阿爾茲海默病臨床進(jìn)展

1、實(shí)用文案實(shí)用文案標(biāo)準(zhǔn)文檔標(biāo)準(zhǔn)文檔阿爾茲海默病(AD)是在老年人中引起癡呆的最常見的病因，是一種常見的、伴有漸進(jìn)性記憶力衰退的神經(jīng)變性疾病。生物標(biāo)志物是一種可靠的AD診斷和鑒別其他疾病的指標(biāo)。通過(guò)本課程學(xué)習(xí)，您將能明確什么是生物標(biāo)記物，以及各種生物標(biāo)記物在診斷 AD中的作用。一、阿爾茲海默病概述世界上報(bào)道的第一例 AD患者，其臨床表現(xiàn)以進(jìn)行性、退行性大腦認(rèn)知、識(shí)別功能障礙為特征，記憶力減退并伴隨 個(gè)性和行為的改變，最終發(fā)展為癡呆。研究發(fā)現(xiàn)阿爾茲海默病的大腦具有主要病理特征有，一是在大腦皮質(zhì)和海馬的細(xì)胞外形成大量的不溶性的淀粉樣蛋白 (？-amyloid , A?)沉積,成為老年斑主要成份 (se

2、nile plaques , SP );二是在大腦皮質(zhì)和海馬的神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)形成以tau蛋白(tauproteins )為主要成份的神經(jīng)原纖維纏結(jié)( neurofibrillary tangle , NFT )。另外，還 可以看到神經(jīng)突觸的丟失和膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，神經(jīng)元的死亡也相繼發(fā)生。尸檢可見大腦明顯萎縮、腦室擴(kuò)大和大腦重量減輕。該病發(fā)病的真正原因至今仍不完全明了，發(fā)病機(jī)理的理論有很多假說(shuō)。對(duì)其相關(guān)發(fā)病高風(fēng)險(xiǎn)因子的研究也有很多報(bào)道。 臨床診斷基本是依據(jù)國(guó)外一些通用指標(biāo)、相關(guān)量表、臨床癥狀、影像學(xué)檢查等，但 AD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是尸檢。該病給患者、家屬、護(hù)理人員和社會(huì)健康管理系統(tǒng)造成了很大的負(fù)擔(dān)。

3、雖然整個(gè)社會(huì)和制藥公司投入了大量的科研努力，但是針對(duì)這種疾病的治療方法很少得到患者和醫(yī)院的認(rèn)可。臨床上面臨的問(wèn)題是：一般較長(zhǎng)時(shí)間不能確診，而一旦診斷明確之后患者的認(rèn)知狀況已 經(jīng)嚴(yán)重受損，確診后的治療效果有限，藥物逆轉(zhuǎn)的可能性很??；治療進(jìn)程緩慢而且缺乏明確的評(píng)價(jià)指標(biāo)，而且患者到醫(yī)院診治的愿望和治療的依從性很差。造成這種情況的原因主要是臨床上沒(méi)有針對(duì)疾病的早期診斷方法。另外對(duì)疾病的進(jìn)程和藥物干預(yù)效應(yīng)的評(píng)價(jià)指標(biāo)不清 晰，而且由于這種檢測(cè)遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于患者病理上的發(fā)生和發(fā)展，還嚴(yán)重地影響了藥物的開發(fā)。臨床實(shí)踐表明，有效的早期診斷方法才是提高臨床治療的關(guān)鍵因素，而生物標(biāo)志物作為早期診斷的工具是近年來(lái)發(fā)展最為

4、迅速的研究領(lǐng)域之一。二、什么是生物標(biāo)志物生物標(biāo)志物是供臨床上使用的、能測(cè)定現(xiàn)有阿爾茲海默病狀態(tài)及其變化的生物學(xué)的指標(biāo)。目前用于阿爾茲海默病早期診斷的生物指標(biāo)包括用生化學(xué)方法來(lái)檢測(cè)體液的或大腦活動(dòng) 的測(cè)量，或用 MRI、 PET測(cè)定大腦相關(guān)區(qū)域體積或代謝變化。(一)化學(xué)生物標(biāo)志物可以分為三類：.遺傳學(xué)標(biāo)志物： 例如 amyloid precursor protein (APP) 、早老蛋白 presenilin-1, and presenilin-2突變的類型等。根據(jù)國(guó)際疾病分類第10版ICD-10 (InternationalClassification of Diseases, 10th r

5、evision) ,可以將 AD 分為早發(fā)型和晚發(fā)型兩類，65歲以前發(fā)病者稱為早發(fā)型AD （或常常是家族性 AD ）, 65歲以后發(fā)病者為晚發(fā)型 AD（或散發(fā)性 AD ）,當(dāng)然也有例外。這兩類都與年齡、家族史等危險(xiǎn)因素有關(guān)。有臨床資料表明，早發(fā)型 AD是阿爾茲海默病中較少見類型，占總發(fā)病人數(shù)比例小于10 %。用檢測(cè)突變基因來(lái)預(yù)測(cè)疾病在罕見的家族型阿爾茲海默病很有價(jià)值，但是對(duì)于追蹤疾病進(jìn)程或評(píng)價(jià)藥物治療的干預(yù)效果方面基本沒(méi)有什么用處；遺傳學(xué)標(biāo)志物對(duì)于最常見的散發(fā)性的疾病類型的評(píng)價(jià)基本也是沒(méi)有什么作用的。.遺傳易感因子：載脂蛋白e4等位基因（APOE）載脂蛋白（apolipoproteins ）是

6、一組脂質(zhì)結(jié)合蛋白，在多個(gè)器官中都有合成。載脂蛋白E （ ApoE ）基因是多態(tài)性基因，位于第19號(hào)染色體上，有三個(gè)主要基因亞型，ApoE2 , ApoE3 , ApoE4 。通過(guò)限制性酶切多肽酶分析的方法，可以確定每一個(gè)體的基因型。對(duì)阿爾茲海默病的患者進(jìn)行尸檢發(fā)現(xiàn)，ApoE4基因攜帶者，其大腦海馬組織中的神經(jīng)變性改變及 A 3堆積的嚴(yán)重程度較其他基因型攜帶者都更為顯著。針對(duì)晚發(fā)阿爾茲海默病患者的神經(jīng)病理研究顯示，攜帶一個(gè)或兩個(gè)ApoE4基因的患者大腦皮層和大腦血管中都明顯有更多的 A 3沉積。ApoE基因型對(duì)于散發(fā)性阿爾茲海默病是一個(gè)很強(qiáng)有力的風(fēng)險(xiǎn)因子，也可以預(yù)測(cè)早期的阿爾茲海默病患者的臨床癡

7、呆的較早的發(fā)作。但是，有載脂蛋白e4等位基因的存在并不能確認(rèn)受試者患有阿爾茲海默病，沒(méi)有載脂蛋白e4等位基因的存在也不能排除患有阿爾茲海默病。因此，載脂蛋白e4等位基因的測(cè)定不能作為散發(fā)性阿爾茲海默病的診斷指標(biāo)。.生物標(biāo)志物：狀態(tài)性的指示劑，可以表明在測(cè)定的時(shí)候受試者患有或者沒(méi)有阿爾茲海默??；因此，是一種可以檢測(cè)散發(fā)性的阿爾茲海默?。ɑ蛟S也可以適用于對(duì)家族型阿爾茲海默?。┻M(jìn)行診斷的工具。（二）ANDI2004 年美國(guó) NIA 和NIH 啟動(dòng)一個(gè)研究項(xiàng)目是ADNI ,該研究自 2005年以來(lái)在全美阿爾茲海默病研究范圍內(nèi)投資已經(jīng)超過(guò)1億美元。這項(xiàng)行動(dòng)計(jì)劃采用縱向的、多中心方法，以同樣標(biāo)準(zhǔn)取得 AD

8、、MCI和健康對(duì)照老年受試者生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)。開發(fā)能確定早 期診斷及病程發(fā)展指標(biāo)的最好的方法，希望能識(shí)別有高風(fēng)險(xiǎn)的MCI前期個(gè)體。同時(shí)根據(jù)臨床和生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)，驗(yàn)證一系列的理論假設(shè)。這項(xiàng)研究代表至今以來(lái)最具體的努力以開發(fā) 精確的診斷 AD生物標(biāo)志物。（三）輕度認(rèn)知功能障礙（MCI ）1997年，Peterson 建立了 MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)，特指有輕度記憶或認(rèn)知損害但達(dá)不到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者與相同年齡和教育程度者比較，存在記憶、學(xué)習(xí)和注重力障礙， 常伴隨智能衰退，但總體認(rèn)知功能和日常生活能力正常。ADNI將MCI分成早期和晚期，希望能鑒別更早期，甚至臨床癥狀前期。如何將他們 從MCI早期人群中特異

9、性地、準(zhǔn)確地分辨出來(lái)，是早期診斷阿爾茲海默病的成敗關(guān)鍵。ADNI 在征集受試者入組時(shí)選用 了許多量表。目前的研究表明，阿爾茲海默病在神經(jīng)生物學(xué)方面的發(fā)展是在多位點(diǎn)、復(fù)雜的水平上影響并損傷了腦的生理和功能。用傳統(tǒng)的量表或功能評(píng)價(jià)表來(lái)診斷AD ,雖然是準(zhǔn)確的，但大多已經(jīng)到了 AD發(fā)病的較晚階段。當(dāng)我們把治療的時(shí)機(jī)瞄準(zhǔn)在早期階段或癥狀前期階段時(shí)，使用傳統(tǒng)方法很難提供有用的信息。ADNI項(xiàng)目的研究人員根據(jù)體液樣本或者神經(jīng)成像學(xué)的研究，提出很多體內(nèi)生物標(biāo)識(shí)物來(lái)檢驗(yàn)當(dāng)前疾病狀況，結(jié)合其它手段，例如CSF、3T MRI和PET （ PIB,AV45示蹤劑）數(shù)據(jù)聯(lián)合分析的方法，才能有希望將診斷的窗口推 向早期

10、。初步的研究表明，用CSF檢測(cè)腦脊液（CSF ）樣本中的 A%2 , tau和tau在181 位的磷酸化（P-tau ）的生物水平；可更早期一些評(píng)價(jià) MCI ,正電子成像術(shù)（ PET ） 對(duì)淀粉樣沉積以及葡萄糖代謝的成像； 以及對(duì)腦部組織容積變化的結(jié)構(gòu)磁共振成像 （MRI ） 也能較早地評(píng)價(jià)。盡管所做工作包括血清和腦脊液（CSF ）樣本中的 A 342 , tau和tau在181位的磷酸化（P-tau ）的生物水平，正電子成像術(shù)（ PET ）對(duì)淀粉樣沉積以及葡萄糖代謝 的成像，以及對(duì)腦部組織容積變化的結(jié)構(gòu)磁共振成像（ MRI ）,但神經(jīng)影像學(xué)裝置和人力 使用均很昂貴，不是任何地方都有條件做。因

11、此促進(jìn)開發(fā)更方便、可靠的生物標(biāo)志物和其他 實(shí)用的神經(jīng)診斷方法很有必要。三、什么是適合臨床使用的理想的生物標(biāo)志物在臨床實(shí)踐中應(yīng)用生物標(biāo)志物將能達(dá)到什么目的？理想的生物標(biāo) 志物的特點(diǎn)是什么？生物標(biāo)志物主要目的是在臨床上能對(duì)阿爾茲海默病診斷、鑒別診斷、監(jiān)控疾病的發(fā)展、 轉(zhuǎn)歸和評(píng)價(jià)藥物的治療效果。生物標(biāo)志物應(yīng)當(dāng)是一種可靠的診斷和鑒別其他疾病的指標(biāo)。臨床實(shí)踐中應(yīng)用將能達(dá)到下述目的：（1）更迅速、準(zhǔn)確地診斷散發(fā)性的阿爾茲海默?。唬?）能夠?qū)⒛切┚哂胁煌Y狀的、混亂思維的認(rèn)知障礙的、常規(guī)方法很難診斷的阿爾茲海默病患者診斷清楚；（3）能夠監(jiān)控發(fā)展過(guò)程、嚴(yán)重程度和治療干預(yù)效果的評(píng)價(jià)；（4）預(yù)測(cè)高風(fēng)險(xiǎn)的MCI ;

12、 （5）臨床試驗(yàn)可鑒別那些非AD癡呆患者；（6）相對(duì)經(jīng)濟(jì)。世界范圍內(nèi)比較公認(rèn)適合臨床使用的理想的生物標(biāo)志物特點(diǎn)是使用這樣的原則：世界范圍內(nèi)可靠的 AD生物標(biāo)志物開發(fā)的要求是根據(jù)美國(guó)阿爾茲海默協(xié)會(huì)和國(guó)家老齡研究所AD分子和生物化學(xué)標(biāo)志物協(xié)議報(bào)告的原則進(jìn)行的（老年神經(jīng)生物學(xué)雜志，1998年發(fā)表）。理想的生物標(biāo)志物特點(diǎn)：（1）能反映阿爾茲海默病中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理生理變化的基本方面；（2）表明阿爾茲海默病真實(shí)現(xiàn)狀情況而不僅僅是預(yù)測(cè)增加的風(fēng)險(xiǎn)；（3）高度敏感性和特異性（大于 80% ）; （4）有效診斷早期或臨床前期的阿爾茲海默?。唬?）監(jiān)控疾病的嚴(yán)重性或進(jìn)展速率；（6）能檢測(cè)治療干預(yù)措施的效率；（7）非

13、侵入性、經(jīng)濟(jì)、易于實(shí)施；（8）生物標(biāo)志物有效性應(yīng)由至少由另一個(gè)獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證過(guò)，其鑒別阿爾茲海默病的準(zhǔn)確性不僅僅由認(rèn)知健康的對(duì)照受試者證實(shí)，而且也需經(jīng)過(guò)各種非阿爾茲海默病癡呆患者的鑒別診斷所證實(shí)。四、當(dāng)前有何生物標(biāo)志物可用于臨床診斷（一）CSF 中的 A 31-42腦脊液（Cerebro-Spinal Fluid , CSF）為無(wú)色透明的液體，產(chǎn)生于腦室中的脈絡(luò)叢，充滿在各腦室、蛛網(wǎng)膜下腔和脊髓中央管內(nèi)。與血漿和淋巴液的性質(zhì)相似。腦脊液的流動(dòng)從兩個(gè)側(cè)腦室脈絡(luò)叢產(chǎn)生、經(jīng)室間孔流入第三腦室，（經(jīng)中腦導(dǎo)水管流入）第四腦室并（經(jīng)第四腦室的正中孔和外側(cè)孔）流入腦和脊髓的蛛網(wǎng)膜下腔。因?yàn)槟X脊液直接與腦神

14、經(jīng)系統(tǒng)的脈 絡(luò)叢相連，因此腦細(xì)胞的生化變化可通過(guò)對(duì)腦脊液的分析直接反映出來(lái)，從研究方面來(lái)說(shuō)， 是比較理想的檢測(cè)標(biāo)本。關(guān)于腦脊液，以下說(shuō)法錯(cuò)誤的是（）A.腦脊液為無(wú)色透明的液體B.產(chǎn)生于腦室中的脈絡(luò)叢C.不能流入第四腦室D.與血漿和淋巴液的性質(zhì)相似正確答案：C解析：腦脊液為無(wú)色透明的液體，與血漿和淋巴液的性質(zhì)相似。腦脊液的流動(dòng)從兩個(gè)側(cè) 腦室脈絡(luò)叢產(chǎn)生、經(jīng)室間孔流入第三腦室， 經(jīng)中腦導(dǎo)水管流入第四腦室， 并經(jīng)第四腦室正中 孔和外側(cè)孔流入腦和脊髓的蛛網(wǎng)膜下腔。所以答案選C為什么要測(cè)定 A3? A 3是APP經(jīng)蛋白酶水解后產(chǎn)生的物質(zhì)，主要有兩種形式，一 種是40個(gè)氨基酸殘基組成的蛋白片斷，稱之為A 3

15、40 , 一種是由42-43個(gè)氨基酸殘基組成的蛋白片斷，稱為 A 342 o研究發(fā)現(xiàn)，A 342相對(duì)于A 340 ,具有更強(qiáng)的聚集能力以及更易形成SP 。對(duì)Amyloid片段檢測(cè)可能成為阿爾茲海默病生物標(biāo)志物的方法，因?yàn)槠渲苯臃从沉艘阎陌柶澓Ｄ〈竽X病理生理過(guò)程，又因?yàn)榕c老年斑的形成(senile plaque formation) 相關(guān)。有許多實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)證實(shí)了有異常低的 amyloid Am-42肽的片段在散發(fā)性阿爾茲海默病患者和一些MCI患者CSF中出現(xiàn)。在 CSF中降低，在血中相對(duì)較高。鑒別阿爾茲海默病與健康認(rèn)知同年齡組的研究的敏感性和特異性分別為80%和90%,但是這種檢測(cè)方法的特

16、異性在鑒別阿爾茲海默病與其他類型的癡呆患者的研究中是 相當(dāng)?shù)牡偷?。例如，在一?xiàng)涉及了 150例阿爾茲海默病，100例正常老年對(duì)照組(NEC),and 79 例非-阿爾茲海默病癡呆的多中心的實(shí)驗(yàn)研究中，CSF Am-42 在鑒別阿爾茲海默病與正常對(duì)照和其他癡呆疾病的敏感性較高，但特異性不高，這是因?yàn)?CSF A 31-42在其他變性或非變性性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括路易體癡呆Lewy body dementia (LBD),Creutzfeldt-Jakob disease (CJD),多器官萎縮和肌營(yíng)養(yǎng)不良性側(cè)索硬化(ALS)均也可能降低。血漿中的 3-amyloid1-42 (Am-42)水平增

17、加已經(jīng)由幾例家族性阿爾茲海默病的嫡親親屬檢查所證實(shí)。但是這些家庭僅代表阿爾茲海默病患者總數(shù)中很小一部分的有遺傳疾病 的亞型。對(duì)總 A 3 peptide, A 31-40,或可溶性 APP “/ 3濃度在 CSF或血液中的檢查尚 未證明對(duì)散發(fā)性阿爾茲海默病診斷的效果。(二)CSF 總 tauAD的另一主要病理特征之一是tau蛋白的改變。tau蛋白是低分子量的微管相關(guān)蛋白，主要分布在神經(jīng)軸突，可促進(jìn)并穩(wěn)定微管聚合，維持正常的神經(jīng)元軸突轉(zhuǎn)運(yùn)，是細(xì)胞骨架，具有穩(wěn)定神經(jīng)元細(xì)胞、輸送營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的作用。若tau蛋白被異常磷酸化或糖基化，可降低其與微管的結(jié)合能力，極易形成雙螺旋纖維絲，進(jìn)而形成神經(jīng)纖維纏結(jié)，破

18、壞神經(jīng)細(xì)胞功能。在阿爾茲海默病患者的CSF中，總tau蛋白(t-tau)是濃度增加的。2003年,Blennow 和Hampel總結(jié)了 CSF t-tau data ,進(jìn)行了多于 4000例阿爾茲海默病患者和對(duì)照組研究，使用了最為常用的t-tau的2個(gè)方法?？偟膩?lái)看，這 2種方法診斷阿爾茲海默病的敏感性和特異性為80% 和90%(類似于 CSF A 3 1-42)。盡管 CSF t-tau鑒別阿爾茲海默病與正常對(duì)照組有較高的準(zhǔn)確性，但是在鑒別阿爾茲海默病與其他類型的癡呆患者的研究也是相當(dāng)?shù)偷?。診斷區(qū)分阿爾茲海默病與其他類型癡呆的特異性為57% ,與尸檢確診結(jié)果所比，準(zhǔn)確率為69% 。(三)CS

19、F中的磷酸化-tau通過(guò)使用不同的磷酸化 tau (p-tau)的亞型的抗體，很多實(shí)驗(yàn)室都看到了高度磷酸化的tau在阿爾茲海默病在CSF中有明顯的增加，這是與NEC相比而言，更重要的是與那些有其他癡呆疾病和非癡呆神經(jīng)疾病的患者相比而言。因此，與 t-tau相反，CSFp-tau水平 的增高可能將阿爾茲海默病與FTD鑒別開來(lái)，也可與血管性癡呆，LBD , Parkinsonsdisease(PD) , ALS,急性中風(fēng)，抑郁和精神病 schizophrenia 區(qū)別。p-tau是形成神經(jīng)纖維纏結(jié)的主要物質(zhì)，已有ELISA方法可以對(duì)許多個(gè)磷酸化位點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)。有研究發(fā)現(xiàn)，腦脊液中p-tau231 鑒

20、別 AD和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的靈敏度為85% ,特異性為 97% ,通過(guò)對(duì) p-tau199 和p-tau181的檢測(cè)也可以得到類似的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。 Boban 等對(duì) AD 和血管性癡呆患者腦脊液中t-tau, p-tau199 and p-tau181 水平進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示這三種標(biāo)記物在AD患者中明顯高于血管性癡呆及健康對(duì)照組，但在區(qū)分AD患者和血管性癡呆方面，t-tau 、 p-tau199 的特異性則比 p-tau181 更強(qiáng)。Ringman 等則對(duì)家族性 AD及其對(duì)照組腦脊液t-tau 、 p-tau181水平進(jìn)行了比較，研究結(jié)果表明兩者水平升高是癥狀前AD的靈敏指標(biāo)。有研究證實(shí)，p-t

21、au可鑒定MCI患者中潛在的 AD患者。對(duì)于非特異性腦損傷如急性腦卒中，p-tau 含量不會(huì)如t-tau般升高，這更說(shuō)明p-tau 對(duì)神經(jīng)纖維纏結(jié)形成的特異性， 作為AD和其他疾病的鑒 別診斷，p-tau 有更高的靈敏度和特異性。CSF A 31-42 和p-tau 聯(lián)合測(cè)定既然用單一的指標(biāo)來(lái)檢驗(yàn)有不確定性，人們就開始想到用聯(lián)合方法來(lái)檢測(cè)以增進(jìn)準(zhǔn)確 性。聯(lián)合檢測(cè)的陽(yáng)性和陰性的預(yù)測(cè)值準(zhǔn)確率大約為90%和95% 。A3和tau測(cè)定的真正意義是什么？CSF A 31-42反映的是疾病的階段（當(dāng)水平不斷下降是作為疾病持續(xù)時(shí)間段的表現(xiàn)）；而t-tau和p-tau反映了疾病過(guò)程的強(qiáng)弱程度（高水平CSF意味

22、著疾病進(jìn)程進(jìn)一步發(fā)展了）。同時(shí)CSF A 31-42減少的水平和tau升高的水平可以與 APOE e4基因類型相聯(lián)系，盡管是否和在何種程度的上，遺傳學(xué)數(shù)據(jù)可以與 CSF的標(biāo)志物一起來(lái)考慮分析仍然不夠清晰，重要的是，CSF中tau的增高和 CSFA 31-42下降在MCI患者中可能可以預(yù)測(cè)早期向阿爾茲海默病轉(zhuǎn)化，其敏感性與特異性范圍 為83%-90% 。組合型的使用標(biāo)志物顯示了能在有記憶障礙的和無(wú)記憶障礙的MCI患者，在一個(gè)3年期追蹤研究，來(lái)鑒別非進(jìn)展指標(biāo)，對(duì)區(qū)分老年人-阿爾茲海默病前期的MCI與焦慮/抑郁可能有幫助。尿 AD7C-神經(jīng)纖絲蛋白（ neuronal thread protein

23、）該產(chǎn)品意圖用高度敏感T和特異性來(lái)區(qū)分AD和正常對(duì)照，在轉(zhuǎn)染的神經(jīng)細(xì)胞研究中該蛋白質(zhì)可以誘導(dǎo)神經(jīng)突觸生長(zhǎng)，可以非特異性地反映阿爾茲海默病的病理發(fā)生，然而，對(duì)其的測(cè)定需要在做免疫測(cè)定之前先進(jìn)行很好的蛋白純化。NYMOX 的這一發(fā)現(xiàn)仍然在等待其他獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)室的驗(yàn)證。2005 年的7月，F(xiàn)DA否決了將 AD 7C -NTP 作為 AD 神經(jīng)學(xué)診斷的方法的申請(qǐng)，指出了該產(chǎn)品在不同的診斷組別中，其數(shù)值有太多的重疊，另外數(shù)據(jù)缺乏尸檢證實(shí)，是一個(gè)有爭(zhēng)議的臨床診斷工具。五、有前景的在研生物標(biāo)志物有哪些現(xiàn)有的臨床生物標(biāo)志物有很明顯的長(zhǎng)處和短處，但有哪些新產(chǎn)品我 們可以期待和關(guān)注？（一）血小板 APP比值血液中血

24、小板含有許多與大腦中同樣的APP、amyloid-分解酶，血液中血小板也產(chǎn)生小量的來(lái)自 APP的A3。有幾個(gè)實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)記錄到在AD與正常人和非 AD癡呆患者相比，有130-kd APP isoform:110-kd APP isoform 比值降低。在一項(xiàng)對(duì)于 85名可能的 AD患者和95名健康人的神經(jīng)對(duì)照組研究中，AD患者血小板 APP比值正確率為：敏感性為88.2%和特異性為 89.4% ?？梢灶A(yù)測(cè)從 MCI至U AD的轉(zhuǎn)化。還有的研究提供了血小板APP比值與較嚴(yán)重的 AD癡呆相關(guān)，有意思的是，至少有3份報(bào)告報(bào)道了在經(jīng)過(guò)了膽堿脂酶抑制劑治療后，AD患者的血小板 APP比值是正常的。提示血小

25、板APP比值可能作為一個(gè)干預(yù)治療效果評(píng)定的分子指示劑。它的不足方面包括血小板APP亞型比值測(cè)定時(shí)是通過(guò)WESTERN跑帶走膠密度進(jìn)行的，需要人工要求較高、相對(duì)昂貴技術(shù)，不是精確的定量，各個(gè)實(shí)驗(yàn)室之間的測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)、不能高通量處理標(biāo)本等。（二）在 CSF 和尿中的 F2-isoprostanesF2-isoprostanes是一種脂類過(guò)氧化物的特異性的物質(zhì)，已經(jīng)有報(bào)道在散發(fā)性AD和MCI患者的CSF ,血漿和或尿液中比正常對(duì)照組濃度增高。在最近的一項(xiàng)小的實(shí)驗(yàn)中， 與那些單獨(dú)用 a 31-42/tau使用的測(cè)定來(lái)比，CSF中的isoprostane 數(shù)據(jù)增高有助于鑒別probable AD 與正常和非

26、 AD癡呆。（三）檢測(cè)血液中 A 3水平行不行呢？盡管A 3水平在血漿中濃度大約是腦脊液1%左右，仍然可以進(jìn)行分析。目前主要是借助ELISA方法進(jìn)行分析。Mehta et al 分析了 78例AD患者和61例對(duì)照者血漿中A 340 ,發(fā)現(xiàn) AD患者組 A 340水平顯著高于對(duì)照組。Ertekin-Taner 等證實(shí)在晚發(fā) AD家系中同樣存在與早發(fā)AD家系中相似的因常染色體突變引起的血漿中A 3水平升高。然而大多數(shù)研究表明，AD患者組和對(duì)照組血漿A 340或A 342水平并無(wú)顯著性差異，不具備早期診斷 AD的價(jià)值(Lopez et al. 2008) 。橫向分析如上述，然而縱向研究發(fā)現(xiàn)，血 漿中

27、 A 342水平升高可作為AD患病的危險(xiǎn)因子 (Ringman et al. 2008)。有研究(Locascio et al. 2008)證實(shí)A 342水平在家族性 AD患者血漿中最初升高，隨著疾病進(jìn)程 出現(xiàn)降低現(xiàn)象，因此A 342水平的變化要早于臨床癥狀的發(fā)生。這些頗有爭(zhēng)議的研究結(jié)果預(yù)示血漿中的 Ab水平是否具有臨床價(jià)值，如何實(shí)現(xiàn)臨床價(jià)值 ，還有待于進(jìn)一步研究。(四)血漿血紅素加氧酶( Plasma heme oxygenase-1 )抑制因子2001年，有實(shí)驗(yàn)室報(bào)道在周圍血用單核細(xì)胞來(lái)區(qū)別散發(fā)性AD和正常及非 AD癡呆，用血紅素加氧酶 heme oxygenase-1 (HO-1) mR

28、NA 測(cè)定， HO-1 蛋白增加與 AD 影響的組織中的老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)處于同一部位。HO-1蛋白反映了 AD病理生理學(xué)。敏感性和特異性分別為88% 和75% 。這些發(fā)現(xiàn)已經(jīng)由其它獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)室使用敏感的反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)所重復(fù)了。然而，從AD血細(xì)胞提取的HO-I mRNA 在化學(xué)上不穩(wěn)定性，不能作為臨床神經(jīng)學(xué)診斷，因此有人繼續(xù)做血漿heme oxygenase-1 抑制劑(HOS)因子，觀察到在早期 AD患者中有明顯增高，MCI的血漿HOS恰在正常對(duì)照和AD水平之間。不彳象HO-1 mRNA 那樣，HOS蛋白(“1-antitrypsin)是化學(xué)穩(wěn)定性的，也在被進(jìn)一步檢測(cè)是否可以作為周

29、圍血AD的生物標(biāo)志物。(五)生物色譜技術(shù)生物色譜技術(shù)是一種光學(xué)分析方法，可以對(duì)所有發(fā)生在生物組織樣品或領(lǐng)域中代謝活動(dòng) 提供模擬和綜合的測(cè)量，提供精確的光譜數(shù)據(jù)來(lái)開發(fā)分子生物標(biāo)志物。其技術(shù)的優(yōu)勢(shì)在于使用簡(jiǎn)單，分析時(shí)間短，成本低廉，在一個(gè)單個(gè)的樣品中，模擬多重代謝物或生物標(biāo)志物，非 侵入性，既可以遠(yuǎn)程也可以在床邊實(shí)時(shí)操作。在預(yù)試時(shí)，生物色譜分析在近紅外范圍只使用很少的人體血漿就可以揭示代謝的特征，區(qū)分早期SAD和PD和正常對(duì)照，提高敏感性高、特異性。（六）其它可能成為生物標(biāo)志物的候選一種廣泛的測(cè)定內(nèi)源性的物質(zhì)， 在CSF中或血液中已經(jīng)被看好作為阿爾茲海默病生物 標(biāo)志物，包括不同的急性期反應(yīng)期的反應(yīng)物，如細(xì)胞因子，氧化應(yīng)激標(biāo)志物，進(jìn)行中的糖化終端物質(zhì)，泛素 -蛋白酶成份，營(yíng)養(yǎng)因子，補(bǔ)體成份，膠質(zhì)和突觸蛋白質(zhì)，膽固醇代謝物 和脂蛋白，轉(zhuǎn)換的金屬元