藥劑學(xué)課件：5-劑型設(shè)計與處方前研究

1、1劑型設(shè)計與處方前研究Dosage Form Design and Preformulation2劑型設(shè)計本章要求掌握劑型設(shè)計的基本原則掌握制劑設(shè)計的依據(jù)熟悉處方前研究的基本內(nèi)容和方法了解劑型設(shè)計的一般步驟了解優(yōu)化設(shè)計的方法學(xué) 3劑型設(shè)計劑型設(shè)計的基本原則 Safety： 局部/口服/全身、血濃/分布改變、輔料Efficacy： 吸收速度與程度、藥效學(xué)Controllability： 可控性（質(zhì)量） （Stability）： 穩(wěn)定性/有效期Compliance： 途徑/用法用量/外觀大小形狀/色/味根本目的：安全、有效、質(zhì)量可控、使用方便四者關(guān)系: 安全第一4劑型設(shè)計制劑設(shè)計的依據(jù)1. 藥物生

2、物學(xué)性質(zhì)吸收的速度和程度：一般BA0.6以上口服,0.3以下注射, 0.3-0.6兩可;消除速度：降解與排泄太快,可能注射藥效差GI中不穩(wěn)定性;太差不能口服給藥體內(nèi)分布情況等:血-(腦)屏障影響給藥途徑毒性或刺激性等:不能在敏感部位給藥5劑型設(shè)計制劑設(shè)計的依據(jù)藥物的生物學(xué)性質(zhì)：劑型因素對吸收的影響包括劑型、給藥途徑、處方、工藝藥物崩解溶出吸收體內(nèi)靶點(diǎn)療效液體制劑固體制劑水溶液型油溶液溶液型 膠體型 乳劑型 混懸型散劑膠囊劑片劑(速溶普通包衣)SR/CR ivimpo（BA=？可以口服？其它非注射給藥？） 6劑型設(shè)計2. 藥物的理化性質(zhì)物理狀態(tài)：固體制劑穩(wěn)定、劑量準(zhǔn)、生產(chǎn)效率高、使用方便，口服固

3、體制劑占70%溶解度：水溶性好的做注射劑、溶液劑溶出速率：難溶性/溶出慢，制劑技術(shù)增加溶出分子量：太大不易吸收，大分子一般注射給藥pKa：未解離型易吸收；離子型可通過水性通道吸收7劑型設(shè)計2.藥物的理化性質(zhì)分配系數(shù)：適當(dāng)?shù)闹苄杂欣谖?，但太?qiáng)吸收少多晶型：溶解、溶出、穩(wěn)定、吸收（可的松5種晶型）揮發(fā)性：微囊化，軟膠囊，軟膏等粉體學(xué)：處方調(diào)整穩(wěn)定性：酶、酸堿環(huán)境、配伍問題(復(fù)方、輔料)熔點(diǎn):對TTS,固體分散等要求較低的熔點(diǎn)8劑型設(shè)計3.臨床治療的需要全身起效/局部起效？（作用部位？）急癥、重癥？速效、長效？治療、預(yù)防？（硝酸甘油：舌下、透皮、口服）長期用藥、短期用藥、一次性用藥？特殊情況：

4、吞咽難、不配合、難以到達(dá)特殊病種：治療腫瘤時對安全性要求可能降低用藥的順應(yīng)性靶向性？ 9劑型設(shè)計BIOPHARMACEUTICS CLASSIFICATION SYSTEM Class 1: High Solubility High PermeabilityClass 2: Low Solubility High PermeabilityClass 3: High Solubility Low PermeabilityClass 4: Low Solubility Low PermeabilityAmidon, G. L. 10劑型設(shè)計4.其它方面市場需求，容量難度，可行性成本(生產(chǎn)、銷售等)

5、定價問題11劑型設(shè)計劑型的選擇普通制劑-DDS口服給藥（占70%以上）： 溶出度較高 口服吸收好 口服吸收不太好，但制劑技術(shù)可能改善時 長期用藥 用于胃腸道給藥 使用方便、安全、自然：盡可能首選12劑型設(shè)計劑型的選擇注射給藥：水溶性好口服吸收不好在胃腸道中不穩(wěn)定急救、重癥、速效（如麻醉）不能口服的病人長效（如微球）特殊情況（如植入劑）13劑型設(shè)計劑型的選擇皮膚/粘膜給藥用于不同的局部作用持久而穩(wěn)定（如貼劑）使用方便、安全避免口服給藥的首過作用（舌下、直腸等）發(fā)揮速效作用（如吸入、舌下）其它給藥途徑不方便時（如小兒直腸給藥）14劑型設(shè)計與處方前研究15劑型設(shè)計思考題：頭孢類抗生素可制成注射液或輸

6、液？紅霉素可制成片劑？某藥物溶液與玻璃瓶有相互作用，現(xiàn)要求做注射劑？肝功能調(diào)節(jié)劑硫普羅寧(tiopronin)，有胃刺激性，做成普通片劑？喹諾酮類抗生素，為濃度依賴型，做成常規(guī)緩釋制劑？塞克硝唑(secnidazole)口服吸收近100%，做成靜脈給藥？劑量大、味差的藥，開發(fā)口崩片？吲哚美辛滴眼劑有一定的眼部毒性，做成脂質(zhì)體滴眼液？16制劑的處方前研究Preformulation1.文獻(xiàn)調(diào)查上市？專利？研究進(jìn)展？生物學(xué)特性、理化特性、臨床需求，市場、生產(chǎn)成本，等等檢索方法： 17制劑的處方前研究2.理化性質(zhì)的測定結(jié)晶性/顯微鏡：結(jié)晶、無定形；晶型（針、方、片）多晶型/熔點(diǎn)、熱分析、IR、X衍射

7、、顯微技術(shù)等溶解度/平衡溶解度：飽和-過濾-測定溶出速率/恒定表面法、懸浮法分配系數(shù)/搖瓶法：水/正辛醇-振搖-分出水相-測定：P=（C-CW）/CWpKa/電位滴定、分光光度法、溶解度法吸濕性/吸濕曲線、CRH 18制劑的處方前研究2.理化性質(zhì)的測定粉體學(xué)/粉體物性測定儀粒度大小、分布、密度、流動性、壓縮性、潤濕性等 穩(wěn)定性/影響因素試驗(yàn)：含量、有關(guān)物質(zhì)（破壞性試驗(yàn)）3.生物學(xué)特性測定：BCS？對生物膜的通透性在GI中的吸收是否存在部位物異性在GI中的穩(wěn)定性，等等19制劑的處方前研究4.主藥與輔粒與相互作用一般是針對創(chuàng)新藥物試驗(yàn)方法：HPLC、DSC等常規(guī)試驗(yàn)：藥/1種輔料一定比例-封于小瓶（部分加水5%）-不同T/光-不同時間-分析加速試驗(yàn)（高溫、高濕）：藥/1種輔料一定比例-混合-不同T/RH-不同時間-分析多種輔料試驗(yàn)：藥/多種輔料-多個處方-（部分加水20%）-不同T/光-不同時間-分析20制劑的處方前研究研究實(shí)例：P311/SQ10996藥物劑型與制劑的設(shè)計新產(chǎn)品開發(fā)：P314 21試驗(yàn)設(shè)計優(yōu)化設(shè)計的方法學(xué)Simplex methodLagrangians methodResponse surface methodFactorial design