藥劑學(xué)第十九章生物技術(shù)藥物制劑

1、藥劑學(xué)第十九章生物技術(shù)藥物制劑第一節(jié) 概 述一、基本概念生物技術(shù)是應(yīng)用生物體或其組成部分，在最適條件下，生產(chǎn)有價(jià)值的產(chǎn)物或進(jìn)行有益過(guò)程的技術(shù)?，F(xiàn)代生物技術(shù)是應(yīng)用基因工程、細(xì)胞工程、發(fā)酵工程和酶工程，以生物體為依托發(fā)展各種生物產(chǎn)業(yè)的技術(shù)。核心是基因工程技術(shù)。二、 生物技術(shù)藥物的特點(diǎn) 劑量小，藥理活性高 穩(wěn)定性差，極易失活 分子量大，胃腸吸收少 半衰期短，作用時(shí)間短二、 生物技術(shù)藥物的特點(diǎn)多肽、蛋白質(zhì)藥物使用劑量小，藥理活性高，副作用少，很少有過(guò)敏反應(yīng)。穩(wěn)定性差，在酸堿環(huán)境或體內(nèi)酶存在下極易失活。藥物分子量大，還時(shí)常以多聚體形式存在，很難透過(guò)胃腸道粘膜的上皮細(xì)胞層，故吸收很少，不能口服給藥，一般只

2、有注射給藥，不方便長(zhǎng)期給藥的病人；另外很多此類藥物的體內(nèi)生物半衰期較短，從血中消除較快，因此在體內(nèi)的作用時(shí)間較短，沒(méi)有充分發(fā)揮其作用。三、 蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)與性能1. 氨基酸的結(jié)構(gòu)與分類 氨基酸是組成蛋白質(zhì)的基本單元。 除少數(shù)氨基酸為二氨基一羧基結(jié)構(gòu)外，大多數(shù)氨基酸含一個(gè)氨基和一個(gè)羧基。構(gòu)成蛋白質(zhì)的氨基酸均為L(zhǎng)型-氨基酸： H R - C- COOH NH2根據(jù)側(cè)鏈R結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，氨基酸可分為： 脂肪族 極 性 正電性 芳香族 雜環(huán)族 非極性 負(fù)電性 根據(jù)側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的不同，氨基酸可分為脂肪族、芳香族和雜環(huán)氨基酸。根據(jù)側(cè)鏈的親水性不同，可分為極性（含 -H，-OH，-SH，或-CONH2）和非極性氨基酸

3、。根據(jù)電荷不同分為正電性與負(fù)電性氨基酸。2. 肽的結(jié)構(gòu)一個(gè)氨基酸的羧基與另一氨基酸的氨基脫去1分子水而生成肽。 H H -H2O H O H H2N-C-COOH + H2N-C-COOH H2N-C-C-N-C-COOH R1 R2 R1 H R2 肽鍵(共價(jià)鍵、酰胺鍵）兩個(gè)氨基酸組成的肽稱為二肽，10個(gè)以上氨基酸組成的肽稱為多肽。3. 蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)是由20多種L型-氨基酸通過(guò)肽鍵相連而組成。蛋白質(zhì)的分子量一般在51035106。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中的化學(xué)鍵包括:肽鍵二硫鍵(-S-S-鍵) 氫鍵疏水鍵 離子鍵 范德華力 配位鍵共價(jià)鍵非共價(jià)鍵一級(jí)結(jié)構(gòu)是指蛋白質(zhì)多肽鏈中氨基酸的組成與排列順序，是由

4、共價(jià)鍵相連的。一級(jí)結(jié)構(gòu)是區(qū)別不同蛋白質(zhì)最基本、最重要的標(biāo)志。二級(jí)結(jié)構(gòu)為多肽鏈的有規(guī)律或無(wú)規(guī)律的折疊方式，包括螺旋與折疊結(jié)構(gòu)等。三級(jí)結(jié)構(gòu)是指螺旋或折疊的肽鏈的空間排列組合方式；每條多肽鏈都具備固有的三級(jí)結(jié)構(gòu)，稱為蛋白質(zhì)的亞基。四級(jí)結(jié)構(gòu)則是指兩個(gè)以上的亞基通過(guò)非共價(jià)鍵連接而形成的空間排列組合方式。 蛋白質(zhì)的四級(jí)結(jié)構(gòu)4. 蛋白質(zhì)的理化性質(zhì) 旋光性 紫外吸收 兩性電解質(zhì) 膠體性質(zhì)蛋白質(zhì)的不穩(wěn)定性1、蛋白質(zhì)中的共價(jià)鍵破壞引起不穩(wěn)定性蛋白質(zhì)的水解：蛋白質(zhì)在酸、堿、酶的催化下可發(fā)生肽鍵的水解與脫酰氨基作用，產(chǎn)生多肽片段、氨基酸或氨基酸殘基等；蛋白質(zhì)的氧化：在氧化劑存在下，蛋白質(zhì)中的某些氨基酸側(cè)鏈（如-SH和

5、-SCH3）很容易被氧化，結(jié)果使蛋白質(zhì)失活，或引起聚集等；消旋化作用：蛋白質(zhì)在堿水解中常伴有某些氨基酸的消旋化作用，使氨基酸成為非代謝形式；二硫鍵斷裂及交換：加熱可引起二硫鍵的斷裂或交換，而二硫鍵的破壞可嚴(yán)重影響蛋白質(zhì)的生物活性。 2、蛋白質(zhì)中非共價(jià)鍵的破壞可導(dǎo)致蛋白質(zhì)變性。 在某些物理、化學(xué)的條件下，蛋白質(zhì)分子的高級(jí)結(jié)構(gòu)受到破壞（但一級(jí)結(jié)構(gòu)未被破壞），結(jié)果引起蛋白質(zhì)生物活性的損失和理化性能的改變，這就是蛋白質(zhì)的變性。 蛋白質(zhì)變性因素：溫度、pH值、鹽類、有機(jī)溶劑、表面活性劑、機(jī)械應(yīng)力、超聲波、光照等。蛋白質(zhì)藥物評(píng)價(jià)方法理化分析和檢測(cè) 紫外和熒光； 液相色譜(HPLC) 圓二色譜(CD) 紅外光譜(IR) 電泳技術(shù) 質(zhì)譜 DSC和X射線粉末衍射生物學(xué)方法免疫學(xué)方法第二節(jié) 蛋白質(zhì)類藥物制劑的處方與工藝蛋白質(zhì)類藥物 一般處方組成液體劑型中蛋白質(zhì)類藥物的穩(wěn)定化 穩(wěn)定劑包括：緩沖液、表面活性劑、糖和多元醇、鹽類、聚乙二醇類、大分子化合物、組氨酸等、金屬離子固體狀態(tài)蛋白質(zhì)藥物的穩(wěn)定性與工藝高分子聚合物中蛋白質(zhì)藥物的穩(wěn)定化第三節(jié) 蛋白質(zhì)類藥物新型給藥系統(tǒng)新型注射給藥系統(tǒng) 控釋微球制劑 脈沖式給藥系統(tǒng)非注射給藥系統(tǒng) 鼻腔給藥系統(tǒng) 口服給藥系統(tǒng) 直腸給藥系統(tǒng) 口腔粘膜給藥系統(tǒng) 經(jīng)皮給藥系統(tǒng) 肺部給藥系統(tǒng)第四節(jié) 蛋白質(zhì)類藥物制劑的評(píng)價(jià)方法制劑中含量測(cè)