醫(yī)學專題依達拉奉減輕腦水腫和出血

1、對缺血性腦血管病 神經(jīng)保護治療的認識2021/7/20 星期二1腦的血液供應頸內(nèi)動脈和椎-基底動脈系統(tǒng)2021/7/20 星期二2腦內(nèi)靜脈系統(tǒng)2021/7/20 星期二32021/7/20 星期二4 神經(jīng)元保護劑 系指能抑制或阻止神經(jīng)元損傷的所有制劑。 缺血性神經(jīng)元保護劑 缺血所致的神經(jīng)元損傷，和神經(jīng)元死亡過程中影響各種環(huán)節(jié)的各種制劑，均稱為缺血性神經(jīng)元保護劑。由其它原因所致神經(jīng)元損傷的預防、抑制制劑亦稱神經(jīng)元保護劑。2021/7/20 星期二5神經(jīng)保護治療指在缺血瀑布啟動前超早期針對自由基損傷、細胞內(nèi)鈣離子超載、興奮性氨基酸毒性作用、代謝性細胞酸中毒和磷脂代謝障礙等環(huán)節(jié)通過藥物或其他手段進行

2、聯(lián)合治療，以阻斷缺血后細胞壞死，打斷損傷機制的惡性循環(huán)，保護神經(jīng)組織免受更嚴重的損傷，延長細胞生存能力，允許有腦修復的機會，或減輕損傷以提供后期修復的較好環(huán)境，促進后期神經(jīng)元功能恢復，達到治療目的。也可用于高?；颊叩念A防，其在分子水平上起作用，主要針對可逆性損傷的部分，原則上必須盡早用藥，不同的神經(jīng)保護劑可能存在不同的治療時間窗。2021/7/20 星期二6 神經(jīng)保護治療臨床神經(jīng)病學治療的一個變革性概念。強調(diào)“早期”與“保護”兩方面的意義。雖然在溶栓治療方面已進行了許多研究，但由于治療時間窗過短而受限，僅較少患者能接受該療法。近年來更多學者把希望寄托在不同機制神經(jīng)能保護劑的應用及開發(fā)上。202

3、1/7/20 星期二7 一、神經(jīng)保護治療的機制 臨床早期應用腦保護劑如改善神經(jīng)細胞能量代謝的藥物、自由基清除劑和鈣離子拮抗劑等有一定的療效，但由于血流未恢復,神經(jīng)細胞所需的能量供應不能保證，營養(yǎng)代謝難以維持，其病理損害繼續(xù)進展。而單純?nèi)芩m可恢復血流，但病理生理的惡性循環(huán)仍在進行。因此，溶栓和神經(jīng)保護聯(lián)合應用成為臨床治療研究的重點。單純?nèi)芩ê驮缙谑褂媚X保護劑各有側(cè)重點，如將兩者有機地結(jié)合起來，可更好地提高療效。2021/7/20 星期二8缺血半暗帶是神經(jīng)保護的主要目標急性缺血性腦血管病的治療不僅在盡可能恢復缺血區(qū)灌注方面溶栓復流，而且還集中在保護神經(jīng)元，不受缺血引起的細胞毒性的損害方面。神經(jīng)保

4、護劑的干預可阻斷缺血瀑布，保護缺血損傷仍存活的神經(jīng)元，阻斷細胞壞死不同環(huán)節(jié)，延長腦細胞耐受缺血時間和延長治療時間窗，逆轉(zhuǎn)半暗區(qū)，減少梗死容積。但只有和溶栓療法聯(lián)合才能根本上改善缺血而使腦組織復原。2021/7/20 星期二9 腦缺血病理生理過程的兩個時相第一時相：突觸傳遞衰竭。腦血流閾值為(182)ml(100gmin)，腦血流有效攜氧量閾值為1131xmol(100gmin)。腦自發(fā)電活動和誘發(fā)電位消失，腦血氧供應水平較低，腦損害為可逆性。第二時相：膜泵衰竭。腦血流閾值為(102)ml(100gmin)，腦血流有效攜氧量閾值為50umoL(100gmin)。腦細胞水腫、壞死，腦損害為不可逆性

5、。2021/7/20 星期二10神經(jīng)元損害的分子瀑布(cascade)腦組織全靠血流供應的氧和葡萄糖代謝提供能量。腦缺血、缺氧造成能量代謝障礙，胞外K+濃度高，神經(jīng)元持續(xù)去極化，引起興奮性神經(jīng)末梢突觸前N-型鈣離子通道開放，使谷氨酸等興奮性神經(jīng)介質(zhì)大量釋放，這是一系列缺血性代謝紊亂連鎖反應的始動環(huán)節(jié)，前者持續(xù)過度刺激突觸后膜的興奮性氨基酸受體，導致受體偶聯(lián)的Ca2+通道開放，大量Ca2+內(nèi)流；胞內(nèi)Ca2+超載，激活各種降解酶(磷脂酶C和A2、蛋白激酶C、核酸內(nèi)切酶等)，使神經(jīng)元的磷脂膜、細胞骨架蛋白、核酸等重要結(jié)構解體；磷脂膜降解，產(chǎn)生大量花生四烯酸(AA)、血小板活化因子(PAF、TXA2)

6、和白三烯(LTs)，強烈收縮腦血管，促進白細胞和血小板黏附，損傷內(nèi)皮細胞，增加膜通透性，血腦屏障開放。2021/7/20 星期二11腦缺血后通過氨基酸代謝途徑和白細胞途徑產(chǎn)生自由基，再灌流后氧供充分更易引起瀑布式的自由基連鎖反應，脂質(zhì)膜損傷，通透性增加，各種細胞器解體，加重細胞毒性腦水腫；攻擊血管內(nèi)皮細胞膜，加重血管源性腦水腫。腦水腫壓迫周圍微循環(huán)，使血流淤積，微血栓形成，更減少腦灌流，加重缺血，形成缺血、水腫、顱高壓惡性循環(huán)，危及患者生命。2021/7/20 星期二12一般認為興奮氨基酸細胞毒、鈣過量內(nèi)流、自由基反應是造成缺血性腦損害的中心環(huán)節(jié);神經(jīng)細胞膜去極化并釋放興奮性氨基酸是導致腦細胞

7、損害和死亡的病理生理瀑布反應中的關鍵事件;神經(jīng)保護治療就是通過干預這一瀑布反應的不同環(huán)節(jié)來挽救腦細胞。2021/7/20 星期二13腦缺血半暗帶(ischemic penumbra)神經(jīng)保護治療的主要目標及時機腦缺血性病變的超早期(1-6h)病變區(qū)腦組織常無明顯改變，可見部分血管內(nèi)皮細胞、神經(jīng)細胞和星形膠質(zhì)細胞腫脹，線粒體腫脹空化。病灶是由中心壞死區(qū)及其周圍的缺血半暗帶 (ischemic penumbra) 組成。2021/7/20 星期二14中心壞死區(qū)由于嚴重的完全性缺血致腦細胞死亡；缺血半暗帶內(nèi)因仍有側(cè)支循環(huán)存在，可獲得部分血液供給，尚有大量可存活的神經(jīng)元，如果血流迅速恢復，損傷仍為可逆

8、的，腦代謝障礙可得以恢復，神經(jīng)細胞仍可存活并恢復功能。2021/7/20 星期二15 缺血半暗帶可定義為存在于腦梗死周圍、功能受損、但結(jié)構完整、仍有挽救可能的缺血腦組織。半暗帶是一個動態(tài)過程，隨著時間的推移，梗死區(qū)逐漸向外擴展，半暗帶 向周邊逐漸縮小,最后可能完全消失。2021/7/20 星期二16半暗帶的存在受到時間的限制，如發(fā)病早期測量，則半暗帶體積大；如較遲測量，則體積較小或缺如。它多存在于發(fā)病后的幾小時內(nèi)，但也可長達16h，甚至48h。它是一個代謝不穩(wěn)定區(qū)，如不經(jīng)治療在一定時間內(nèi)會進一步惡化，缺血半暗帶中的代謝極不平衡，如組織代謝的需要遠遠超過了組織灌注所提供的水平，損傷機制就會開始起

9、作用。這一瀑布效應在腦缺血后幾小時內(nèi)發(fā)生，這就是急性中風的治療時間窗。半暗帶的存在與否及其大小，與治療時間窗的選擇有密切關系。2021/7/20 星期二17腦組織的PET研究顯示，及時恢復血流和減輕腦組織損傷到不可逆梗死的發(fā)展過程，可能挽救缺血組織，改善預后。保護這些神經(jīng)元是急性腦梗死治療成功的關鍵。缺血半暗帶和再灌注損傷的提出，更新了急性腦梗死的臨床治療觀念，即超早期治療的關鍵是搶救缺血半暗帶，采取腦保護措施減輕再灌注損傷。腦缺血的超早期治療時間窗定為6h之內(nèi)。2021/7/20 星期二18二、常用的神經(jīng)保護劑 及可能的治療時間窗不同機制的神經(jīng)保護劑應在不同治療時間窗盡早給予，才能充分發(fā)揮序

10、貫性作用，以提高臨床療效。各種神經(jīng)保護劑處于不同臨床研究階段，其確切療效有待進一步證實。這里就多數(shù)學者認可的神經(jīng)保護劑做一介紹。2021/7/20 星期二191鈣通道阻滯劑由于鈣的細胞內(nèi)流而形成的鈣超載是觸發(fā)神經(jīng)元死亡的關鍵環(huán)節(jié)，而在實驗中抑制細胞外鈣離子內(nèi)流有明顯的治療作用，因而被應用于臨床。對腦血管有選擇性作用的鈣拮抗劑有尼莫地平(Nimodpine)、尼卡地平(Nicardipine)、氟桂嗪(Flunarizine)等，主要通過阻滯血管平滑肌的電壓依賴性鈣通道，抑制鈣離子跨膜向細胞內(nèi)流動和釋放，使鈣離子濃度保持一定水平，從而達到擴張小血管、改善微循環(huán)的目的。在缺血性卒中發(fā)病后612h內(nèi)

11、使用，10-21d為一個療程，但臨床實驗的效果并不理想。上述藥物對缺血腦細胞的受體操縱鈣通道開放導致的病態(tài)鈣內(nèi)流無明顯的阻滯作用。2021/7/20 星期二202抗氧化劑、自由基清除劑缺血缺氧導致腦組織發(fā)生一系列還原反應，其中脂質(zhì)產(chǎn)生的氧自由基是再灌注腦損害的重要因素。糖皮質(zhì)激素具有抗自由基的作用，可防止和減輕自由基引起的脂質(zhì)過氧化反應，保護質(zhì)膜和亞細胞結(jié)構的完整性，使毛細血管通透性降低，線粒體和溶酶體等結(jié)構的功能改善，能量恢復。早期應用有抑制損傷炎性反應和減輕腦水腫的作用。新一代抗氧化劑21-氨基類固醇則具有更強的抑制脂質(zhì)過氧化和自由基產(chǎn)生的作用，其可通過血腦屏障而無糖皮質(zhì)激素的嚴重不良反應

12、，是有希望的神經(jīng)元保護劑。2021/7/20 星期二21超氧化物歧化酶(SOD)是最有效的自由基清除劑，它能降低腦缺血再灌流損傷的腦水腫和死亡率，但其體內(nèi)半衰期短，有抗原性。黃嘌呤氧化酶的抑制劑別嘌吟醇也是較常用的阻滯氧自由基生成的藥物。維生素C有助于減少自由基的生成。維生素E對氧自由基產(chǎn)生的自由基有促進裂解和清除的作用，能減輕腦缺血中的脂質(zhì)過氧和游離脂及酶釋放。甘露醇主要對OH起作用。去鐵胺能抑制鐵離子介導的脂質(zhì)過氧化反應。另外，巴比妥類、二甲基硫脲等也有抗自由基損傷的作用。但上述自由基清除劑缺乏大型臨床實驗有效的資料。2021/7/20 星期二22依達拉奉新型的自由基消除劑，在日本被批準用

13、于發(fā)作24h內(nèi)的急性缺血性腦卒中患者的治療，三期臨床實驗顯示有效。2021/7/20 星期二23依達拉奉：25年基于酚類化合物具有較強的自由基清除作用，對酮-烯醇互變異構性的多種化合物進行研究，開發(fā)了新型自由基清楚劑依達拉奉(三菱化學)從設想開發(fā)此藥到開發(fā)成功經(jīng)過25年的研究歷程 (淺野孝雄)3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮 2021/7/20 星期二24必存是第一個在國內(nèi)首先上市的依達拉奉注射液必存自2004年初上市后，到目前已累計使用患者22萬人，使大多數(shù)患者獲益必存的臨床療效和安全性已深受廣大臨床醫(yī)生信賴，被認為目前臨床有效的神經(jīng)保護劑2021/7/20 星期二25必存的分子特性分

14、子量小，只有174.2脂溶性，易透過血腦屏障酚類物質(zhì)，具有很強的還原性2021/7/20 星期二26必存的藥代動力學靜脈滴注30分鐘，10分鐘后達到血藥濃度峰值半衰期2.3小時，沒有蓄積性能充分透過血腦屏障。動物試驗中，血腦屏障的透過率即濃度比率為602021/7/20 星期二2740分鐘達峰，清除半衰期2.3小時，體內(nèi)無蓄積Cmax(ng/ml)8881711041 106T1/2(hr)0.27 0.110.17 0.03T1/2 (hr)2.27 0.801.84 0.170.5mg/kg/30分x 2次/日，連續(xù)2天內(nèi)靜脈給藥2021/7/20 星期二28穿透血腦屏障分子式C10H10

15、N2O分子量174.203小時狗血漿和腦脊液中藥物濃度變化BBB特性：阻止了分子質(zhì)量大于180 u的水溶性物質(zhì)的通過 2021/7/20 星期二29向自由基提供電子,清除自由基2021/7/20 星期二30必存作用機制及部位2021/7/20 星期二31依達拉奉清除自由基和抑制過氧化抑制水楊酸和 OH反應生成2,3-DHBA*抑制 OH所致的亞油酸的過氧化抑制大鼠腦漿在37孵化30分鐘后所產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化*2,3-二羥基苯甲酸(2,3-DHBA)Folia Pharmacol Jpn 119.301-308 (2002)(M)IC50=6.7IC25=33.8IC50=15.32021/7/20

16、 星期二32依達拉奉對大鼠缺血半暗帶 OH濃度和梗死面積的影響對照組依達拉奉3mg/kg*P0.05對照組依達拉奉3mg/kg依達拉奉依達拉奉2,3-二羥基苯甲酸(2,3-DHBA)水平的變化%梗死面積%皮層紋狀體 總計2021/7/20 星期二33依達拉奉減輕腦損傷大鼠的腦水腫腦損傷后腦組織水含量，依達拉奉組和鹽水組明顯高于假手術組（各為P0.001和P0.05）依達拉奉組又明顯低于鹽水組(P0.05） Water content(%)74767880828486假手術組鹽水組依達拉奉日本圣瑪麗大學醫(yī)學院神經(jīng)外科系2021/7/20 星期二34必存療效評價神經(jīng)功能缺損 (ESS)和日常生活能

17、力缺陷(ADL) 評分，按照增分率*把療效分為4級：基本痊愈：增分率 86-100%顯著進步：增分率 46-85%進步：增分率 16-45%無效：增分率 16%有效率：以基本痊愈和顯著進步作為有效*增分率=(治療后積分-治療前積分)/(100-治療前積分)X100%2021/7/20 星期二35神經(jīng)功能缺損ESS評分 治療組患者，接受依達拉奉治療以后，自治療第7天起，神經(jīng)功能評分即優(yōu)于對照組，并達到統(tǒng)計學差異；隨時間的延長，兩組之間差異顯著增加。2021/7/20 星期二36日常生活活動能力ADL評分從ADL的變化觀察，治療組與對照組從第7天起即有差異(P=0.0001),并隨時間延長而差異逐

18、步明顯，至第21天時P=0.0000，第90天同樣有極顯著差異；依達拉奉治療急性腦梗塞，不僅可以改善急性期臨床效果，而且還能改善90天的遠期日常生活能力。 按改善率計算，亦可見從第7天起，ADL有效改善率達顯著差異(P=0.0333)，第90天的有效率兩組差異極其顯著(P=0.0001)。 2021/7/20 星期二37不良事件與不良反應治療組對照組相關性死亡0 (0.00%)2 (1.92%)無關再次中風1 (0.92%)1 (0.96%)無關梗塞后出血2 (1.83%)0 (0.00%)可能無關肺栓塞1 (0.92%)0 (0.00%)可能無關房顫1 (0.92%)1 (0.96%)無關頭

19、昏頭痛0 (0.00%)2 (1.92%)可能無關轉(zhuǎn)氨酶升高3 (2.75%)2 (1.92%)可能有關尿路感染0 (0.00%)1 (0.96%)無關蛋白尿1 (0.92%)0 (0.00%)無關皮疹1 (0.92%)1 (0.96%)可能有關肢體酸痛1 (0.92%)1 (0.96%)無關咳嗽1 (0.92%)0 (0.00%)無關體溫升高0 (0.00%)1 (0.96%)無關合計12 (11.01%)12 (11.54%)2021/7/20 星期二38不良事件與不良反應治療組與對照組各有12次不良事件；治療組病人沒有死亡，其余不良事件兩組均無統(tǒng)計學差異。治療組總體不良反應發(fā)生率為3.5

20、1%，對照組為2.73%，兩組間不良反應發(fā)生率未見統(tǒng)計學差異。2021/7/20 星期二39入組病例229例，最終213例臨床有效性分析結(jié)果顯示治療組自治療第7天起神經(jīng)功能改善即與對照組有顯著差異，至21天兩組有極顯著差異。ADL亦顯示，治療第7天起，治療組優(yōu)于對照組。至21天時兩組有顯著差異(P0.0001)，更可喜的是，在發(fā)病90天后，治療組ADL遠優(yōu)于對照組。治療組的MDA、SOD、過氧化氫酶、前列腺E2、白三烯和NSE等特殊指標兩組未見顯著差異。從224例安全性分析結(jié)果顯示，治療組未見明顯不良事件和不良反應，唯有治療組發(fā)生梗塞后合并出血者多于對照組，可能與該藥合并應用阿司匹林有關。20

21、21/7/20 星期二40結(jié)論必存30mg靜脈滴注，每日2次治療，能有效改善急性腦梗塞的神經(jīng)功能缺失和日常生活能力，亦能改善腦梗塞病人的遠期日常生活能力。未見明顯不良反應。必存是一種新型的治療急性缺血性中風的有效而安全的藥物。2021/7/20 星期二41依達拉奉在日本期臨床試驗：1987年12月1988年11月期前期臨床試驗：1988年12月1991年8月(全國12個驗證中心)期后期臨床試驗(雙盲劑量研究試驗)：1991年10月1993年3月(全國93個驗證中心)期安慰劑對照的雙盲臨床試驗：1993年12月1996年3月(全國108個驗證中心)2021/7/20 星期二42期臨床試驗前期發(fā)病

22、后7天以內(nèi)的腦梗塞病人給予20mg、30mg、60mg依達拉奉注射液一天2次，連續(xù)14天給藥整體改善率達到改善以上的比例為20mg組52%，30mg組為64%，60mg組為64%，腦缺血模型中神經(jīng)缺損癥狀具有改善作用，自發(fā)病到開始用藥的時間在72小時以內(nèi)較為合適。 2021/7/20 星期二43期后期臨床試驗發(fā)病后72小時以內(nèi)、雙盲整體改善率存在劑量相關性，各組間安全性無差別 劑量組有效率副作用10mg ： 47% 4/12030mg ： 67% 3/11345mg ： 68% 7/112以意識障礙水平、自覺癥狀、精神癥狀、神經(jīng)癥狀、日常生活動作障礙為基礎數(shù)據(jù)，以整體改善度為目標進行回歸分析，

23、結(jié)果顯示相關系數(shù)高達0.832021/7/20 星期二44期對照的雙盲對照試驗治療組對照組差值神經(jīng)癥狀72hr以內(nèi)55%33%22%日常生活動作障礙72hr以內(nèi)50%34%16%整體改善率72hr以內(nèi)65%32%33%24hr以內(nèi)73.8%25.6%48%48hr以內(nèi)36%mRS無癥狀三個月22%10% 0.05P0.05P0.05 入院后 P0.05上海中西醫(yī)結(jié)合神經(jīng)科神經(jīng)康復雜志,2005年第三期,上海曙光醫(yī)院支惠萍 高俊鵬 王駿 刊物神經(jīng)病學與神經(jīng)康復學雜志,2005(2):32021/7/20 星期二47依達拉奉降低腦梗死的死亡病例數(shù)改善不變惡化（死亡）未使用依達拉奉組輕度中度重度25

24、61311130（1）1（0）2（2）合計13553（23%）使用依達拉奉組輕度中度重度1560541020（0）0（0）0（0）合計12930北川 泰久等，依達拉奉的臨床報告五：依達拉奉對心源性腦梗死的臨床療效2021/7/20 星期二48依達拉奉減輕腦水腫和出血腦梗死患者：治療組（依達拉奉+甘油） n=30, 甘油組 n=31治療后2天，CT檢查：梗死體積(P0.02)及中線位移 (P0.02) 顯著小于對照組治療組的出血，顯著低于對照組(P0.03). 5-7天： 治療組梗死體積(P0.0001)及中線位移 (P0.0001) 顯著小于第2天的情況。14天內(nèi)，治療組死亡6人(20%) ，

25、對照組14個人(45%) ，具有顯著差異(P0.03). J Neurol Sci. 04 Jun 15;221(1-2):11-7. 日本2021/7/20 星期二49必存治療急性腦出血組別治療前治療后治療組ESS19.111.39.66.3 P0.05P0.05P0.05 上海醫(yī)學 上海交大附屬第六人民醫(yī)院神經(jīng)科指標：卒中評分（減分）2021/7/20 星期二50安全性 應用必存一般是安全的：日本三期臨床試驗組與對照組安全性方面無顯著性差異；國內(nèi)二期臨床試驗組與對照組安全性方面無顯著性差異必存不影響凝血和纖溶系統(tǒng)，不會引起或加重出血必存國內(nèi)上市以來，尚沒有一例因為單獨使用必存而死亡的報道2

26、021/7/20 星期二51副作用必存有加重腎功能損害的可能。因此對腎功能不全的患者要密切監(jiān)測腎功能必存可能會引起肝功能異常，但停藥后可自行恢復正常；必存不會引起心肌損害，但滴速過快，可能會加重心臟的負擔，對心功能不全的患者，宜減慢滴速2021/7/20 星期二52用法用量用法用量： 30mg, 溶于100mg生理鹽水中，靜脈滴注30分鐘（心功能不全患者可適當減慢滴速），一天兩次 , 714天為一個療程推薦用法： 越早使用、足量使用、足程使用，療效越 好2021/7/20 星期二53聯(lián)合用藥 必存聯(lián)合使用以下各種藥物，包括阿加曲班、奧扎格雷、尿激酶、甘油、甘露醇、地塞米松、甲氯芬酯、胞磷膽堿、

27、咪唑衍生物，沒有發(fā)現(xiàn)相互的藥效降低，而且副作用并沒有因為合用了必存而加大。但與先鋒唑啉鈉、鹽酸哌拉西林鈉、頭孢替安鈉等抗生素合用時，有致腎功能損害加重的可能，因此合并用藥時需進行多次腎功能檢測。2021/7/20 星期二54應用前景必存是新型自由基清除劑，因此，對凡是產(chǎn)生自由基的缺血缺氧性疾病都有臨床應用價值必存對腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、顱腦外傷、脊髓損傷、心肌缺血、心肌梗死等疾病都有良好的應用前景2021/7/20 星期二55與會專家2007.03.12 成都 呂傳真、王新德、饒明俐、孔繁元、張?zhí)K明、羅祖明、丁新生、楊友松，王紀佐、索愛琴、吳江、王檸、劉鳴、曾進勝、何俐等 2021/7/20

28、 星期二563興奮性氨基酸拮抗劑(1)NMDA受體拮抗劑：由于胞外過量的谷氛酸、天冬氨酸等興奮性氨基酸可通過刺激幾種類型受體興奮突燭后神經(jīng)元，使鈣離子內(nèi)流，后者又可激活酶類，從而介導神經(jīng)細胞的滲透性腫脹(數(shù)小時內(nèi))或延遲性損傷(數(shù)小時至數(shù)日)。阻斷谷氨酸受體是針對興奮性氨基酸神經(jīng)毒進行早期保護的重要途徑。2021/7/20 星期二57拮抗劑有抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體(如MK-801、右嗎南、氯胺酮)、抗AMPA受體(NBQXO)，動物實驗顯示可減少神經(jīng)元死亡，有明顯的腦保護作用。2021/7/20 星期二58NMDA受體阻斷劑可分為競爭性(與谷氨酸競爭受體的結(jié)合部位)和非競爭性

29、(與受體偶聯(lián)的離子通道結(jié)合而阻通斷受體的作用)。據(jù)報道非競爭性阻斷劑MK-801、氯氨酮及右嗎南等對大腦半球性和局限性腦缺血均有較好的作用。競爭性NMDA受體阻斷劑多為強極性，不易通過血腦屏障(BBB)，但腦損傷急性期常伴有血腦屏障損傷，仍有可能使用，用如CGl9755和CPP只帶很少量通過血腦屏障即足以發(fā)揮阻斷受體的作用。由于NMDA受體阻斷劑主要作用在腦內(nèi)NMDA受體高含區(qū)，在臨床應用時應重視。2021/7/20 星期二59另外，應注意其不良反應NMDA受體較長時間的阻斷，是非否影響學習記憶功能；非競爭性阻斷劑易于通過血腦屏障是其優(yōu)勢，但由于與離子通道的結(jié)合可能持續(xù)較長時間，是否會影響經(jīng)活

30、動而出現(xiàn)精神癥狀。因此，應短時程、低劑量使用。AMPA受體拮抗劑NBQX對局部和彌漫性缺血有效，其治療窗是卒中發(fā)生數(shù)小時，甚至更早，有較好的臨床應用潛力。2021/7/20 星期二60鎂能拮抗NMDA個受體和抑制神經(jīng)元極化，又是天然的鈣拮抗劑，可防止細胞內(nèi)Ca2+超載，維持神經(jīng)細胞氧化磷酸化，促進蛋白質(zhì)和磷脂合成，增加腦細胞能量供給，維持Ca2+-K+-ATP酶活性，保持Ca2+-K+交換，防止腦水腫，增加胰島素(In)敏感性，減少半暗帶酸性代謝物產(chǎn)生，減輕腦損害以及具有舒張腦循環(huán)、解聚、抗栓等作用。2021/7/20 星期二61急性腦梗死患者多有嚴重低鎂，目前綜合評價硫酸鎂是最佳的興奮性氨基

31、酸（EAA）拮抗劑。一般認為，血清鎂濃度必須達到正常血清濃度2倍或以上才能起到神經(jīng)保護作用。應在發(fā)病24h內(nèi)給藥，4周為一療程。其他的鎂鹽如水楊酸鎂、丙戊酸鎂是否具有雙重作用而優(yōu)于硫酸鎂尚未見報道。2021/7/20 星期二62(2)谷氨酸(Glu)釋放抑制劑突觸前Na通道拮抗劑能抑制Glu釋放，同時Na通道下調(diào)，K通道開放，維持細胞膜電位穩(wěn)定，保護缺血時的腦細胞，增加對缺氧的耐受。蘆貝魯唑(1ubeluzole，羅吡唑)：抑制Glu釋放，并阻斷Glu誘導的NOS通路，保護神經(jīng)元。卒中6 h使用，但三期臨床實驗顯示無效。2021/7/20 星期二63(3)a-氨基丁酸(氨酪酸，GABA)受體激

32、動劑GABA是腦內(nèi)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，是Glu的對應調(diào)控物，它的作用在于對興奮性氨基酸遞質(zhì)起平衡調(diào)節(jié)作用，拮抗Glu、ASP的神經(jīng)毒性。GABA受體激活后能抑制興奮性氨基酸神經(jīng)毒作用，對抗缺血性腦損害。2021/7/20 星期二64氯美噻唑(clomethizole)增強GABA的作用，多年來臨床用于抗癲癇及鎮(zhèn)靜，臨床實驗正在進行中。2021/7/20 星期二65非氨酯(felbamate)是兼有NMDA受體拮抗和GABA受體興奮作用的抗癲癇新藥，動物實驗顯示對急性腦梗死有較好的神經(jīng)保護作用。2021/7/20 星期二66Muscimol增強GABA作用，易透過血腦屏障，擴張腦血管，增加腦血

33、流量，動物實驗顯示可顯著減輕腦損傷。2021/7/20 星期二67 腦復康為GABA的衍生物，動物實驗顯示具有激活、保護和修復神經(jīng)細胞的作用。2021/7/20 星期二68 4細胞膜穩(wěn)定劑生物膜在細胞損傷時首先發(fā)揮作用，保護生物膜是打斷腦損傷惡性循環(huán)的重要途徑。早期使用鈣拮抗劑、自由基清除劑都有保護生物膜的間接作用，而直接作用于保持膜脂質(zhì)結(jié)構穩(wěn)定的主要是神經(jīng)節(jié)苷脂。2021/7/20 星期二69神經(jīng)節(jié)苷脂是天然存在于膜內(nèi)的一類糖脂，與某些膜受體的結(jié)構有關，參與調(diào)節(jié)膜微環(huán)境并影響酶生物大分子的活性，與神經(jīng)生長、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和再生有密切關系。外源性給予的神經(jīng)節(jié)苷脂可嵌入所接觸的生物膜內(nèi)，發(fā)揮穩(wěn)定膜

34、的作用。神經(jīng)節(jié)苷脂在運動腦損傷早期保護Na-K-ATP酶和Ca2Mg2-ATP酶活性，減少損傷造成的游離脂肪酸釋放，有支持膜穩(wěn)定的作用。2021/7/20 星期二70早期應用神經(jīng)節(jié)苷脂對腦損傷：有較好的保護效應，目前應用較多的是單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂(GMl)，它能通過血腦屏障，對急性缺血性腦損害可能有保護作用(膜保護功能，減輕腦水腫，糾正離子失衡，增加腦血流量)。其作用機制： 促進神經(jīng)生長和突觸生成，調(diào)節(jié)神經(jīng)突觸的信號傳導，改善神經(jīng)傳速度； 可減輕急性期興奮性氨基酸毒性引起的繼發(fā)性腦損害； 有增強內(nèi)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子作用，促進后期神經(jīng)功能恢復； 穩(wěn)定生物膜上酶的活性，保護線粒體。癥狀出現(xiàn)12

35、h內(nèi)應用，持續(xù)1421d，病情輕者可小劑量肌注，持續(xù)6周。2021/7/20 星期二71胞二磷膽堿是目前較為公認的神經(jīng)保護劑，為合成磷脂膽堿的前體，能穩(wěn)定細胞膜，促進缺血時神經(jīng)細胞膜磷脂的合成，抑制磷脂酶A1、A2的活性，減少花生四烯酸聚集和乳酸合成，恢復 Na-KATP酶活性，改善腦細胞代謝，有利于恢復神經(jīng)功能。發(fā)病2h內(nèi)使用，6周為一療程，對中等大小梗死可能有效。2021/7/20 星期二725胰島素(1ns)Ins對再灌注損傷的保護作用不依賴其降血糖效應，而是通過增加細胞外GABA的水平抑制EkA的神經(jīng)毒性作用；促進細胞內(nèi)Ca外流，減輕Ca超載；提高腎上腺素水平，增加清除OFR作用；穩(wěn)定

36、細胞膜及核酸，抑制去極化而抗缺血損傷；胰島素還能減少程序性細胞死亡或凋亡，這也是減輕再灌注損傷的重要機制，同時能促進Na泵排Na，減輕腦水腫，減少血小板聚集等，起到良好的神經(jīng)保護作用。2021/7/20 星期二73腦梗死后盡早使用Ins能縮小梗死灶，減輕腦缺血再灌注后神經(jīng)行為學損害。溶栓治療前使用Ins防治再灌注損傷，可延長溶栓治療的有效時間窗。2021/7/20 星期二74其他可能機制糾正腦缺血后高糖無氧代謝引起的嚴重細胞內(nèi)乳酸中毒；興奮垂體腎上腺軸，促進分泌腎上腺皮質(zhì)激素，者是自由基清除劑；腦血管內(nèi)皮細胞和血小板有胰島素受體，與胰島素結(jié)合可降低局部TXA2濃度，減少血小板的聚集，緩解血管痙

37、攣，改善半暗帶的供應。2021/7/20 星期二756腦代謝增強劑、活化劑磷酸果糖(FDP)可調(diào)節(jié)葡萄糖代謝中若干酶活性，改善細胞能量代謝，抑制自由基產(chǎn)生，穩(wěn)定細胞膜，維持細胞正常極化狀態(tài)，增加無氧代謝時ATP含量，通過提供離子泵能量，阻止Ca2內(nèi)流，有與SOD相似的抗氧化、滅活OFR作用，防止腦細胞脂質(zhì)過氧化損傷而改善腦功能，并使缺血周邊組織氧含量增加和紅細胞內(nèi)2，3磷酸甘油含量增加，延長細胞生存壽命。匿各種能量合劑、維生素、細胞色素C、輔酶A、r氨酪酸、腦復新、二氫麥角制劑、腦復康、三樂喜、腦活素、都可喜等對缺血性腦細胞均可能有保護作用。2021/7/20 星期二767神經(jīng)營養(yǎng)因子腦缺血后

38、可誘導許多神經(jīng)保護因子的表達，產(chǎn)生的神經(jīng)營養(yǎng)因子(NTF)、神經(jīng)生長因子(NGF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、胰島素樣生長因子(1GF)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)等都對神經(jīng)元起保護和營養(yǎng)作用，其中bFGF是一種強力的神經(jīng)營養(yǎng)因子，能保護神經(jīng)元對抗缺氧、低血糖、EAA、Ca”超載、FR和NO的多處損傷，能夠顯著縮小梗死體積，其有效治療窗為缺血后224h。2021/7/20 星期二77bFGF神經(jīng)保護作用可能與新的基因轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)合成以及蛋白激酶的調(diào)節(jié)有關。bFGF與芒暗區(qū)細胞表面受體結(jié)合，觸發(fā)信號級聯(lián)反應，導致細胞保護基因表達或刺激其他神經(jīng)營養(yǎng)因子合成釋放

39、，從而抑制梗死體積擴大bFGF能對抗遠隔神經(jīng)元的遲發(fā)性逆行性變性，并促進新的神經(jīng)元突起生長及突觸形成，促使神經(jīng)功能恢復。外源性神經(jīng)營養(yǎng)因子類藥物在細胞培養(yǎng)中效果明顯，在動物模型和臨床上效果不佳，可能與局部藥物濃度及其他因素有關。2021/7/20 星期二788白細胞黏附抑制劑腦損傷時，細胞間黏附分子1(1CAM-1)促遷白細胞聚集，引起一系列炎性介質(zhì)的釋放，包括補體C、白細胞個素1、白細胞介素8、腫瘤壞死因子。等。2021/7/20 星期二79動物模型證實，抗1CAM-1的抗體能減輕腦缺血再灌注的神經(jīng)元損傷。在局灶性腦缺血及再灌注過程中，腫瘤壞死因子a(TNF-a)過度表達，活化血管內(nèi)皮細胞，

40、增加BBB通透性，增加炎癥活性，使白細胞在微血管聚集和黏附，并向腦組織浸潤釋放各種酶、自由基、氧代謝產(chǎn)物。TNLa還具有凝血活性和使血管功能改變的作用，從而加重了腦損傷。A抗腫瘤壞死因子單克隆抗體(AntTNFamAb)能有效抑制TNF-a的表達和生物活性，減輕白細胞在微血管聚集和黏附造成的機械性阻塞和內(nèi)皮細胞損害，減少BBB通透性，改善缺血再灌注時微循環(huán)的血液供應，減輕腦損傷，減少腦梗死體積。2021/7/20 星期二809中醫(yī)中藥銀杏提取物(EGb 761)所含苦內(nèi)酯B可能通過降低磷酸酯酶A2和溶血性磷酸酯酶活性而強效專一拮抗缺血性神經(jīng)元損傷的血小板活化因子(PAF)受體，降低了血小板的高

41、度活化狀態(tài)，減輕了腦損傷。此外，其還間接增加抗神經(jīng)損傷的ACTH而發(fā)揮神經(jīng)保護作用。2021/7/20 星期二81銀杏苦內(nèi)酯B也是EGb中抗Glu神經(jīng)毒性的主要成分。EGb所含銀杏黃酮具有較強的抗氧化和清除自由基作用，體外實驗EGb還有捕獲多種FR的作用以及SOD樣活性。EGb抗氧化效力比水溶性氧化劑強，與脂溶性抗氧化劑(如維生素E)相當。還有研究認為EGb能改善微循環(huán)。拮抗血管收縮因子內(nèi)皮素(ET)在腦損傷中的異常表達和釋放，保持BBB的完整，減少ET漏出，并可刺激內(nèi)皮松弛因子(EDRF)釋放和延長其半衰期，從而加強了ET的拮抗機制，減輕腦水腫，縮小梗死范圍。總之，EGb從多方面作用保護缺血

42、性腦損傷，臨床宜早期使用。2021/7/20 星期二82丹參(radixsalviaemihiorrhizae)在腦缺血再灌注損傷中，不僅能降低缺血區(qū)Glu、ASP含量，而且明顯增加缺血側(cè)大腦中動脈分布區(qū)血流量，降低外周血中白細胞、CDl8及CDllb免疫分子數(shù)(白細胞、細胞間黏附分子參與了缺血損傷)，抑制缺血損傷灶的炎癥反應及神經(jīng)元的壞死，具有減輕腦水腫，降低腦組織p物質(zhì)、生長抑素，降低NO的毒性，抗脂質(zhì)過氧化以及使腦缺血再灌注c-fos基因下調(diào)等作用，而且不受治療時間窗的約束，表明了丹參對缺血性腦損傷良好的神經(jīng)保護作用，并具有較寬的時間窗。2021/7/20 星期二8310其他藥物由于腦損

43、害后病理變化的復雜性，只要對損傷循環(huán)的任何環(huán)節(jié)施加影響，都將對神經(jīng)元起到保護作用。有學者在對比研究鈣、鐵對神經(jīng)細胞、星形細胞的作用時發(fā)現(xiàn)，鐵離子具有螯合作用，可減輕氧化應激，維持線粒體膜電位，抑制過氧化物水平，預防ATP耗竭，其作用較鈣離子更有意義。另外，國內(nèi)外研究報道，性激素(雌二酚)、金屬錳劑、麻醉類藥物(巴比妥酸、納洛酮、氟比啶)、一氧化二氮拮抗劑，5羥色胺激動劑，陽離子拮抗劑，血小板黏附受體拮抗劑、多肽類物質(zhì)等在理論上有一定的依據(jù)，但迄今尚未找到經(jīng)臨床研究證明確實有效的劑制，故目前不宜用于臨床。2021/7/20 星期二84三、缺血性中風不同階段神經(jīng)保護劑的選擇2021/7/20 星期

44、二85 1腦缺血期的神經(jīng)保護劑一般于發(fā)病6h內(nèi)。主要表現(xiàn)為興奮性氨基酸受體的激活和Ca2細胞內(nèi)超載，可累及細胞信息傳遞的各個環(huán)節(jié)，如自由基、白細胞、免疫細胞因子、基因表達和細胞凋亡離心等。推薦用自由基清除劑如依達拉奉，Ca2拮抗劑如尼莫地平、氟桂利嗪，硫酸鎂、胰島素、FDP及亞低溫療法等。2021/7/20 星期二86 2再灌注期的神經(jīng)保護劑包括抗氧化劑和白細胞介入劑兩大類。如胞二磷膽堿、甘露醇、維生素E、C等，結(jié)合自由基清除劑或Ca”拮抗劑神經(jīng)保護效果可能更好。2021/7/20 星期二87四、缺血性腦損害的預防性腦保護 近年對缺血性腦損害提出了預防性腦保護的概念，即指針對消除卒中易患者的高

45、危因素，終止或逆轉(zhuǎn)高危因素向缺血性卒中發(fā)生和發(fā)展，阻斷缺血性級聯(lián)，提高腦組織對抗缺血時的耐受能力以及增加神經(jīng)元存活的一系列措施。2021/7/20 星期二881短期神經(jīng)保護治療主要對象：將要發(fā)生并有引起局灶性腦缺血危險的心臟手術患者(如冠脈搭橋術和心臟瓣膜手術者)；有多發(fā)性栓塞發(fā)生可能并導致認知缺陷或肢體癱瘓者(如脂肪或空氣栓塞者)；頸動脈內(nèi)膜切除及血管內(nèi)治療具有發(fā)生局灶性腦缺血并發(fā)癥危險的患者。方法：手術前后給予短期神經(jīng)保護劑治療(12周)，可能預防缺血性卒中發(fā)生或減輕腦梗死的癥狀。2021/7/20 星期二892長期神經(jīng)保護治療主要對象：腦血管病的高?；颊撸腥毖阅X血管病的高危因素并有T

46、IA發(fā)作史；風濕性心臟病或冠心病伴有房顫；已發(fā)生輕度缺血性腦血管病，有再發(fā)危險的高危人群。用法：除應用抗凝藥如華法令或抗血小板聚集藥如阿司匹林、噻氯毗啶、氯比格雷等，長期間歇應用神經(jīng)保護劑，可能預防或減少缺血性卒中發(fā)生，亦可能減輕腦梗死的癥狀。2021/7/20 星期二903雙重作用的神經(jīng)保護治療主要對象：正在進行基礎疾病如高血壓、糖尿病、腦動脈硬化、冠心病等)治療的患者。用法：在治療基礎疾病的同時，應用神經(jīng)保護劑或應用既能治療基礎病如高血壓、糖尿病、腦動脈硬化、冠心病等)治療的患者。用法：在治療基礎疾病的同時，應用神經(jīng)保護劑或應用既能治療基礎病又有神經(jīng)保護作用的藥物，可減少在基礎疾病治療中發(fā)

47、生腦梗死的發(fā)病率。另外，冠脈搭橋術、動脈內(nèi)膜剝離術、支架植入術等，手術不僅治療原發(fā)病，同時亦減少發(fā)生缺血性卒中的危險。2021/7/20 星期二91五、亞低溫的神經(jīng)保護作用及時機非藥物性神經(jīng)保護治療中療效較肯定的是亞低溫療法，亞低溫(30-34(2)對缺血性腦損害有顯著保護作用。它在腦缺血后越早開始，療效越好，但長時程反而可能加重腦損害。2021/7/20 星期二921亞低溫神經(jīng)保護的機制減低腦耗氧量，減輕乳酸堆積；保護血腦屏障；減少白三稀，減輕腦水腫；抑制內(nèi)源性有害因子(如多巴胺、興奮性氨基酸、自由基等)的生成和釋放，改善缺血后低灌注及防止過度灌注損傷；抑制核DNA裂解，減少腦細胞蛋白破壞，促進腦細胞結(jié)構和功能修復；減少Ca2內(nèi)流，調(diào)節(jié)調(diào)鈣蛋白激酶和蛋白激酶C活性；促進即早基因IEGs表達；抑制神經(jīng)元凋亡；增加神經(jīng)元泛素合成。2021/7/20 星期二932降溫時間窗越早越好，最好在發(fā)病6h內(nèi)進行。維持時間根據(jù)病情而定，一般24-48h為宜。病情危重可相應延長治療時間，但