醫(yī)學(xué)專題藥品質(zhì)量標準制訂

1、 第十五章 藥品質(zhì)量標準制訂 基本要求概述藥品質(zhì)量標準的主要內(nèi)容練習(xí)與思考返回主目錄2021/7/20 星期二1基本要求一、掌握藥品質(zhì)量標準的定義、分類與 制定原則。二、掌握藥品質(zhì)量標準的內(nèi)容。三、熟悉確定雜質(zhì)檢查項目及其限度的 基本原則、選擇含量測定法的基本 原則。四、熟悉溶解度測定法、熔點測定法、 吸收系數(shù)的測定法。五、了解藥品穩(wěn)定性試驗。返 回2021/7/20 星期二2第一節(jié) 概 述1藥品質(zhì)量標準的定義： 藥品質(zhì)量標準是國家對藥品質(zhì)量、規(guī)格及檢驗方法所作的技術(shù)規(guī)定；是藥品生產(chǎn)、供應(yīng)、使用、檢驗和藥政管理部門共同遵循的法定依據(jù)。2021/7/20 星期二3 2藥品質(zhì)量標準的分類2021/

2、7/20 星期二43藥品質(zhì)量標準制定的基礎(chǔ)： 文獻資料的查閱及整理 有關(guān)研究資料的了解4制訂藥品質(zhì)量標準的原則： 安全有效性 先進性 針對性 規(guī)范性 必須堅持質(zhì)量第一，充分體現(xiàn)“安全有效、 技術(shù)先進、經(jīng)濟合理、不斷完善”的原則2021/7/20 星期二5 5.起草說明書的原則 原料藥質(zhì)量標準起草說明的內(nèi)容 概況 生產(chǎn)工藝 標準制定的意見和理由 與國外藥典及原標準對比，對本標準的水平進行評價 起草單位和復(fù)合單位對本標準的意見 主要的參考文獻返 回2021/7/20 星期二6一、名稱 外文名（英文名）：按INN命名。 中文名：盡量與外文名相對應(yīng)，音對應(yīng)，意對應(yīng)， 音意對應(yīng)。 化學(xué)名：根據(jù)化學(xué)名名原

3、則， 參考IUPAC公布的Namenclature of Organic Chemistry命名。 藥品名稱經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門批準，即為法定藥品名稱（通用名）。藥品可有專用的商品名，但不能作為通用名。 第二節(jié) 藥品質(zhì)量標準的主要內(nèi)容2021/7/20 星期二7 二、性狀（一）外觀與臭味1. 外觀性狀：對藥品色澤和外表的感官規(guī)定。 僅用文字對正常的外觀性狀作 一般性的描述。2. 臭味：藥品本身所固有的，不包括因混有不 應(yīng)有的殘留有機溶劑帶入的異臭。2021/7/20 星期二8（二）物理常數(shù) 溶解度、熔點、比旋度、晶型、吸光系數(shù)、餾程、折光率、黏度、相對密度、酸值、碘值、羥值、皂化值等。202

4、1/7/20 星期二91、溶解度測定法 準確稱?。ɑ蛄咳。┕┰嚻芬欢浚蚀_度為2%，固體供試品應(yīng)先研細），加入一定量的溶劑在252，每隔5分鐘振搖，30分鐘內(nèi)觀察溶解情況。一般看不到溶質(zhì)顆?；蛞旱螘r，即認為已完全溶解。 2021/7/20 星期二10 2. 熔點測定法-毛細管測定法：熔點判斷：中國藥典要求初熔和全熔兩個讀數(shù)。供試品在毛細管內(nèi)開始局部液化出現(xiàn)明顯液滴作為初熔，供試品全部液化時的溫度作為全熔。熔距一般不超過2。熔融同時分解點的判斷：供試品在毛細管內(nèi)開始局部液化或開始產(chǎn)生氣泡為初熔，固相消失全部液化或分解物開始膨脹上升時的溫度為全熔溫度。2021/7/20 星期二11影響熔點測定的

5、主要原因: 傳溫液 毛細管內(nèi)徑 升溫速度 溫度計2021/7/20 星期二123.比旋度： 定義 手性藥物的旋光性與它們的生物活性密切相關(guān)，測定比旋度可以區(qū)別或檢查某些藥物的純雜程度，也可用于含量測定。2021/7/20 星期二134.晶型 檢查晶型的意義：同一中藥物，由于其晶胞的大小和形狀的不同，結(jié)晶的結(jié)構(gòu)不同，出現(xiàn)多晶現(xiàn)象。不同晶型的藥物其生物利用度不同。 檢查方法：IR法、X-射線衍射法 示例：無味氯霉素中無效晶型的檢查2021/7/20 星期二145. 吸收系數(shù)的測定法：E1cm1%定義：溶解濃度為1%（g/ml）、光路長度為1cm的 吸收度。意義：不僅可用于考察該原料藥的質(zhì)量，也可作

6、為制劑 含量測定中選用E1cm1%值的依據(jù)。儀器校正：選用5臺不同型號的分光光度計， 參照中國 藥典附錄分光光度計項下的儀器校正和檢定 方法進行全面校正。溶劑檢查：測定供試品前，應(yīng)先檢查所用的溶劑，在測 定供試品所用的波長附近是否符合要求，不 得有干擾吸收峰。2021/7/20 星期二15最大吸收波長的校對： 以配置供試品溶液的同批溶劑為空白，在規(guī)定的吸收峰波長（12）nm處，再測試幾個點的吸收度，以核對供試品的吸收峰波長位置是否正確，并以吸收度最大的波長作為測定波長。2021/7/20 星期二16對吸收池及供試品溶液的要求：樣品溶液應(yīng)先配成吸收度在0.60.8之間進行測定；然后用同批溶液稀釋

7、一倍，再測定其吸收度。測定：樣品應(yīng)同時配置二份，并注明測定時的溫度。同一臺儀器測定二份間結(jié)果的偏差應(yīng)不超過1%。之后對各臺儀器測锝的平均值進行統(tǒng)計，其相對標準差.不得超過1.5%。以平均值確定為該品種的吸收。2021/7/20 星期二17（三）鑒別1.鑒別方法的特點： 化學(xué)鑒別法：操作簡便、快速、價廉、應(yīng)用廣。 儀器鑒別法：UV、IR、TLC應(yīng)用最廣。2.鑒別法選用的基本原則：方法要有一定的專屬性、靈敏性，且便于推廣?；瘜W(xué)法與儀器法相結(jié)合，每種藥品一般選用2 4種方法進行鑒別試驗，相互取長補短。盡可能采用藥典中收載的方法。2021/7/20 星期二183.示例：琥乙紅霉素的鑒別 化學(xué)法 TLC

8、法 IR法2021/7/20 星期二19（四）檢查有效性試驗 1檢查項包括：有效性 均一性 純度要求 安全性 藥品的有效性：是以動物試驗為基礎(chǔ)，最終以臨床 療效來評價。 藥品的均一性：主要指制劑含量的均勻性、溶出度 和釋放度的均一性。 安全性：熱原檢查、毒性試驗、刺激性試驗、過敏 性試驗、升壓或降壓物質(zhì)檢查。 純度要求：主要指對各類雜質(zhì)的檢查及主藥的含量 測定。2021/7/20 星期二20 2確定雜質(zhì)檢查項目及其限度的基本原則： （1）針對性 對一般雜質(zhì)的檢查，針對劑型及生產(chǎn)工藝，應(yīng)盡可能多做幾項。對特殊雜質(zhì)或有關(guān)物質(zhì)，應(yīng)針對工藝及住藏過程，確定12個進行研究。對毒性較大的雜質(zhì)如砷、氰化物等

9、應(yīng)嚴格控制。（2）合理性 新藥質(zhì)量標準的研究階段，檢查的項目應(yīng)盡可能的多做，但在制定該藥質(zhì)量標準的內(nèi)容時應(yīng)合理確定。根據(jù)生產(chǎn)工藝水平、參考有關(guān)文獻及各國藥典，綜合考慮確定一個比較合理的標準。2021/7/20 星期二21（五）含量測定1選擇含量測定法的基本原則（1）原料藥（西藥）的含量測定應(yīng)首選容量分析法。（2）制劑的含量測定應(yīng)首選色譜法。（3）對于酶類藥品應(yīng)首選酶分析法，抗生素藥品應(yīng)首選HPLC法及微生物法。（4）放射性藥品應(yīng)首選放射性測定法，生理活性強的藥品應(yīng)首選生物檢定法。（5）在上述方法均不適合時，可考慮使用計算分光光度法。對于一類新藥的研制，其含量測定應(yīng)選用原理不同的兩種方法進行對照

10、性測定。 2021/7/20 星期二222含量測定中分析方法的認證（1）對試驗室等內(nèi)容的要求（2）分析方法的效能指標 容量分析方法效能指標： 精密度 不大于0.2% 回收率 99.7100.3% 紫外分光光度法效能指標： 精密度 RSD不大于1%（n=35） 回收率 98102% 線性 A一般在0.20.7，濃度點n=5，r大 于0.999，方程截距近于零靈敏度，以實際的 最低檢測濃度表示2021/7/20 星期二23 HPLC法效能指標： 精密度 RSD小于2%回收率 做高、中、低三個濃度，每一濃度平行做3份線性 濃度點n應(yīng)為57，r大于0.999，方程截距近于零專屬性 考察輔料、有關(guān)物質(zhì)或

11、降解產(chǎn)物對主藥的色譜 峰是否有干擾。靈敏度 以S/N=3時的最低檢測濃度或最3 含量限度的確定：依據(jù)以下3個方面（1）根據(jù)不同的劑型（2）根據(jù)生產(chǎn)的實際水平（3）根據(jù)主藥含量的多少小檢出量表示。 2021/7/20 星期二24三、貯藏 通過藥品穩(wěn)定性試驗來確定藥品的貯藏條件與有效期。 藥品穩(wěn)定性試驗包括影響因素試驗-藥物固有的性質(zhì)與 貯藏條件加速試驗-在臨床研究或試生產(chǎn)期間保證藥 品質(zhì)量。長期試驗-藥物的使用期限（或有效期）2021/7/20 星期二251.影響因素試驗：樣品應(yīng)暴露于試驗條件下 1）高溫試驗：60，10天。于第5、10天取樣檢測各 考察項目。 40下同法試驗。 2）高濕度試驗：

12、 25，RH95%5%， 10天。于第5、10天取樣檢測 各考察項目。 RH75%5%下同法試驗。 3）強光照射試驗：4500Lx500Lx， 10天。于第5、 10天取樣檢測各考察項目。2021/7/20 星期二262.加速試驗：樣品上市包裝，402、RH60%10%，6個月，于第1、2、3、6個月末取樣檢測各考察項目。 402、RH60%10%，6個月，下同法試驗。3.長期試驗：樣品上市包裝，252、RH60%10%，36個月，于第0、3、6、12、18、24、36個月末取樣檢測各考察項目。 返 回2021/7/20 星期二27練習(xí)與思考A型題1我國解放后第一版藥典于 A1951年出版 B

13、1950年出版 C1952年出版 D1953年出版 E1955年出版2至今我國共出版了幾版藥典 A3版 B5版 C7版 D8版 E6版2021/7/20 星期二283我國出版的最新藥典是 A2002年版 B95年版 C98年版 D2000年版 E2001年版4我國藥典幾年修定一次 A1年 B3年 C5年 D7年 E10年2021/7/20 星期二295我國藥典名稱的正確寫法應(yīng)該是A中國藥典 B中國藥品標準（2000年版） C中華人民共和國藥典D中華人民共和國藥典（2000年版） E藥典6藥品質(zhì)量標準中藥品的中文名稱按以下原則命名AINN BCADN C應(yīng)暗示出藥理學(xué)作用 D應(yīng)暗示出治療學(xué)作用E

14、應(yīng)暗示出其生理學(xué)與病理學(xué)2021/7/20 星期二307藥品紅外光譜集是從哪年版中國藥典開始不再收載于附錄內(nèi)，而另行出版的 A1985年版 B1990年版 C1995年版 D2000年版 E1977年版8第一部中國藥典英文版是哪年版 A1977年版 B1985年版 C2000年版 D1990年版 E1963年版2021/7/20 星期二319中國藥典第二部注釋是從哪年開始出版的 A1977年版 B1990年版 C1985年版 D1995年版 E2000年版10中國藥典（2000年版）規(guī)定鹽酸苯海拉明的含量按干燥品計算，不得少于99.0%，這一含量應(yīng)是 A鹽酸苯海拉明的真實含量 B鹽酸苯海拉明的

15、規(guī)定限度 C鹽酸苯海拉明的含量 D鹽酸苯海拉明干燥品的含量 E按鹽酸苯海拉明計算的含量2021/7/20 星期二32B型題 14A附錄 B正文 C凡例 D通則 E一般信息1藥品的質(zhì)量標準應(yīng)處在藥典的2對溶解度的解釋應(yīng)處在藥典的3通用檢測方法應(yīng)處在藥典的4制劑通則 B C A A2021/7/20 星期二33 58 A中國藥典（1995年版）二部 B中國藥典（2000年版）二部 C中國藥典（1990年版） D中國藥典（1985年版） E中國藥典（1977年版）二部5首次收載了藥品的通用名，并取消了拉丁名6首次收載了毛細管電泳法、熱分析法7首次出版了臨床用藥須知8首次取消了“劑量”和“注意”等項目 A B C B2021/7/20 星期二34X型題 1、我國法定的藥品質(zhì)量標準有 A中國藥典 B局頒標準 C地方標準 D企業(yè)標準 E臨床試驗藥品標準 2、中國藥典的內(nèi)容應(yīng)包括 A正文 B性狀 C凡例 D索引 E附錄 2021/7/20 星期二353中