液體制劑LiquidDosageForms混懸劑（suspensions）基本理論和制備工藝

1、1液體制劑 Liquid Dosage Forms 混懸劑（suspensions）基本理論和制備工藝2內(nèi)容提要基本理論處方組成制備工藝質(zhì)量要求？主藥分散介質(zhì)附加劑穩(wěn)定性理論 /流變學(xué)基礎(chǔ) 晶型轉(zhuǎn)變、晶體生長(zhǎng) 電位 穩(wěn)定劑 介質(zhì)等 增溶 矯味 著色 防腐 穩(wěn) 定 劑？ 機(jī)械分散 凝聚法粒度大小、粘度適宜；沉降慢、不結(jié)塊、均勻分散3內(nèi)容提要概述物理穩(wěn)定性穩(wěn)定劑：助懸劑、潤(rùn)濕劑制備質(zhì)量評(píng)價(jià)4 難溶性藥物 分散介質(zhì) 液體制劑-混懸劑 固體微粒 粗分散系 非均相 熱力學(xué)不穩(wěn)定體系混懸劑（Suspensions） 微粒10m一 概 述 水植物油5適宜制備混懸劑的藥物：難溶性藥物制成液體制劑；藥物的劑量超

2、過(guò)了溶解度而不能以溶液劑形式應(yīng)用；兩種溶液混合 藥物溶解度降低析出固體藥物；緩釋作用 注意：毒劇藥/劑量小的藥物 不宜制成混懸劑混懸劑(suspensions)一 概 述6混懸劑質(zhì)量要求藥物化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定 使用/貯存期間含量應(yīng)符合要求；物理性質(zhì)：粒子沉降速度應(yīng)很慢； 沉降后不結(jié)塊，輕搖后迅速均勻分散；微粒大?。焊鶕?jù)用途不同有不同要求粘度適宜；外用混懸劑-易于涂布 Suspensions一 概 述7干混懸劑： 粉末狀/顆粒狀 + 加水分散8化學(xué)穩(wěn)定性物理穩(wěn)定性沉降與聚結(jié)生物學(xué)穩(wěn)定性 混懸劑二. 穩(wěn)定性 (Stability) 混懸粒子的沉降速度 微粒的荷電與水化 絮凝與反絮凝 結(jié)晶增長(zhǎng)與轉(zhuǎn)型 分散

3、相的濃度和溫度 混懸劑 Suspensions二. 穩(wěn)定性 (Stability) 混懸劑藥物微粒分散度大，表面自由能高 -聚結(jié) 重力作用 - 沉降9 沉降 - 微粒受重力作用產(chǎn)生沉降 沉降速度 - Stokes定律： V = 2r2(1-2)g / 9 式中： V-沉降速度 r-微粒半徑 1 /2 -微粒/介質(zhì) 密度； g -重力加速度； -介質(zhì)的粘度混懸劑-物理穩(wěn)定性Stability Suspensions增加混懸劑動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性方法：減小微粒半 徑r減小微粒分散介質(zhì) 間密度差增加介質(zhì)粘度Stability Suspensions混懸劑-物理穩(wěn)定性Stability Suspensions

4、10減小微粒半 徑 在一定條件下，r值減小至1/2，V 1/4， 增加混懸劑動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性-降低沉降速度混懸劑-物理穩(wěn)定性Stability Suspensions灰黃霉素微粒：1 - 70%甘油粘度防止沉降增加介質(zhì)粘度減小微粒分散介質(zhì)密度差增加微粒親水性理論上降低(1-2)近于零可獲得最小V值，但實(shí)際上很難做到 加入高分子助懸劑11 微粒的荷電與水化電勢(shì)藥物解離/吸附帶電阻止聚結(jié)水化膜混懸劑-物理穩(wěn)定性Stability Suspensions12 吸附層：由吸附的帶電離子和反離子構(gòu)成 擴(kuò)散層：由少數(shù)擴(kuò)散到溶液中的反離構(gòu)成 雙電層(electric double layer) -擴(kuò)散雙電層，即

5、帶相反電荷的吸附層和擴(kuò)散層 -電勢(shì)(zeta-potential)-雙電層之間電位差 +-13雙電層結(jié)構(gòu) 加入電解質(zhì)：可改變雙電層 構(gòu)造/厚度 絮凝-+-+14 絮凝與反絮凝 絮凝(flocculation)： 混懸微粒形成絮狀疏松聚集體的過(guò)程 -加入的電解質(zhì)稱為絮凝劑 控制-電勢(shì)2025mV-產(chǎn)生絮凝作用 反絮凝( deflocculation) ：向絮凝狀態(tài)的混懸劑中加入電解質(zhì)，使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)的過(guò)程 -加入的電解質(zhì)稱為反絮凝劑 混懸劑-物理穩(wěn)定性Stability Suspensions15絮凝與反絮凝混懸劑的沉降性質(zhì)性質(zhì)絮凝混懸劑反絮凝混懸劑沉降速度快慢上清液清濁沉降物容積大小

6、沉降物的性質(zhì)微粒保留完整的結(jié)構(gòu)，多孔，容易再分散沉降物結(jié)塊，微粒間無(wú)孔隙，不易再分散16微粒間的相互作用（DLVO理論） + B 位 能 P（最低值) -VR（靜電斥力）VA（范德華力）VT（總位能）m粒子間距混懸劑-物理穩(wěn)定性Stability Suspensions微粒穩(wěn)定性： 微粒荷電-靜電斥力 微粒間-范德華引力 S點(diǎn)：引力稍大于斥力-最佳距離 -絮凝狀態(tài)微粒間距離斥力達(dá)到最大- 非絮凝狀態(tài)強(qiáng)烈吸引-微粒結(jié)餅17 微粒增大和晶型轉(zhuǎn)化 微粒增大混懸劑-物理穩(wěn)定性Stability Suspensions微粒大小與數(shù)量不斷在變化 -加入抑制劑，阻止結(jié)晶的溶解和增長(zhǎng)18Ostwald Fre

7、undlich方程式lgS2S1=2RT（1/r2 - 1/r1）式中，S1-半徑為r1的藥物粒子的溶解度； S2-半徑為r2的藥物粒子的溶解度； -固體溶質(zhì)與溶劑間的表面張力； -固體藥物的密度 M-分子量； R-氣體常數(shù)； T-絕對(duì)溫度?；鞈覄?物理穩(wěn)定性 /微粒增大和晶型轉(zhuǎn)化Stability Suspensionsr2 r1,S2S119無(wú)味氯霉素A型B型（有效）無(wú)定型（有效）80以上熱融后緩慢冷卻熱融后快速冷卻（無(wú)效） 晶型轉(zhuǎn)化Stability Suspensions混懸劑-物理穩(wěn)定性 /微粒增大和晶型轉(zhuǎn)化20 濃度與溫度的影響 分散相濃度增加，穩(wěn)定性下降 微粒碰撞加劇，促進(jìn)聚集

8、溫度升高 介質(zhì)粘度降低，加速沉降 易引起結(jié)晶長(zhǎng)大、晶型轉(zhuǎn)變 混懸劑-物理穩(wěn)定性Stability Suspensions21微粒粒徑及其粒度分布：分布范圍愈窄愈好；混懸劑中加入適量的親水膠（如阿拉伯膠、甲基纖維素等）或表面活性劑（如聚山梨酯80等），能夠延緩或防止微粒增大 -無(wú)味氯霉素混懸劑中Tw80 -增加穩(wěn)定性多晶型藥物： 晶型轉(zhuǎn)化 混懸劑-物理穩(wěn)定性 Suspensions22三、混懸劑的穩(wěn)定劑（1）助懸劑（2）潤(rùn)濕劑（3）絮凝劑和反絮凝劑 混懸劑 -穩(wěn)定劑23助懸劑（suspending agents） 助懸劑-增加分散介質(zhì)的粘度，降低微粒的沉降速度； -增加微粒親水性低分子助懸劑 （

9、甘油、糖漿等）高分子助懸劑 （天然：阿拉伯膠、瓊脂、海藻酸鈉等；合成或半合成：甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素等）硅酸類 （硅藻土、硅酸鋁、硅酸鎂鋁）觸變膠 2%硬酯酸鋁在植物油中、六偏磷酸鈉 與檸檬酸鈉（1:0.81.2)溶液三、混懸劑的穩(wěn)定劑恒溫條件下- 凝膠轉(zhuǎn)變成溶膠 常用助懸劑？24潤(rùn)濕劑 固-氣兩相結(jié)合狀態(tài) 固-液兩相結(jié)合狀態(tài)潤(rùn)濕劑三、混懸劑的穩(wěn)定劑(humectants/wetting agents)疏水性藥物被水潤(rùn)濕 表面活性劑類 溶劑類 25 表面活性劑類常用潤(rùn)濕劑HLB值：711常用潤(rùn)濕劑：聚山梨酯類、聚氧乙烯脂肪醇醚類、 聚氧乙烯蓖麻油類、磷脂類、泊洛沙姆等用量

10、： 0.05%0.5% 三、混懸劑的穩(wěn)定劑（2）潤(rùn)濕劑 (wetting agents) 溶劑類常用乙醇、甘油等 -滲入疏松粉末聚集體中，置換微粒表面和空隙中的空氣，使微粒潤(rùn)濕26（3）絮凝劑(flocculating agent)/ 反絮凝劑(deflocculating agent)同一種電解質(zhì)-用量不同-絮凝劑/反絮凝劑常用絮凝劑/反絮凝劑： 枸櫞酸鹽、枸櫞酸氫鹽 酒石酸鹽、酒石酸氫鹽 磷酸鹽及氯化物(AlCl3)等 電位：2025mv 絮凝 5065mv 反絮凝三、混懸劑的穩(wěn)定劑27三、混懸劑穩(wěn)定劑其它附加劑pH調(diào)節(jié)劑防腐劑矯味劑著色劑28基本理論處方組成制備工藝質(zhì)量評(píng)價(jià)混懸劑主藥分散

11、介質(zhì)附加劑穩(wěn)定性理論 晶型轉(zhuǎn)變、晶體生長(zhǎng) 電位 穩(wěn)定劑、介質(zhì)等流變學(xué)基礎(chǔ) 矯味 著色 防腐 穩(wěn)定劑 助懸劑 潤(rùn)濕劑 絮凝劑與反絮凝劑29復(fù)方硫磺洗劑 R 1 : 沉降硫磺 30g 硫酸鋅 30g 樟腦醑 250ml 羧甲基纖維素鈉 5g 甘油 100ml 4尼泊金乙酯溶液 4ml 蒸餾水 適量 共制成 1000ml主藥主藥主藥助懸劑潤(rùn)濕劑防腐劑 混懸劑處方30復(fù)方次碳酸鉍混懸液 R2 : 次碳酸鉍 50g 顛茄酊 30ml 樟腦醑 250ml 西黃蓍膠 10g 甘油 100ml 橙皮糖漿 200ml 蒸餾水 適量 制成 1000ml 混懸劑處方31四、混懸劑的制備混懸劑的制備工藝 1. 分散法

12、 2. 凝聚法 （1）物理凝聚法 （2）化學(xué)凝聚法321. 分散法將粗顆粒藥物 粉碎 符合要求的微粒，分散于分散介質(zhì)中根據(jù)藥物的親水性、硬度等選用不同方法四、混懸劑的制備33加液研磨干磨微粒可達(dá)到0.15m微粒只能達(dá)550m蒸餾水、糖漿、甘油、液體石蠟親水性藥物：氧化鋅、爐甘石、堿式硝酸鉍、堿式碳酸鉍、碳酸鈣、碳酸鎂、磺胺類等四、混懸劑的制備34硫磺、無(wú)味氯霉素潤(rùn)濕劑其它液體研磨疏水性藥物：均勻混懸劑四、混懸劑的制備1. 分散法35硬/質(zhì)重藥物“水飛法”上層液體靜置 收集沉淀物混懸細(xì)+大量水靜置藥物+適量的水反復(fù)下層粗?；鞈覄┧?、混懸劑的制備1. 分散法研磨362. 凝聚法物理凝聚： 將分子/

13、離子分散藥物溶液加入另一分散介質(zhì)中凝聚成混懸液醋酸可的松1份二甲基甲酰胺3份（60）溶解10以下蒸餾水20份劇烈攪拌過(guò)濾溶液混懸混懸劑微粒四、混懸劑制備凝聚372. 凝聚法化學(xué)凝聚：用化學(xué)反應(yīng)將兩種藥物生成難溶性藥物微粒，再混懸于分散介質(zhì)中磺胺嘧啶水混懸液氫氧化鈉溶液溶解枸櫞酸鈉與枸櫞酸溶液不斷攪拌糖漿、尼泊金乙醇液、水溶液搖勻混懸劑微粒四、混懸劑制備38五、混懸劑的質(zhì)量評(píng)定（1）微粒大?。?）沉降體積比（3）絮凝度（4）重新分散性（5）電位（6）流變學(xué)特性39（1）微粒大小與分布 質(zhì)量、穩(wěn)定性；藥效、生物利用度測(cè)定方法： 顯微鏡法 庫(kù)爾特計(jì)數(shù)法 濁度法 光散射法 漫反射法五、混懸劑的質(zhì)量評(píng)定

14、40 H0-混懸物的開(kāi)始高度 H-混懸物的最終高度F值：01，F(xiàn)值愈大，沉降物高度愈接近混懸劑高度，混懸劑愈穩(wěn)定口服混懸劑（包括干混懸劑）沉降體積比應(yīng)不低于F= =VV0HH0（2）沉降體積比(sedimentation ratio)五、混懸劑質(zhì)量評(píng)定41沉降曲線將一組混懸劑置相同直徑的量器中，定時(shí)測(cè)定沉降物高度H，以H/H0 對(duì)測(cè)定時(shí)間t作圖，得沉降曲線.曲線的斜率愈大，其沉降速度愈快；曲線的斜率接近于零，其沉降速度最小，混懸劑穩(wěn)定。-用于篩選處方/評(píng)價(jià)穩(wěn)定劑效果五、混懸劑的質(zhì)量評(píng)定42（3）絮凝度 (flocculation value) -絮凝劑對(duì)穩(wěn)定性的參數(shù)式中，F(xiàn)-絮凝混懸劑的沉降容

15、積比 F-非絮凝混懸劑沉降容積比 -由絮凝引起的沉降物容積增加的倍數(shù)，值愈大， 說(shuō)明混懸劑絮凝效果好，混懸劑愈穩(wěn)定。 = = =FFV/V0V/ V0VV五、混懸劑質(zhì)量評(píng)定43（4）重新分散試驗(yàn)混懸劑貯存后經(jīng)振搖，沉降物應(yīng)重新分散 -保證服用時(shí)的均勻性和分劑量的準(zhǔn)確性測(cè)定方法： 一定量混懸液離心-沉降-重新分散五、混懸劑的質(zhì)量評(píng)定44（5）電位測(cè)定 = 4VE顯微電泳儀或電位測(cè)定儀 介電常數(shù) E外加電場(chǎng)強(qiáng)度（V/cm） 混懸劑的粘度(p) V微粒電泳速度(cm/s)電位25mV以下-呈絮凝狀態(tài)電位為5060mV時(shí)，呈反絮凝狀態(tài)五、混懸劑的質(zhì)量評(píng)定45（6）流變學(xué)測(cè)定測(cè)定混懸液的流動(dòng)曲線（一般用

16、旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)），評(píng)價(jià)混懸液流變性質(zhì)觸變流動(dòng)、塑性流動(dòng)和假塑性流動(dòng)五、混懸劑的質(zhì)量評(píng)定46流變性Rheological property 外力作用下物質(zhì)所具有的流動(dòng)和變形的性能流變學(xué)研究對(duì)象： 具有的流動(dòng)和變形的物質(zhì) -乳劑、混懸劑 -粘性流動(dòng) -軟膏、硬膏等半固體制劑-塑性流動(dòng)概述 ：研究物體變形和流動(dòng)的科學(xué)流變學(xué)基礎(chǔ) Rheology p112固體-變形，液體-流動(dòng)47概述 變形： 對(duì)物體施加壓力時(shí)，形狀、體積發(fā)生變化彈性：物體在外力作用下變形，解除后 恢復(fù)原來(lái)狀態(tài)可逆變性-彈性變形；不可逆-塑性變形流動(dòng)：液體的主要性質(zhì)，非可逆變形 流動(dòng)粘性（液體在外力作用下質(zhì)點(diǎn)間相對(duì)運(yùn)動(dòng)的阻力）流變學(xué)基礎(chǔ)

17、Rheology p11248剪切應(yīng)力S, shearing force/剪切速度D, rate of shear 流體流動(dòng)時(shí)由于阻力產(chǎn)生速度梯度（剪切速率D）：流動(dòng)較慢的液層阻 滯著流動(dòng)較快液層的運(yùn)動(dòng)；各液層間產(chǎn)生相對(duì)運(yùn)動(dòng)的外力-剪切力F 單位液層面積上的作用力-剪切應(yīng)力S=F/A剪切應(yīng)力S、剪切速率D-體系流變性質(zhì)的基本參數(shù) S = D 理性液體當(dāng)以剪切力F施加到液體時(shí)，液體以一定速度流動(dòng)： 49牛頓流動(dòng)非牛頓流動(dòng) 塑性流動(dòng)假塑性流動(dòng)脹性流動(dòng)假粘性流變性質(zhì)根據(jù)流動(dòng)和變形的形式不同，將流體流型分二類：50 實(shí)驗(yàn)證明，純液體和多數(shù)低分子溶液在層流條件下的剪切應(yīng)力S與剪切速度D成正比，遵循該法則

18、的液體為牛頓流體(Newtonian fluid)牛頓粘度定律(Newtonian equation)： 粘度是一個(gè)常數(shù)與剪切速度無(wú)關(guān) （甘油、水） 牛頓流體D = S / D與S呈線性關(guān)系且通過(guò)原點(diǎn)51 塑性流體 切變應(yīng)力增加至S0,物體開(kāi)始流動(dòng)塑性流動(dòng)(plastic flow)曲線不經(jīng)過(guò)原點(diǎn)屈服值S0(yield value) -使物體開(kāi)始流動(dòng)時(shí)的最小剪切應(yīng)力S0；超過(guò)S0，DS呈線性關(guān)系如：高濃度乳劑、混懸劑、單糖漿產(chǎn)生原因-靜止時(shí)微粒聚集成網(wǎng)狀，S大于S0時(shí)，網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)破壞非牛頓流體切變速度和切變應(yīng)力的變化規(guī)律-流動(dòng)曲線52 假塑性流動(dòng)(pseudoplastic flow) 隨著S值的增大粘度下降 鏈狀高分子：甲基纖維素等高分子溶液 隨著S值增加，高分子長(zhǎng)軸有