pMHC中篩選特異性抗原肽（掃描）。TCR對(duì)MHC/抗原肽復(fù)合物的特異識(shí)別：雙識(shí)別 抗原肽MHC分子（二）T細(xì)胞與APC的特異性結(jié)合TCR只與相應(yīng)的MHC/抗原肽發(fā)生高親和力結(jié)合 抗原肽抗原肽TCRHLA- I CD8 HLA- II

5、 CD4 TCR 共受體CD4和CD8與MHC分子之間相互作用， 可增強(qiáng)TCR與特異性抗原肽-MHC分子復(fù)合物結(jié)合的親和力，使T細(xì)胞對(duì)抗原應(yīng)答的敏感性增強(qiáng)。（三）T細(xì)胞共受體參與T細(xì)胞的抗原識(shí)別第二節(jié) T 細(xì)胞活化、增殖和分化一、T細(xì)胞活化（一）T細(xì)胞活化的第一信號(hào)（二）T細(xì)胞活化的第二信號(hào)（三）CK促進(jìn)T細(xì)胞充分活化場(chǎng)所：周圍免疫器官。雙信號(hào)T細(xì)胞活化的信號(hào)要求：雙信號(hào)抗原刺激信號(hào)協(xié)同刺激信號(hào)（一）T細(xì)胞活化的第一信號(hào):抗原信號(hào)但只有信號(hào)1不足以誘導(dǎo)T細(xì)胞的活化、增殖和分化。若TCR與MHC/抗原肽發(fā)生高親和力結(jié)合，則T細(xì)胞將獲得活化的第一信號(hào)，CD3轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)。T細(xì)胞活化的第二信號(hào)：協(xié)同刺激

6、信號(hào)信號(hào)1和信號(hào)2是T細(xì)胞增殖分化成效應(yīng)細(xì)胞所必需的APC和T細(xì)胞表面的多種黏附分子對(duì)結(jié)合B7-CD28ICAM-1或2/LFA-1LFA-3/CD2T細(xì)胞活化的“雙信號(hào)模型”T細(xì)胞活化的“雙信號(hào)模型”（三）CK促進(jìn)T細(xì)胞充分活化（僅有雙信號(hào)還不行,還需要CK）其中IL-2是參與T細(xì)胞增殖和分化的最重要細(xì)胞因子靜息T細(xì)胞表達(dá)低親和力的IL-2R信號(hào)1誘導(dǎo)高親和力的IL-2R產(chǎn)生信號(hào)2增加IL-2的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)此外，還有IL-3、4、5、6，IFN-, TGF-, GM-CSF，CTLA-4， FasL， CD40L 等（一）CD4+T細(xì)胞的增殖分化（二） CD8+T細(xì)胞的增殖分化二、 T細(xì)胞增殖

7、和分化增殖方式：有絲分裂重要參與者：IL-21/105-1/104感染決定細(xì)胞因子的產(chǎn)生；細(xì)胞因子決定Th細(xì)胞的分化（一）CD4+T細(xì)胞的分化Th1和Th2產(chǎn)生的特征性細(xì)胞因子促進(jìn)細(xì)胞免疫應(yīng)答為主促進(jìn)體液免疫應(yīng)答為主+IL-2或+IL-12+IL-4或+IL-13（二）CD8+T細(xì)胞的增殖分化細(xì)胞因子信號(hào)：需Th細(xì)胞激活A(yù)PC高表達(dá)共刺激分子，CD8+T細(xì)胞合成IL-2促使自身增殖并分化。信號(hào)1：抗原信號(hào)正常信號(hào)2：共刺激信號(hào)低表達(dá)或不表達(dá)Th細(xì)胞依賴型(間接活化)APCCTLTh2Th1Th細(xì)胞非依賴型（直接活化）細(xì)胞因子信號(hào)：直接刺激CD8+T細(xì)胞合成IL-2，促使CD8+T增殖并分化成T

8、c。無需Th輔助。信號(hào)1：抗原信號(hào)正常信號(hào)2：共刺激信號(hào)高表達(dá)三、活化T細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸初次接觸抗原： 45天內(nèi)：T細(xì)胞擴(kuò)增近萬倍，產(chǎn)生大量TE（效應(yīng)性T細(xì)胞）和Tm（記憶性T細(xì)胞）； 清除抗原后， TE凋亡， Tm存活； 活化T細(xì)胞發(fā)生凋亡，及時(shí)終止免疫應(yīng)答。再次接觸同一抗原： Tm 迅速活化、增殖，產(chǎn)生快速、強(qiáng)烈、高效 的再次應(yīng)答。免 疫 后 天 數(shù)外周血中抗原特異性T細(xì)胞的比率感應(yīng)階段初次免疫再次免疫1/100001/10001/1000T 細(xì) 胞 免 疫 應(yīng) 答 的 一 般 規(guī) 律免 疫 記 憶 7處于靜息狀態(tài)2、長(zhǎng)壽性 (可以不斷更新)3、容易激活(不需要協(xié)同刺激

9、分子的輔助)，再次遇到抗 原時(shí)，將迅速進(jìn)入活化狀態(tài)并大量增殖，使再次免疫 應(yīng)答更為迅速、強(qiáng)烈而且有效。4、維持免疫記憶，長(zhǎng)期隨血液循環(huán)，參與再次免疫應(yīng)答。記憶性 T 細(xì)胞的特點(diǎn)第三節(jié) T細(xì)胞應(yīng)答的效應(yīng)及其機(jī)制CD8T細(xì)胞和CD4Th1細(xì)胞效應(yīng)T細(xì)胞的生物學(xué)特征* 合成和分泌多種效應(yīng)分子：多種細(xì)胞因子、細(xì)胞毒素* 表達(dá)多種膜分子 - CD40L提供B細(xì)胞活化第二信號(hào)，并活化M- FasL殺傷靶細(xì)胞；也可抑制T細(xì)胞過度活化- CTLA-4抑制T細(xì)胞過度活化- 高表達(dá)CD2和LFA-1增強(qiáng) T細(xì)胞與靶細(xì)胞的親和力- CD45RA轉(zhuǎn)變?yōu)镃D45RO 使效應(yīng)細(xì)胞對(duì)抗原刺激更敏感*發(fā)揮效應(yīng)時(shí)不再需要共刺激

10、信號(hào)CTL是免疫應(yīng)答的主要效應(yīng)細(xì)胞，在抗病毒免疫、抗腫瘤免疫和移植排斥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用1、CTL的效應(yīng)及殺傷機(jī)制1、Tc的殺傷作用具有抗原特異性和MHC限制性2、殺傷過程的觸發(fā)需要雙識(shí)別和雙信號(hào)及細(xì)胞因子信號(hào)作用特點(diǎn)3、在殺傷過程中自身不受損傷，可反復(fù)連續(xù)殺傷。周邊正常細(xì)胞不被殺傷。CTL的效應(yīng)機(jī)制：細(xì)胞裂解、細(xì)胞凋亡CD8+TC細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答可溶性腫瘤或病毒抗原 APC 攝取處理提呈TCR/抗原肽-HC-I類分子復(fù)合物APC/CTL粘附分子對(duì)（CD28-B7）CD4+Th細(xì)胞活化T活化增殖分化為效應(yīng)CTL脫顆粒釋放穿孔素、顆粒酶FasL/Fas靶細(xì)胞死亡活化信號(hào)活化信號(hào)21分泌細(xì)胞因子+ 靶細(xì)胞或促進(jìn)APC表達(dá)共刺激分子2、Th1的效應(yīng)CD4+Th1細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答TD抗原APC攝取、處理、提呈抗原 + Th1細(xì)胞活化信號(hào)1TCR/肽-MHC-II, Th細(xì)胞活化增殖分化成Th1細(xì)胞活化信號(hào)2 B7/CD28協(xié)同刺激分子分泌細(xì)胞因子活化巨噬細(xì)胞靜止巨噬細(xì)胞分泌炎性因子遲發(fā)型超敏反應(yīng)