藥物排泄幻燈片

1、第六章 藥物排泄藥物排泄 藥物排泄：體內(nèi)藥物以原形或代謝物的形式通過排泄器官排出體外的過程。 藥物排泄過程的正常與否關(guān)系到藥物在體內(nèi)的濃度和持續(xù)時間，從而嚴(yán)重影響到藥物的作用。排泄途徑腎臟排泄 膽汁排泄唾液排泄乳汁分泌汗液肺腎的解剖結(jié)構(gòu)腎單位的基本功能腎小球是動靜脈交匯的毛細(xì)血管團，這部分毛細(xì)血管血壓較其它部位高，又有較大的微孔，因此除血球和蛋白外等高分子外，一般物質(zhì)都可濾過，輸入腎小管。近曲小管上皮細(xì)胞與小腸上皮細(xì)胞類似，在管腔側(cè)具有刷狀緣結(jié)構(gòu)，有利于吸收。重吸收分泌要經(jīng)過刷狀緣膜和側(cè)底膜二步過程。腎臟排泄 機理復(fù)雜：包括 腎小球濾過 腎小管分泌 腎小管重吸收藥物排泄示意圖腎小球濾過腎小球毛

2、細(xì)血管內(nèi)血壓高，管壁上微孔較大（7-10 nm），故除血球和蛋白質(zhì)外的一般物質(zhì)均可無選擇性地濾過。藥物以膜孔擴散方式濾過，濾過率較高，但藥物與血漿蛋白結(jié)合，則不能濾過。腎小管分泌 指藥物由血管一側(cè)通過上皮細(xì)胞側(cè)底膜攝入細(xì)胞，再從細(xì)胞內(nèi)通過刷狀膜向管腔一側(cè)流出。近曲小管中分別具備有機陰離子和有機陽離子輸送系統(tǒng)。這一過程為主動轉(zhuǎn)運，逆濃度梯度，需載體能量，有飽和與競爭抑制現(xiàn)象。陰離子轉(zhuǎn)運系統(tǒng) 為許多有機弱酸所共同的腎分泌排泄機制，如馬尿酸、?；被岬?。陽離子轉(zhuǎn)運系統(tǒng) 為許多有機胺類化合物所擁有的腎分泌排泄機制，如嗎啡等。腎小管重吸收人體每天腎血流量約1700-1800L，腎小球濾過170-180

3、L,但尿量約1.5L，可見濾過的水的絕大部分（99)被重吸收。大多藥物從腎小管遠(yuǎn)曲小管重吸收，分為主動與被動兩種，脂溶性藥，非解離性藥物吸收多。藥物大多經(jīng)被動重吸收返回體內(nèi)影響藥物重吸收的因素藥物的脂溶性尿液pH尿量藥物的脂溶性脂溶性大有利于重吸收大多藥物代謝后，水溶性大，重吸收減少，有利于機體將其清除。尿液pH近曲小管中液體的pH與血漿中的pH值相同（7.4）遠(yuǎn)曲小管中pH與尿液相同（4.5-8.0）遠(yuǎn)曲小管尿液和血液之間有一個大的pH梯度。pH分配理論酸化的尿液有利于弱酸性藥物的吸收而減少弱堿性藥物的吸收。堿化尿液，弱酸藥物的腎清除率增加，因為藥物離子反而不能被重吸收。pH對磺胺類清除的影

4、響很顯著尿pH值由5上升到8，磺胺乙噻二唑在人體中生物半衰期由11.4減少到4.2小時。服用碳酸氫鈉后，磺胺乙噻二唑消除速率是原來的2倍。尿量由于是被動轉(zhuǎn)運，重吸收速率依賴于腎小管內(nèi)液的藥物濃度。尿量增加時，藥物濃度下降，減少重吸收，尿量減少時，藥物濃度增加而重吸收量也增加。尿量增加，清除率增大尿量增加，重吸收減少影響腎排泄因素 1. 血漿蛋白結(jié)合率。（上升，腎排泄下降）。2. 尿液pH與尿量。3. 合并用藥。4. 藥物代謝。5. 腎臟疾病。藥物血漿蛋白結(jié)合率 藥物血漿蛋白結(jié)合率高,則腎排泄速度下降。另外,如果合用藥物可與血漿蛋白競爭性結(jié)合,會極大影響非結(jié)合型藥物的濃度,從而影響腎排泄速率。尿

5、液pH和尿量弱酸和弱堿性藥物的解離度隨尿液pH值而變化,從而影響藥物在腎小管的重吸收。尿量的多少影響到藥物濃度,也會影響排泄速率合并用藥如果同時使用在腎小管近曲小管中經(jīng)同一轉(zhuǎn)運系統(tǒng)主動分泌的藥物時,由于競爭性抑制,可使腎小管分泌下降。如丙磺舒對有機酸藥物的主動分泌是較強的抑制劑。藥物代謝藥物經(jīng)代謝后,大多水溶性增加,腎小管重吸收下降,有利于從腎臟排出。但甲基化和乙?；磻?yīng)可使代謝物極性下降,不利于藥物的排泄。腎臟疾病對腎排泄有很大影響隨腎病癥狀加重，腎清除率會出現(xiàn)下降。腎小球腎炎會使腎小球濾過率明顯下降。腎功能不全時，腎小管主動分泌和重吸收功能都顯著下降。血液透析血液透析,又稱“人工腎”治療,

6、用于腎功能衰竭時從病人血液中人為地將廢物透析出來。該過程中血液流經(jīng)離子溶液環(huán)境的半透膜,含氮廢物以及某些藥物從血液中透析出來。因此,血透是腎衰病人進(jìn)行藥物排泄的重要途徑。該技術(shù)對于符合下列條件的藥物有重要意義:有較好的水溶性;與血漿蛋白結(jié)合不緊密;分子量低(小于500);分布容積小。 膽汁排泄藥物及其代謝物除了主要為尿排泄外,通過膽汁排泄也是主要的消除途徑。機體中重要的藥物如維生素A、D、E、性激素、甲狀腺素及這些藥物的代謝產(chǎn)物從膽汁中的排泄非常顯著。因此,膽汁排泄對藥物的血藥濃度、藥物療效的強度及持續(xù)時間無疑有重要的影響。膽汁排泄過程膽汁是由肝細(xì)胞不斷生成的,生成后由肝管流出,經(jīng)膽總管流至十

7、二指腸,或由肝管轉(zhuǎn)運入膽囊管而貯存于膽囊,當(dāng)消化時再由膽囊排出至十二指腸上部。成年人一晝夜分泌的膽汁約8001000ml藥物從血液向膽汁排泄時,首先由血液進(jìn)入肝細(xì)胞并繼續(xù)向毛細(xì)膽管轉(zhuǎn)運 排泄機理藥物向膽汁轉(zhuǎn)運機制可分為 被動擴散 主動轉(zhuǎn)運被動擴散 血液中藥物向膽汁被動擴散轉(zhuǎn)運有兩種途徑: 1、藥物通過細(xì)胞膜小孔進(jìn)行擴散; 2、藥物在膜的脂質(zhì)部分?jǐn)U散。 肝細(xì)胞膜和肝內(nèi)的竇狀隙的內(nèi)壁上都有許多微孔,藥物透過這種微孔的速度受分子量大小影響。主動分泌當(dāng)膽汁中的藥物濃度顯著高于血漿中的濃度時,則藥物由血液向膽汁的轉(zhuǎn)運存在著主動轉(zhuǎn)運的分泌機制。這種機制的特點也有:存在飽和現(xiàn)象;能逆濃度梯度轉(zhuǎn)運;與相同轉(zhuǎn)運

8、系統(tǒng)的藥物共存時將出現(xiàn)競爭性抑制;受代謝抑制劑的抑制。腸肝循環(huán)腸肝循環(huán)(enterohepatic cycle)是指在膽汁中排泄的藥物或其代謝物在小腸中移動期間重新被吸收返回肝門靜脈血的現(xiàn)象。有腸肝循環(huán)的藥物在體內(nèi)能停留較長間：己烯雌盼、洋地黃毒戒、氨節(jié)青霉素、卡馬西平、氯霉素、引哚美辛、螺內(nèi)醋等藥物口服后都存在腸肝循環(huán)。己烯雌酚的腸肝循環(huán)己烯雌酚在膽汁中以單或雙葡萄糖酸酸苷出現(xiàn),其循環(huán)途徑如圖，若用蔗糖-1,4-內(nèi)酯抑制腸內(nèi)的葡萄糖醛酸苷轉(zhuǎn)移酶,則腸肝循環(huán)被抑制。 由于藥物的葡萄糖醛酸結(jié)合物排泄到腸道后,受到飲食和酶解過程的影響,有的藥物的血藥濃度有時會出現(xiàn)雙峰現(xiàn)象影響膽汁排泄的因素1.極性

9、大小：當(dāng)有極性強的基團存在時，經(jīng)膽汁排泄量就多。2. 膽汁流量：流出量增加則加速排泄。3. 分子量大?。悍肿恿?00， 膽汁排泄。4.種族差異：不同種屬顯著不同。5. 腸肝循環(huán):藥物從乳汁排泄 大多藥物能從乳汁排出,并能在乳汁中測出藥物濃度。 一般藥物在乳汁中的濃度低,在乳汁中排出量不足以引起嬰兒的治療效應(yīng)。但是,有些藥物從乳汁排出較大,如紅霉素、卡馬西平、地西泮和巴比妥酸鹽等。影響乳汁排泄因素(1) 藥物的濃度梯度：乳汁中藥物濃度與母體的血藥濃度有關(guān)，未與蛋白結(jié)合的游離藥物越高，藥物從血漿到乳汁轉(zhuǎn)運的越快。(2) 藥物的脂溶性。乳汁中脂肪含量比血漿高,脂溶性大的藥物容易穿過生物膜到乳汁中(3) 血漿與乳汁的pH：乳汁的正常pH范圍是6.47.6,比血漿低。通常弱酸性藥物在乳汁中的濃度比其血漿濃度低(4) 藥物分子大小:分子越小,越容易轉(zhuǎn)運。慎用藥物雖然大多數(shù)藥物在乳汁中排出的藥物量是小的,但由于嬰兒的肝、腎功