脂肪和糖尿病關(guān)系

1、關(guān)于脂肪與糖尿病的關(guān)系第一張，PPT共十八頁，創(chuàng)作于2022年6月脂肪組織成分成年哺乳動(dòng)物體內(nèi)有白色脂肪和棕色脂肪（BAT）。白色脂肪的主要作用是將體內(nèi)多余能量以脂肪的形式儲(chǔ)存起來，而棕色脂肪能將脂肪轉(zhuǎn)化為熱量。人類脂肪細(xì)胞來源于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，棕色脂肪細(xì)胞和白色脂肪細(xì)胞起源于同一個(gè)細(xì)胞系。然而，研究發(fā)現(xiàn)棕色脂肪細(xì)胞起源于肌源性因子 5（Myf5）陽性前體細(xì)胞，而白色脂肪細(xì)胞起源于Myf5 陰性前體細(xì)胞。第二張，PPT共十八頁，創(chuàng)作于2022年6月WAT的主要功能是存儲(chǔ)能量，同時(shí)它還是一個(gè)內(nèi)分泌器官，可以分泌瘦素、血管緊張素、腫瘤壞死因子等脂肪因子。與WAT不同，BAT主要是通過其線粒體內(nèi)富

2、含的解耦聯(lián)蛋白1(UCPl)，發(fā)揮非顫栗性產(chǎn)熱作用。第三張，PPT共十八頁，創(chuàng)作于2022年6月棕色脂肪細(xì)胞除了缺乏收縮性，有很多特點(diǎn)與肌細(xì)胞相似，如都是以脂質(zhì)的消耗而不是儲(chǔ)存為特點(diǎn)，且由交感神經(jīng)系統(tǒng)支配，含有豐富的線粒體，促進(jìn)適應(yīng)性發(fā)熱作用等。BAT 主要由棕色脂肪細(xì)胞組成，其細(xì)胞較小，細(xì)胞核位于中央，周圍包繞許多小脂滴，線粒體大而豐富。人體內(nèi)棕色脂肪細(xì)胞有兩種分布形式：一種散在分布于白色脂肪組織中；另一種主要以 BAT 的形式分布在頸部、鎖骨上、肩胛區(qū)和腹腔大血管及腎周等部位。第四張，PPT共十八頁，創(chuàng)作于2022年6月BAT 在新生兒體內(nèi)含量豐富，可幫助其在寒冷環(huán)境下生存。與成年人相比，

3、新生兒在維持體溫方面存在許多劣勢(shì)，如體表面積和體積之比較高且頭部表面積較大導(dǎo)致熱量散失更快。出生幾個(gè)月之后，隨著體表面積 - 體積比的下降，人體對(duì)活性棕色脂肪細(xì)胞的需求下降，到了成年期，體表面積 - 體積的比值與新生兒期相比下降至 1/2 左右。以往的觀點(diǎn)認(rèn)為 BAT在成年人體內(nèi)基本不存在，也無任何生理意義。直到1972 年， Heatom 納入 52 例受試者的解剖學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了 BAT 存在于人類生命的各個(gè)階段，且隨著年齡的增長含量降低。人體內(nèi) BAT 的存在和活性第五張，PPT共十八頁，創(chuàng)作于2022年6月BAT 與脂代謝以往的只有肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞才會(huì)攝取和處理富含甘油三酯的脂蛋白（TRL

4、） ，但 Bartelt 等 14 發(fā)現(xiàn)與飼養(yǎng)于 22的大鼠相比，暴露于 4、24 h 后大鼠BAT 攝取和處理 TRL 的量增加 10 倍，同時(shí)發(fā)現(xiàn)大鼠暴露于 4的環(huán)境中過夜后，食物中 50% 的 TRL 進(jìn)入了 BAT，表明 BAT 也能夠攝取血中的 TRL。當(dāng) BAT 活性增加時(shí)，儲(chǔ)存于棕色脂肪細(xì)胞脂滴中的甘油三酯可被脂肪甘油三酯脂肪酶分解后釋放出脂肪酸，脂肪酸被運(yùn)輸進(jìn)入線粒體產(chǎn)熱或者進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)促使 UCP1 和 PPAR 的共同激活物 1a（PGC-1a） 等基因的表達(dá)增加，而 UCP1 和 PPPGC-1a 可激活BAT 的活性。第六張，PPT共十八頁，創(chuàng)作于2022年6月BAT

5、與肥胖Virtanen 對(duì)健康成年人進(jìn)行 18F-FDG 結(jié)合PET-CT 掃描，以其中 1 例受試者的數(shù)據(jù)進(jìn)行估計(jì)，其鎖骨上的 BAT 為 63 g，如果這些 BAT 完全活化 ，每年能消耗 4.1 kg 體質(zhì)量。 因此使白色脂肪組織轉(zhuǎn)化為 BAT 或者預(yù)防 BAT 隨著年齡和肥胖程度的增長而減少可成為治療肥胖的新方向。目前動(dòng)物研究表明 BMP7 和 PR 結(jié)構(gòu)域家族的第 16 個(gè)成員（PRDM16）在脂肪細(xì)胞分化中起重要作用。皮下白色脂肪組織轉(zhuǎn)基因表達(dá) PRDM16 可以避免鼠發(fā)生代謝性疾病。另一方面，BMP7 可以誘導(dǎo)存在于骨骼肌和皮下白色脂肪組織中的棕色脂肪細(xì)胞前體分化為棕色脂肪細(xì)胞。

6、第七張，PPT共十八頁，創(chuàng)作于2022年6月BAT的檢查方法半定量檢測(cè)方法正電子發(fā)射斷層掃描(PET)CT 18FFDG是一種葡萄糖類似物，可以被葡萄糖利用率高的細(xì)胞所攝取，如被激活的棕色脂肪細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及肌細(xì)胞等。一般而言，PETCT顯示人體BAT攝取18 FFDG較常見的部位有頸部、鎖骨上區(qū)、脊椎旁及縱膈附近等部位，且呈對(duì)稱性。MRI 不同組織中質(zhì)子所處的分子環(huán)境不同，在磁場(chǎng)中產(chǎn)生的共振頻率不一樣，因此形成化學(xué)位移也會(huì)有差異，MRI即是利用這種差異來收集數(shù)據(jù)形成不同信號(hào)的圖像，其中最典型的是脂肪組織與水。目前在檢測(cè)BAT方面使用較多的是水-脂分離MRI，基于BAT和WAT的飽和脂肪酸、不

7、飽和脂肪酸及水的含量不同，且BAT富含線粒體及血流供應(yīng)，使用對(duì)水脂肪含量敏感的MRI進(jìn)行掃描可以區(qū)分BAT和WAT、定位棕色脂肪及估算棕色脂肪含量。第八張，PPT共十八頁，創(chuàng)作于2022年6月功能檢測(cè)方法間接熱量測(cè)定法 交感神經(jīng)張力測(cè)定法 1直接神經(jīng)活動(dòng)記錄 2去甲腎上腺素示蹤法 測(cè)溫法 探針置于BAT上或者通過紅外像儀檢測(cè)肩胛區(qū)BAT附近皮膚可以獲得BAT的溫度，并且在使用瞬態(tài)受體電位錨蛋白1型激動(dòng)劑異硫氰酸烯丙酯(AITC)、前列腺素E：骨形態(tài)發(fā)生蛋白8b干預(yù)后均可使BAT溫度上升。檢測(cè)UCPl水平 BAT產(chǎn)熱功能主要是通過其特異性表達(dá)的蛋白u(yù)CPl來實(shí)現(xiàn)的，所有能夠增加BAT功能、WAT

8、棕色化的因子都可以促進(jìn)UCPl表達(dá)，因此檢測(cè)BAT、WAT中UCPl水平可反映其功能、棕色化的水平。第九張，PPT共十八頁，創(chuàng)作于2022年6月脂肪組織的內(nèi)分泌功能脂肪代謝依賴于機(jī)體對(duì)能量的需要,并受營養(yǎng)成分 、神經(jīng)及內(nèi)分泌激素的調(diào)節(jié)。近期的研究發(fā)現(xiàn),脂肪組織不僅能儲(chǔ)存能量,而且還可以分泌產(chǎn)生一些激素和細(xì)胞因子,積極參與能量平衡、神經(jīng)內(nèi)分泌及自身免疫的調(diào)節(jié)。1.瘦素瘦素（Leptin）是由脂肪細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)類激素，主要由白色脂肪組織產(chǎn)生。瘦素通過旁分泌影響脂肪細(xì)胞 , 其在脂肪細(xì)胞的表達(dá)和分泌可被 I L -6誘導(dǎo) ,被 T N F - 抑制 , 提示脂肪細(xì)胞釋放脂肪因子的相互拮抗 。通過影

9、響下丘腦-垂體-腎上腺軸 ,調(diào)節(jié)生長激素 、催乳素及其它垂體前葉激素的生成 ,并對(duì)胰島素、類固醇激素的分泌也有調(diào)節(jié)作用。第十張，PPT共十八頁，創(chuàng)作于2022年6月瘦素的作用1、抑制食欲：瘦素可使人類進(jìn)食明顯減少，體重和體脂含量下降。2、增加能量消耗：瘦素可作用于中樞，增加交感神經(jīng)活性，使大量貯存的能量轉(zhuǎn)變成熱能釋放。3、對(duì)脂肪合成的影響：瘦素可直接抑制脂肪合成，促進(jìn)其分解，也有人認(rèn)為可促進(jìn)脂肪細(xì)胞成熟。4、對(duì)內(nèi)分泌的影響：胰島素可促進(jìn)瘦素的分泌，反過來瘦素對(duì)胰島素的合成、分泌發(fā)揮負(fù)反饋調(diào)節(jié)。臨床上肥胖癥患者多出現(xiàn)不同程度的血液瘦素水平上升。由于瘦素的正常生理功能主要是通過瘦素受體介導(dǎo)的,肥胖

10、癥 中瘦素水平的上升直接造成了瘦素受體水平的反饋性下調(diào)或是受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻,這就是瘦素抵抗(LeptinResistance)。第十一張，PPT共十八頁，創(chuàng)作于2022年6月T N F - T N F - 是肥胖人群和胰島素抵抗患者體內(nèi)分泌的一種含量豐富的炎性細(xì)胞因子 , 作用于動(dòng)脈粥樣硬化病變的全過程 。它主要來源于單核巨噬細(xì)胞。近期研究證實(shí) ,脂肪組織也能分泌產(chǎn)生 TNF-,無論是肥胖患者還是肥胖動(dòng)物模型的脂肪組織TNF-均過度表達(dá) , 與肥胖相關(guān)的胰島素抵抗的發(fā)生有關(guān) 。TNF-可能通過以下機(jī)制導(dǎo)致胰島素抵抗: 抑制胰島素受體自身磷酸化、降低葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體( GLUT) -4 的基因表達(dá)

11、 、降低脂蛋白脂酶的活性 、刺激肝臟的脂肪分解 。第十二張，PPT共十八頁，創(chuàng)作于2022年6月IL-6肥胖患者的脂肪組織能夠分泌大量的 IL-6 ,并使血漿 IL-6 水平上升 25 %。而且IL-6 水平與胰島素抵抗的一些指數(shù)密切相關(guān) 。然而 , IL-6 導(dǎo)致胰島素抵抗的機(jī)制尚不明了 ,有人認(rèn)為IL-6 可能通過升高游離脂肪酸( FFA)、促進(jìn)脂質(zhì)氧化 、抑制脂肪組織脂蛋白脂酶活性從而對(duì)抗胰島素的作用。有意義的是 , IL-6 可刺激 C 反應(yīng)蛋白( CRP) 的產(chǎn)生 ,而 CRP 同樣與肥胖、胰島素抵抗呈正相關(guān)。第十三張，PPT共十八頁，創(chuàng)作于2022年6月C R P 肝臟是 C R

12、P 合成的主要來源 , 并受循環(huán)血中 I L -6水平的調(diào)節(jié) 。而根據(jù)肥胖程度和 C R P水平密切相關(guān)的橫向和前瞻性流行病學(xué)研究, 推測(cè)脂肪組織是 C R P的潛在來源 。在兔 、老鼠和人類成熟及分化的脂肪組織細(xì)胞中有 C R P 表達(dá) ,肥胖 d b /d b 鼠 C R P在脂肪組織中的表達(dá)高出 c p / c p 鼠 1倍 , 而循環(huán)血漿中 C R P水平也升高 ,進(jìn)一步支持脂肪源性 C R P在胰島素抵抗中的作用 。脂肪組織源性 I L -6可能是肝 C R P合成的主要調(diào)節(jié)因子 ,在健康受試者中 , 約 30%的循環(huán) I L -6 來自脂肪細(xì)胞 ,而脂肪組織源性 I L - 6水平

13、在總脂肪量和細(xì)胞因子過度表達(dá)的肥胖受試者中可能更高 。第十四張，PPT共十八頁，創(chuàng)作于2022年6月I K K - 除了炎性因子 T N F - 可通過胰島素受體 及其酶作用物 改變代謝信號(hào),( I K K - ) /N F - kB炎性通路也可介導(dǎo)胰島素抵抗。I K K - 是絲氨酸和蘇氨酸直接激酶 , 通過酪氨酸磷酸化減少正常信號(hào) 。利用抗炎的水楊酸鹽抑制 I K K - ,逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗和高血糖狀態(tài) 。在體外試驗(yàn)中 ,過度表達(dá)的 I K K - 可減弱胰島素信號(hào),抑制表達(dá)可改善胰島素抵抗。第十五張，PPT共十八頁，創(chuàng)作于2022年6月脂聯(lián)素脂聯(lián)素 ( a d i p o n e c t

14、i n ) 是脂肪細(xì)胞分泌的 、含量豐富的補(bǔ)體因子 ( C 1q ) , 它能增加胰島素的敏感性和脂肪氧化 。脂聯(lián)素在人類內(nèi)臟脂肪細(xì)胞中的基因表達(dá)與糖皮質(zhì)激素和 T NF -呈負(fù)相關(guān),與胰島素和胰島素樣生長因子 ( i n s u l i n -l i k eg r o w t hf a c t o r , I GF ) -1 呈正相關(guān) ; 與肥胖相關(guān)的胰島素抵抗 、高敏 C RP 水平負(fù)相關(guān)。內(nèi)臟脂肪素內(nèi)臟脂肪素( v i s f a t i n ) , 即前 細(xì)胞集落增強(qiáng)因子 ( p r e - c e l lc o l o n y -e n h a n c i n gf a c -t o

15、 r , P B E F ) , 是一種新發(fā)現(xiàn)的具有結(jié)合并激活胰島素受體 、模擬胰島素作用的肽類激素。內(nèi)臟脂肪素首先在內(nèi)臟脂肪中被發(fā)現(xiàn) , 在骨髓、肝臟 、肌肉等多種組織中均有表達(dá), 并具有組織特異性 ?，F(xiàn)認(rèn)為內(nèi)臟脂肪素具有多種生物學(xué)活性 , 如降血糖 、模擬胰島素樣作用 、增加胰島素敏感性 、參與炎癥應(yīng)答、延緩中性粒細(xì)胞凋亡 、調(diào)節(jié)脂代謝 , 并有自分泌、旁分泌 、內(nèi)分泌等作用。第十六張，PPT共十八頁，創(chuàng)作于2022年6月抵抗素抵抗素 ( r e s i s t i n ) 是近來發(fā)現(xiàn)的脂肪源性的特異性激素 ,可在肌肉和肝臟中直接誘導(dǎo)胰島素抵抗 。在飲食和基因遺傳引起肥胖的小鼠中 ,循環(huán)血中的抵抗素水平升高 ; 通過特異性抗體中和抵抗素可降低血糖水平 ,改善胰島素敏感性 ,提示脂肪組織和胰島素抵抗有直接的聯(lián)系 。第十七張，PPT共十八頁，創(chuàng)作于2022年6月小結(jié)肥胖和顯著的腹部肥胖通過其對(duì)胰島素抵抗和內(nèi)皮功能的影響, 增加了心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn) , 脂肪細(xì)胞因子在其中起關(guān)鍵作用 ,并被認(rèn)為是作為肥胖狀態(tài)下介導(dǎo)胰島素抵抗的代謝綜合征與內(nèi)皮功能異常的細(xì)胞聯(lián)系。研究證實(shí)脂肪細(xì)胞因子的水平與肥胖程度 ( 如體質(zhì)量指數(shù)等) 密切相關(guān), 例如 ,血漿的 I L - 6水平在肥胖人群中增高了 30%, 但隨著體質(zhì)量的減輕而下降 , 直至基線水平。在肥胖癥中過度表達(dá)的 T NF -