衰老理論和原因

1、衰老理論和原因（三）自由基學(xué)說（國(guó)際學(xué)術(shù)界公認(rèn)）衰老的自由基學(xué)說是Den ham Harman在1956年提出的，認(rèn)為衰老過程中的 退行性變化是由于細(xì)胞正常代謝過程中產(chǎn)生的自由基的有害作用造成的。生物體的衰 老過程是機(jī)體的組織細(xì)胞不斷產(chǎn)生的自由基積累結(jié)果，自由 基可以引起DNA損傷從 而導(dǎo)致突變，誘發(fā)腫瘤形成。自由基是正常代謝的中間產(chǎn)物，其反應(yīng)能力很強(qiáng)，可使 細(xì)胞中的多種物質(zhì)發(fā)生氧化，損害生物膜。還能夠使蛋白質(zhì)、核酸等大分子交聯(lián)，影 響其正常功能。支持該學(xué)說的證據(jù)主要來自一些體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)。包括種間比較、飲食 限制、與 年齡相關(guān)的氧化壓力現(xiàn)象測(cè)定、給予動(dòng)物抗氧化飲食和藥物處理；體外實(shí)驗(yàn)主要包括

2、對(duì)體外二倍體成纖維細(xì)胞氧壓力與代謝作用的觀察、氧壓力與倍增能 力及抗氧化劑對(duì)細(xì)胞壽命的影響等。該學(xué)說的觀點(diǎn)可以對(duì)一些實(shí) 驗(yàn)現(xiàn)象加以解釋如： 自由基抑制劑及抗氧化劑可以延長(zhǎng)細(xì)胞和動(dòng)物的壽命。體內(nèi)自由基防御能力隨年齡的增長(zhǎng)而減弱。脊椎動(dòng)物壽命長(zhǎng)的，體內(nèi)的氧自由基產(chǎn)率低。 但是，自由基學(xué)說尚未提出自由基氧化反應(yīng)及其產(chǎn)物是引發(fā)衰 老直接原因的實(shí)驗(yàn)依據(jù)， 也沒有說明什么因子導(dǎo)致老年人自由基清除能力下降，為什么轉(zhuǎn)化細(xì)胞可以不衰老，生 殖細(xì)胞何以能世代相傳維持種系存在這些問題。而且，自由基是新陳代謝的次級(jí)產(chǎn)物， 不大可能是衰老的原發(fā)性原因。（四）交聯(lián)學(xué)說該學(xué)說由Bjorksten于1963年提出的，后經(jīng)Ve

3、rzar加以發(fā)展。其主要 論點(diǎn)是： 機(jī)體中蛋白質(zhì)，核酸等大分子可以通過共價(jià)交叉結(jié)合，形成巨大分子。這些巨大分子 難以酶解，堆積在細(xì)胞內(nèi)，干擾細(xì)胞的正常功能。這種交聯(lián)反應(yīng)可發(fā)生于細(xì)胞核DNA上，也可以發(fā)生在細(xì)胞外的蛋白膠原纖維中。目前有一 些證據(jù)支持交聯(lián)學(xué)說。皮膚膠原的可提取性以及膠原酶對(duì)其消化作用 隨增齡降低，而 其熱穩(wěn)定性和抗張強(qiáng)度則隨年齡的增高而增強(qiáng)了；大鼠尾腱上的條紋數(shù)目及所具備的 熱收縮力隨年齡的增高而增加，溶解度卻隨年齡增高而降低。這些結(jié)果表明，在年老 時(shí)膠原的多肽鏈發(fā)生了交聯(lián)，并日益增多。該學(xué)說與自由基學(xué)說有類似之處，亦不能說明衰老發(fā)生的根本機(jī)制。（五）差誤成災(zāi)學(xué)說差誤成災(zāi)學(xué)說是由

4、Orgel明確提出的，認(rèn)為在DNA復(fù)制，轉(zhuǎn)錄和翻譯中發(fā)生誤差，這種誤差可以不斷擴(kuò)大，造成細(xì)胞衰老、死亡。如DNA轉(zhuǎn)錄mRNA的過程發(fā)生微小的差異，帶有該微小差異的mRNA會(huì)翻譯出進(jìn)一步偏離的蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)如果屬于 DNA聚合酶會(huì)合成差異程度更大的DNA這樣的差 錯(cuò)經(jīng)過每一次信息傳遞都擴(kuò)大一些，形成惡性循環(huán)，使細(xì)胞內(nèi)積累許多差錯(cuò)分子造成災(zāi) 難，細(xì)胞正常功能不能發(fā)揮，致使細(xì)胞衰老、死亡。對(duì)于這種假說，已有大量的研究和報(bào)道，各抒己見，褒貶不一。Lewis和Tarrant發(fā)表了他們認(rèn)為支持該學(xué)說的資料：合成生物大分子所需的酶存在年齡依 賴性變化，如小鼠肝DNA多聚酶、人體成纖維細(xì)胞DNA多聚酶合成的

5、正確性都隨著年齡的增加而降低；同時(shí)DNA的修復(fù)速度也下降。然而，與之不符的結(jié)果有在亞致死濃度的氨基酸類似物中生長(zhǎng)的二倍體細(xì)胞壽命并不縮短。假如衰老是因?yàn)榈鞍踪|(zhì)合成時(shí)的差錯(cuò)引起的，那么在上述不利的情 況下，能夠加快這一過程的因素將會(huì)縮短培養(yǎng)細(xì)胞的壽命，事實(shí)卻并非如此。Gupta發(fā) 現(xiàn)誘變劑連續(xù)處理幾個(gè)周期并不會(huì)縮短體外培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞的壽命；另外，腫瘤細(xì)胞 系可以無限制的傳代而保存下來，似乎也與差誤假說不符。學(xué)者們包括Hayflick也對(duì)差誤學(xué)說提出了疑問，Joh n Holla nd和Hayflick比較了幼年和老年培養(yǎng)細(xì)胞中的病毒產(chǎn)生，在病毒致病性、病毒蛋白質(zhì)組成等方面未觀察到差別，病毒是利

6、用細(xì)胞機(jī)器來合成蛋白質(zhì)，這個(gè)結(jié)果就意味著 老年細(xì)胞中仍然可以維持這一機(jī)器的精確性；另外也未發(fā)現(xiàn)老年人和動(dòng)物體內(nèi)蛋白質(zhì)的 氨基酸組成與其年輕時(shí)有明顯區(qū)別。（六）生物鐘學(xué)說又稱為遺傳程序?qū)W說，該學(xué)說認(rèn)為衰老是生命周期中已經(jīng)安排好的程序，它只不 過是整個(gè)生長(zhǎng)與分化過程中的一個(gè)方面，每一物種都有一份遺傳上的“時(shí)間計(jì)劃”， 即靠生物鐘或類似的機(jī)制按照在大自然進(jìn)化中生存的利害得失發(fā)生。特定的遺傳信息 按時(shí)激活退變過程，退變過程逐漸展開，最終 導(dǎo)致衰老和死亡。一些學(xué)者認(rèn)為，遺傳程序?qū)е滤ダ鲜沁M(jìn)化的需要。當(dāng)個(gè)體生存到一定期限而又沒 有進(jìn)化上的益處時(shí)，就會(huì)開始失去進(jìn)化力的控制而走向衰老。已有一些細(xì)胞學(xué)和分子 生

7、物學(xué)的證據(jù)，在生物壽命統(tǒng)計(jì)方面也得到了初步驗(yàn)證。生物鐘現(xiàn)象在生命的早期表現(xiàn)很明顯，如尾的退化等。在生命的早期退 化掉一定 的器官和細(xì)胞是形體發(fā)生的需要。衰老不應(yīng)該被看作是機(jī)體一生中的某個(gè)孤立的時(shí) 期，分化、發(fā)育和衰老是同一事件的不同側(cè)面。如果衰老發(fā)生僅是由于失去進(jìn)化力的 控制，那必然要出現(xiàn)遺傳的多形性，即不衰老的變種，事實(shí)上尚未發(fā)現(xiàn)有這樣的變 種。可以推論的是衰老不是基因控制的主動(dòng) 事件，也可以說不存在程序控制的衰老基 因。另外生物鐘學(xué)說在分子基礎(chǔ)方面的解釋也不夠。（七）基因調(diào)節(jié)學(xué)說（細(xì)胞分裂速度逐漸減慢最終停止說）（國(guó)際學(xué)術(shù)界公認(rèn)）基因調(diào)節(jié)學(xué)說解釋衰老的兩個(gè)重要特征：生物體對(duì)環(huán)境的適應(yīng)能力逐

8、漸 減退；壽 命有種的特征。該學(xué)說認(rèn)為，衰老是由于在生物體分化生長(zhǎng)過程中某些基因發(fā)生了有 順序的激活和阻遏：負(fù)責(zé)分化生長(zhǎng)期的基因其產(chǎn)物刺激負(fù)責(zé)生殖期的基因，而生殖期 的某些基因產(chǎn)物轉(zhuǎn)而阻遏分化生長(zhǎng)所需的某些基因。連續(xù)生殖又可使某些因子耗盡引 起某些基因關(guān)閉，最終導(dǎo)致功能減退；物種的發(fā)育期、生殖期及衰老期的長(zhǎng)短取決于 被順序地激活和阻遏的若干套特殊的基因，這些時(shí)期的持續(xù)時(shí)間在一定限度內(nèi)可以改 變，并可受內(nèi)在因素 及一些外在因素如營(yíng)養(yǎng)等影響，于是形成了同一物種不同個(gè)體間 壽命不盡相同。分化、發(fā)育及生殖、衰老原本是整個(gè)生命事件不可分割的階段，將基因孤立劃分 為分化生長(zhǎng)期和生殖期基因，未必恰當(dāng)。這些基

9、因各自負(fù)責(zé)一定時(shí)期的功能，兩者的 基因產(chǎn)物又互相影響，并影響壽命的長(zhǎng)短，這一點(diǎn)解釋不了許多新生期表達(dá)的基因在 老年時(shí)仍然在表達(dá)。生殖細(xì)胞的不老性也難用該 學(xué)說來解釋。（八）剩余信息學(xué)說Medvedev是該學(xué)說的主要發(fā)起人。在發(fā)育成熟的體細(xì)胞中，DNA分子中所含遺傳信息僅0.2-0.4%發(fā)揮作用，其余部分則被阻遏。一些確定的基因、作用因子 以及DNA分子上的其它區(qū)域有著選擇性的重復(fù)，表現(xiàn)為剩余的信息。一個(gè)基因的一個(gè)拷貝缺陷或失活，其余拷貝則被激活，直到最后一份拷貝用 盡，這時(shí) 由于缺失某些基因產(chǎn)物，細(xì)胞的正常功能就不能很好發(fā)揮，導(dǎo)致細(xì)胞衰老。Medvedev認(rèn)為不同物種的壽命有可能是基因順序重復(fù)

10、程度的函數(shù)。長(zhǎng)壽物種應(yīng)該比 短壽物種有更多的剩余信息。對(duì)不同物種DNA以及rRNA、tRNA研究表明，哺乳動(dòng)物壽命與基因的重 復(fù)順序 之間并沒有特定的聯(lián)系。但是，少數(shù)比較重要的只有幾個(gè)拷貝數(shù)的基因，如血紅蛋白 基因和組蛋白基因，在壽命長(zhǎng)短方面應(yīng)可能起著決定性的作用。為研究這種可能性， 有人用DNA RNA的相關(guān)分析率分析不同的哺乳動(dòng)物的壽命和mRNAt復(fù)序列的聯(lián)系，結(jié)果顯示它們之間有肯定的聯(lián)系，但由于在分析 這組數(shù)據(jù)中用到的假設(shè)太多，結(jié)論尚無高度可信性。如果基因的失 活只發(fā)生于調(diào)節(jié)基 因，而不是結(jié)構(gòu)基因，應(yīng)說明為何結(jié)構(gòu)基因不易失活。如 發(fā)生在結(jié)構(gòu)基因則細(xì)胞的同 種異型標(biāo)志則可能隨年齡而發(fā)生轉(zhuǎn)換

11、。但實(shí)際上同種異型標(biāo)志往往持續(xù)終生。另外染 色體的多少，每個(gè)細(xì)胞的DNA含量與動(dòng)物壽命無明確的關(guān)系。如蝗蟲DNA含量可達(dá)1911如/核，而人僅為7.3uug/核，然而 人的壽命比蝗蟲長(zhǎng)得多。（九）衰老的免疫學(xué)說衰老的免疫學(xué)說可以分為兩種觀點(diǎn)：第一，免疫功能的衰老是造成機(jī)體 衰老的原 因；第二，自身免疫學(xué)說，認(rèn)為與自身抗體有關(guān)的自身免疫在導(dǎo)致衰老的過程中起著 決定性的作用。衰老并非是細(xì)胞死亡和脫落的被動(dòng)過程，而是最為積極地自身破壞過 程。從衰老的免疫學(xué)說可以看出免疫功能的強(qiáng)弱似乎與個(gè)體的壽命息息相關(guān)，迄今的 研究表明機(jī)體在衰老的過程中確實(shí)伴有免疫功能的重要改變：1、 個(gè)體水平伴隨衰老免疫功能改變

12、的特點(diǎn)是對(duì)外源性抗原的免疫應(yīng)答降低，而對(duì)自身抗原免疫應(yīng)答增強(qiáng)。據(jù)Whittingham報(bào)告，用抗原免疫后，老年人抗體效價(jià)比年輕人呈現(xiàn)有意義下降。此外隨衰老自身抗體的檢出率升高。細(xì)胞免疫也隨增齡而降低。2、 器官、組織水平人類的胸腺出生后隨著年齡的增長(zhǎng)逐漸變大，13-14歲時(shí)達(dá)到頂峰，之后開始萎縮，功能退化，25歲以后明顯縮小。新生動(dòng)物切除胸腺后即喪失免疫功能，年輕動(dòng)物切除胸腺后，免疫功能逐漸衰退，抗體形成及移植物抗宿主反應(yīng)下降。3、細(xì)胞、分子水平老年動(dòng)物和人的T細(xì)胞功能下降，數(shù)量也減少。隨年齡的增長(zhǎng)，機(jī)體對(duì)有絲分裂原刀豆蛋白A（con A）、植物血凝素（PHA及抗CD3抗體的增殖反應(yīng)能力下降。

13、這是衰老的免疫學(xué)特征之一。伴隨老化，細(xì)胞因 子的分泌有明顯的改變。在T細(xì)胞的增殖中IL-2的產(chǎn)生和IL-2受體的出現(xiàn)是很重要的，老年人IL-2產(chǎn)生減少，IL-2受體，特別是高親和性受 體的出現(xiàn)亦減少。自身免疫觀點(diǎn)認(rèn)為免疫系統(tǒng)任何水平上的失控都可以導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)的過高表 達(dá)，也從而表現(xiàn)出許多衰老加速的證據(jù)。免疫系統(tǒng)控制衰老也有許多相反的證據(jù)。小鼠中有一種長(zhǎng)命的近交品系一 C57BL/6,它的抗核抗體的比例及胸腺細(xì)胞毒抗體的含量相對(duì)較高，但未 顯示較高程度的免疫病理?yè)p傷。裸鼠是一種先天性無胸腺無毛綜合癥的小鼠，其T細(xì) 胞免疫功能極度缺乏，以至于可以接受同種異體甚至異種移植物，這種小鼠如果飼養(yǎng) 在

14、普通條件下可致早期死亡，但是在無菌條件下飼養(yǎng)其壽命不低于正常鼠。如果在通 常的飼養(yǎng)條件下切除新生小鼠的胸腺，死于3月齡左右，若將其置于無菌的環(huán)境中，大多數(shù)可以活得更長(zhǎng)久?？梢娒庖呦到y(tǒng) 雖然對(duì)生 存期可以產(chǎn)生影響，但并非決定因素。免疫學(xué)說將免疫系統(tǒng)說成是衰老的領(lǐng)步者及根 本原因所在，然而至今尚無明顯的理由說明免疫系統(tǒng)隨齡 退化的原因，免疫系統(tǒng)的增 齡改變也均是衰老導(dǎo)致的多種效應(yīng)的表現(xiàn)，應(yīng)該 視為整體衰老的一部分，而不是衰老 的始動(dòng)原因。（十）轉(zhuǎn)座因子假說Macieira-Coelho提出轉(zhuǎn)座因子假說來解釋衰老。認(rèn)為衰老可能是轉(zhuǎn)座因子從染 色體的一個(gè)部分轉(zhuǎn)到另一個(gè)部分，隨后造成所需功能失活。這個(gè)模

15、 型與其它轉(zhuǎn)座變化 致癌、發(fā)育以及免疫學(xué)中的作用是一致的。在培養(yǎng)細(xì)胞中觀察到的變異型或許提示轉(zhuǎn) 座子在衰老現(xiàn)象中可能具有的重要作用。但這種 變化是衰老的因或果還不能確定，該 假說尚缺乏可靠的證據(jù)。（十一）端粒學(xué)說端粒學(xué)說由Olov nikov提出，認(rèn)為細(xì)胞在每次分裂過程中都會(huì)由于DNA聚合酶功能障礙而不能完全復(fù)制它們的染色體，因此最后復(fù)制DNA序列可能會(huì)丟失，最終造成細(xì)胞衰老死亡。端粒是真核生物染色體末端由許多簡(jiǎn)單重復(fù)序列和相關(guān)蛋白組成的復(fù) 合結(jié)構(gòu)，具有維持染色體結(jié)構(gòu)完整性和解決其末端復(fù)制難題的作用。端粒酶是一種逆 轉(zhuǎn)錄酶，由RNA和蛋白質(zhì)組成，是以自身RNA為模板，合成端粒重復(fù)序列，加到新合

16、成DNA鏈末端。在人體內(nèi)端粒酶出現(xiàn)在大多數(shù)的胚胎組織、生殖 細(xì)胞、炎性細(xì)胞、更新組織的增生細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞中。正因如此，細(xì) 胞每有絲分裂 一次，就有一段端粒序列丟失，當(dāng)端粒長(zhǎng)度縮短到一定程度，會(huì)使細(xì)胞停止分裂，導(dǎo) 致衰老與死亡。大量實(shí)驗(yàn)說明端粒、端粒酶活性與細(xì)胞衰老及永生有著一定的聯(lián)系。第一個(gè)提供 衰老細(xì)胞中端粒縮短的直接證據(jù)是來自對(duì)體外培養(yǎng)成纖維細(xì)胞的觀察，通過對(duì)不同年 齡供體成纖維細(xì)胞端粒長(zhǎng)度與年齡及有絲分裂能力的關(guān)系觀察到隨著增齡，端粒的長(zhǎng) 度逐漸變短，有絲分裂的能力明顯漸漸變?nèi)酰籋astie發(fā)現(xiàn)結(jié)腸端粒限制性片段的長(zhǎng)度 隨供體年齡增加逐漸縮短，平均每年丟失33bp的重復(fù)序列；植物中不完整的染色體在受精作用中得以修復(fù)，而 不能在已 經(jīng)分化的組織中修復(fù)，這在較為高等的真核生物中也證實(shí)了體細(xì)胞中端粒酶的活性受 抑制；精子的端粒要比體細(xì)胞長(zhǎng)，體細(xì)胞缺失端粒酶活性 就會(huì)逐漸衰老，而生殖細(xì)胞 系的端粒卻可以維持其長(zhǎng)度；轉(zhuǎn)化細(xì)胞能夠通過端粒酶的活性完全復(fù)制端粒以得永 生。但是許多問題用端粒學(xué)說還不能解釋。體細(xì)胞端粒長(zhǎng)度與有絲分裂能力呈正比， 這一點(diǎn)實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了，而不同的體細(xì)胞其有絲分裂能力是不盡相 同的，胃腸黏膜細(xì) 胞的分裂增殖速度就比較快，神經(jīng)細(xì)胞分裂的速