合成生物學(xué)：面向未來的行業(yè)

1、合成生物學(xué)是什么“合成生物學(xué)”的概念最早在 1910 年就被提出，但直到 2000 年美國科學(xué)家開發(fā)了遺傳開關(guān)，才標志著現(xiàn)代合成生物學(xué)的開端。合成生物學(xué)是橫跨生物學(xué)、化學(xué)、物理、數(shù)學(xué)和計算機等等多個領(lǐng)域的學(xué)科，只有在這些領(lǐng)域都達到一定高度之后，合成生物學(xué)才獲得了近些年突破和發(fā)展的機會。在這個時點我們認為值得關(guān)注合成生物學(xué)主要有三個原因：一、在全球維度的碳中和目標下，使用可持續(xù)原料替代不可持續(xù)原料是大勢所趨，理想的結(jié)果是在保持材料性能的同時減少原料的碳排放。合成生物學(xué)能夠?qū)崿F(xiàn)將生物質(zhì)這樣的復(fù)雜原料轉(zhuǎn)化為各種基礎(chǔ)化工原料的過程，可以說是化工行業(yè)實現(xiàn)雙碳目標的終極手段。二、在許多結(jié)構(gòu)復(fù)雜的產(chǎn)品上，合

2、成生物學(xué)已經(jīng)成為主流生產(chǎn)方式。而隨著技術(shù)持續(xù)進步，合成生物學(xué)的成本優(yōu)勢在不斷向上游滲透，在一些低碳小分子化工品上也開始展露出競爭力，未來有可能顛覆現(xiàn)有的石化生產(chǎn)路線。三、受益于基因測序、編輯、合成等技術(shù)的突破，合成生物學(xué)可能已經(jīng)跨過了行業(yè)發(fā)展的奇點，后續(xù)的發(fā)展速度有望遠超過去的線性增長，在原料選擇、產(chǎn)品廣度、生產(chǎn)成本上都可能出現(xiàn)飛躍式的提升。合成生物學(xué)制造化學(xué)品合成生物學(xué)制造化學(xué)品的步驟如下：1.設(shè)計代謝路徑；2.找到各步生化反應(yīng)所需的酶；3.將所需酶對應(yīng)的基因片段組裝至底盤細胞，實現(xiàn)代謝路徑的創(chuàng)建；4.對人工代謝途徑進行優(yōu)化，實現(xiàn)多個酶的協(xié)同平衡；5.提高人工細胞的生理性能，使其滿足工業(yè)化生

3、產(chǎn)的要求。圖 1：合成生物學(xué)制造化學(xué)品步驟數(shù)據(jù)來源：根據(jù)中國知網(wǎng)整理，東方證券研究所與傳統(tǒng)的化學(xué)合成相比，合成生物學(xué)生產(chǎn)化學(xué)品有以下幾點優(yōu)勢：1.原材料具有可再生性：傳統(tǒng)化學(xué)合成的原料主要來自石油和煤炭等化石能源，而合成生物學(xué)所用的原材料以生物質(zhì)為主，具有數(shù)量巨大、價格低廉、可實現(xiàn)碳循環(huán)等特點。2.環(huán)境友好：傳統(tǒng)化工過程中的“三廢”污染嚴重，合成生物學(xué)則是一種綠色制造方式。3.安全性高：安全性高體現(xiàn)在兩個方面，一是生產(chǎn)過程通常在常溫常壓下進行，反應(yīng)安全，條件簡單。二是生物法產(chǎn)品具有食品安全性，化工合成過程中常有重金屬和有機溶劑殘留，而生物法可以克服這一問題。合成生物學(xué)為何出現(xiàn)突破基因測序、基因

4、編輯和基因合成技術(shù)的進步是合成生物學(xué)近年來能夠取得突破的關(guān)鍵。目前已有三代基因測序技術(shù)，第一代技術(shù)讀長較長，但通量低；第二代技術(shù)通量高但讀長短；第三代技術(shù)通量更高，讀長也更長，但準確率較低。當前主流的測序技術(shù)仍是第二代技術(shù)。第二代技術(shù)自身在不斷改進，使得成本大幅下降。舉例說明，2003 年繪制人類基因組圖譜的花費約 30 億美元，2019 年僅需花費不到 1000 美元，未來十年甚至更短的時間內(nèi)，成本可能會降到 100 美元以下。成本下降使得大規(guī)模測序得以推廣，同時積累了大量的生物數(shù)據(jù)，以便科學(xué)家更好的理解生物學(xué)。表 1：三代基因測序技術(shù)對比代際代表公司測序平臺測序原理讀長（堿基數(shù)）通量準確率

5、優(yōu)點缺點第一代Thermo FisherBeckmanABI/LIFE 3130/3500/3730GeXP 遺傳分析系統(tǒng)Sanger 測序法Sanger 測序法400-900bp600-1000bp0.2Mb/run低9999讀長較長，準確率 高，很好處理重復(fù)序列和多聚序列通量小，測序成本較高，難以做大量平行測序IlluminaHiseq可逆末端終止法50-1500bp（*2）750-1500Gb/run99通量很高儀器昂貴第二代ThermoFisherSOLID連接法測序法50bp30-50Gb/run99通量高，試劑成本最低測序時間長，讀長短，成本高，數(shù)據(jù)分析困難，堿基組拼接困難樣品制備

6、難，難以處理重復(fù)和同種RocheRoche 454焦磷酸測序法200-600bp0.45Gb/run99第二代中最高讀長堿基多聚區(qū)域，試劑沖洗帶來錯誤累計第三代PACBIONANOPOREPacBio RSOxford Nanopore MinlonDNA 單分子測序/半導(dǎo)體測序納米孔測序1000-10000bp平均讀長 5400bp，最長 300kb0.5-9Gb/run30-400bp/秒9018bp30bp23bp切割類型雙鏈斷裂：單鏈缺刻雙鏈斷裂：單列缺刻雙鏈斷裂：單鏈缺刻技術(shù)難度困難較容易非常容易脫靶效應(yīng)高低高資料來源：公開資料整理，東方證券研究所圖 4：基因編輯技術(shù)發(fā)展歷程數(shù)據(jù)來源

7、：Science，東方證券研究所基因合成技術(shù)最開始只能合成單鏈寡核苷酸，直到 1970 年后才逐步開始合成雙鏈的 DNA，而后能夠合成基因組，復(fù)雜程度逐步提升?？茖W(xué)家開發(fā)了一系列寡核苷酸的化學(xué)合成法，包括磷酸二酯法、磷酸三酯法、亞磷酸三酯法、亞磷酰胺法等，其中的亞磷酰胺法被廣泛應(yīng)用于商業(yè)化的自動化設(shè)備中。寡核苷酸化學(xué)合成法自身在不斷進步，發(fā)展出芯片合成技術(shù)和超高通量芯片合成技術(shù)，這兩項技術(shù)提升了寡核苷酸的合成效率，一次性能夠合成多達十萬條寡核苷酸，成本僅是最初柱合成技術(shù)的 1/10000 到 1/100。再后來，合成生物學(xué)的發(fā)展對基因合成提出了更高的需求，寡核苷酸化學(xué)合成法存在合成長度太短，拼

8、裝過程耗時耗力，合成工藝要求高，過程中產(chǎn)生大量的污染性有機化學(xué)廢棄物等問題，因此，出現(xiàn)了酶促合成技術(shù)，該技術(shù)作用條件溫和，對 DNA 損傷較小，合成準確性高，副產(chǎn)物少，合成長度更長，是一項有潛力的技術(shù)。表 3：歷代基因合成技術(shù)對比柱合成技術(shù)芯片合成技術(shù)超高通量芯片合成技術(shù)酶促合成技術(shù)較高品微陣列法：技術(shù)通量及成本成本高、通量小、品質(zhì)一般、較高品質(zhì)、引成本低、高品質(zhì)、超高質(zhì)、引物優(yōu)勢、試劑消耗量少；酵母錯誤率低引物短物長通量長體內(nèi) DNA 合成法：實現(xiàn)體技術(shù)特點技術(shù)原理亞磷酰胺合成法噴墨法光化學(xué)法電化學(xué)法半導(dǎo)體結(jié)合電化學(xué)法微陣列法、酵母體內(nèi) DNA合成法、連接介導(dǎo) DNA 合成法內(nèi)合成；連接介導(dǎo)

9、 DNA 合成法：簡單易用，DNA 突變率較低發(fā)展限制因素合成成本高；合成的儀器開發(fā)難高技術(shù)門檻和專利門檻技術(shù)成熟度低資料來源：中國醫(yī)療網(wǎng)，東方證券研究所圖 5：基因合成技術(shù)示意圖數(shù)據(jù)來源：中國醫(yī)療網(wǎng)，東方證券研究所合成生物學(xué)制造化學(xué)品的理論優(yōu)勢合成生物學(xué)制造化學(xué)品本質(zhì)是利用一系列的生化反應(yīng)合成目標化學(xué)品。生化反應(yīng)采用酶做催化劑，相較于普通化學(xué)反應(yīng)的催化劑，酶具有效率高、產(chǎn)率高、專一性強、反應(yīng)條件溫和等特點。催化效率方面，酶的催化效率比非催化反應(yīng)高 108-20 倍，比非酶催化反應(yīng)高 107-13 倍，其原因在于酶能夠更大程度的降低反應(yīng)活化能。專一性方面，大部分酶具有絕對專一性，只能作用于一種

10、底物，產(chǎn)物也只有一種，幾乎不發(fā)生副反應(yīng)，這就使得酶反應(yīng)非常適合用在手性物質(zhì)的合成過程中。反應(yīng)條件方面，酶反應(yīng)通常在常溫常壓條件下進行，可節(jié)約能耗。圖 6：催化劑對反應(yīng)活化能的影響圖 7：酶的專一性強資料來源：CNKI，東方證券研究所資料來源：新浪網(wǎng)，東方證券研究所當前限制酶反應(yīng)大規(guī)模應(yīng)用的原因有兩點：1.自然界中現(xiàn)成的高效酶太少；2.酶在惡劣環(huán)境下容易失活。合成生物學(xué)則有潛力解決這兩個問題，它能夠從自然界中大規(guī)模挖掘新的酶蛋白元件，為開發(fā)新酶提供元件。而當一個新酶設(shè)計出后，意味著打通了一條自然界中原本不存在的生化反應(yīng)，為代謝路徑的設(shè)計提供了更多選擇，也將拓展生物法制造化學(xué)品的種類。針對第二個問

11、題，現(xiàn)在的技術(shù)會通過定向進化的方式，得到活性更高，耐受性更強的新酶。圖 8：新酶的設(shè)計策略資料來源：酶的理性設(shè)計，東方證券研究所我們認為，利用酶做催化劑生產(chǎn)化學(xué)品是困難但天花板更高的一條路線，突破后可能對化學(xué)合成法形成替代。例如人體所需的八大氨基酸中，目前除蛋氨酸外，其他 7 種氨基酸的主流生產(chǎn)工藝均為生物發(fā)酵法，化學(xué)合成法不再具備競爭力。再比如維生素中 VC、VB2、VB12 等產(chǎn)品也實現(xiàn)了生物發(fā)酵法對化學(xué)合成法的替代。這都表明了酶做催化劑的潛力。隨著合成生物學(xué)的發(fā)展，酶作為催化劑的缺點將會逐步得到解決，而它理論上的優(yōu)勢則會慢慢突顯出來。合成生物學(xué)從隨機走向理性設(shè)計過去獲得新菌種主要依靠誘變

12、育種，這項技術(shù)本質(zhì)上是制造大量隨機突變后進行篩選，是一種“以勞力換效果”的非理性策略，這也是科學(xué)家在缺少對生物學(xué)理解時的無奈之舉。在積累了一定的生物學(xué)知識后，逐步發(fā)展出了經(jīng)典代謝工程和系統(tǒng)代謝工程，這兩種策略依賴現(xiàn)有的生物學(xué)理論，對已知功能的基因片段進行理性/半理性的改造。相比隨機突變，理性/半理性設(shè)計大大提高了開發(fā)菌種的效率。圖 9：細胞工廠設(shè)計和構(gòu)建發(fā)展歷程及未來展望資料來源：微生物細胞工廠的設(shè)計構(gòu)建：從誘變育種到全基因組定制化創(chuàng)制，東方證券研究所當下由于對基因組中功能未知的“生命暗物質(zhì)”的理解不夠，還沒能建立起完整的“序列-結(jié)構(gòu)-功能”間的對應(yīng)關(guān)系，也就阻礙了全基因組層面定制細胞工廠的實

13、現(xiàn)。但隨著數(shù)據(jù)科學(xué)的發(fā)展，基因測序技術(shù)提供了海量的基因組信息，利用大量的生物學(xué)數(shù)據(jù)，有望建立起“序列-功能”的黑箱模型，從而繞開現(xiàn)有理論的知識瓶頸，實現(xiàn)全基因組層面的細胞工程設(shè)計，有望將菌種的性能提升到系統(tǒng)代謝工程與經(jīng)典代謝工程無法達到的水平。圖 10：微生物細胞工廠設(shè)計和構(gòu)建策略效率及性能對比資料來源：微生物細胞工廠的設(shè)計構(gòu)建：從誘變育種到全基因組定制化創(chuàng)制，東方證券研究所同樣從非理性走向理性的還有新酶的開發(fā)過程。常規(guī)的新酶開發(fā)主要是通過酶的定向進化技術(shù)，該技術(shù)在實驗室模擬達爾文進化過程，通過隨機突變和重組，認為制造大量突變，然后按照特定需求和目的給予選擇壓力，篩選出具有期望特性的新酶。20

14、18 年的諾貝爾化學(xué)獎就授予該技術(shù)，以表彰該技術(shù)的貢獻，但該技術(shù)仍然需要大量的篩選。近幾年酶改造策略的改進方向就是運用生物信息學(xué)積累的海量數(shù)據(jù)，建立“序列-功能”的關(guān)系，利用計算機輔助設(shè)計以達到減少高通量篩選的實驗次數(shù)，從而提高研發(fā)效率。圖 11：酶的定向進化改進方案資料來源：搜狐網(wǎng)，東方證券研究所從隨機走向理性設(shè)計大大提升了研發(fā)效率，降低了研發(fā)成本。使新菌種、新酶的開發(fā)從原先漫無目的的碰運氣式的研發(fā)發(fā)展到有理論指導(dǎo)的有針對性的研發(fā)。因此我們認為合成生物學(xué)的產(chǎn)業(yè)化有望進入快速發(fā)展期。市場空間廣闊，產(chǎn)業(yè)資本助力發(fā)展根據(jù)麥肯錫的數(shù)據(jù)，原則上全球 60%的產(chǎn)品可以采用生物法進行生產(chǎn)。其中 1/3 是

15、原本就從自然界中提取的物質(zhì)，而合成生物學(xué)改變了他們的生產(chǎn)方式。例如，角鯊烯是一種護膚品保濕劑，傳統(tǒng)上來自鯊魚肝油，合成生物學(xué)已通過改造酵母菌實現(xiàn)了角鯊烯的發(fā)酵生產(chǎn)。另外 2/3 來自對傳統(tǒng)化學(xué)合成法的替代，例如生物基尼龍。預(yù)計未來 10-20 年與材料、化學(xué)品和能源相關(guān)的合成生物學(xué)市場將擁有 2000-3000 億美元的空間。圖 12：合成生物學(xué)相關(guān)應(yīng)用的市場空間數(shù)據(jù)來源：麥肯錫，東方證券研究所2015 年后合成生物學(xué)領(lǐng)域的投資大幅增加，根據(jù) SynbioBeta 的統(tǒng)計，2020 年全球合成生物學(xué)企業(yè)融資高達 78 億美元，再創(chuàng)新高。但需要注意的，融資額最高的 15 家企業(yè)中除 Zymerg

16、en 是利用合成生物學(xué)生產(chǎn)化學(xué)品的，其余企業(yè)則要么是生物技術(shù)公司，要么下游專注于醫(yī)藥和食品領(lǐng)域。我們認為這是由于資本會先選擇附加值高的子行業(yè)投資，附加值高的子行業(yè)再反哺技術(shù)的發(fā)展，降低技術(shù)的成本，最后該技術(shù)再會被用在附加值相對較低的子行業(yè)。圖 13：歷年來合成生物學(xué)企業(yè)的融資情況圖 14：2020 年全球合成生物學(xué)領(lǐng)域融資額最大的 15 家企業(yè)資料來源：SynbioBeta，東方證券研究所資料來源：SynbioBeta，東方證券研究所僅看化學(xué)品與材料領(lǐng)域的合成生物學(xué)企業(yè)，它們可大致分為三類：1.生物體設(shè)計與自動化平臺型公司，這類公司通過構(gòu)建合成生物學(xué)底層的軟件、硬件和解決方案，再將業(yè)務(wù)拓展至應(yīng)

17、用層面。2.提供賦能技術(shù)型公司，這類公司提供基因合成、基因測序和基因編輯等服務(wù)。3.產(chǎn)品層應(yīng)用公司，這類公司利用工程菌生產(chǎn)化學(xué)品。從近兩年的融資來看，前兩類公司更受一級市場青睞，如國內(nèi)的恩和生物、藍晶微生物、弈柯萊生物、瑞德林生物、迪贏生物等企業(yè)獲得了高瓴、淡馬錫、巴斯夫創(chuàng)投等知名機構(gòu)的關(guān)注。表 4：主要合成生物學(xué)企業(yè)融資情況（不含醫(yī)藥企業(yè)）分類代表公司業(yè)務(wù)/產(chǎn)品融資情況Ginkgo Bioworks1.提供賦能技術(shù)：DNA 合成、測序、基因編輯，生物信息學(xué)等；2.設(shè)計合成生物元件和集成系統(tǒng)；3.產(chǎn)品層：醫(yī)藥、工業(yè)化學(xué)品、生物燃料、農(nóng)業(yè)等7 輪融資 7.97 億美元，2021 年 5 月計劃通

18、過 SPAC 公司 Soaring Eagle Acquisition Corp.在納斯達克上市募集 25 億美元Zymergen共有 10 種產(chǎn)品開發(fā)中，其中電子產(chǎn)品 3 種，含 PI 膜，醫(yī)5 輪融資 8.74 億美元，現(xiàn)已在納斯生物體設(shè)計與自療健康產(chǎn)品 4 種，農(nóng)業(yè)產(chǎn)品 3 種達克上市，估值 34.7 億美元動化平臺型公司Amyris通過菌種改造生產(chǎn) 1.甜味劑；2.日化產(chǎn)品已上市，市值 44 億美元恩和生物利用合成生物學(xué)改造微生物來生產(chǎn)高價值的化合物及醫(yī)藥產(chǎn)品A 輪融資 1500 萬美元，B 輪巴斯夫創(chuàng)投投資，金額未披露凱賽生物生物法長鏈二元酸，生物基尼龍已上市，市值 420 億元藍晶微生物生物材料 PHAA 輪 4000 萬人民幣，B 輪 2 億人民幣，高瓴領(lǐng)投DNA ScriptDNA 合成B 輪獲追加 5000 萬美元Crispr Therapetutics基因編輯已在納斯達克上市，目前 90 億美元提供賦能技術(shù)型公司泓迅科技瑞