藥劑學注射劑與滴眼劑考點歸納

1、第八章注射劑與滴眼劑第一節(jié)概述一、注射劑的分類與特點注射劑系指藥物與適宜的溶劑或分散介質制成的供注入體內的溶液、乳狀液或混懸液及供臨用前配成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑。（一）注射劑的分類按分散系統(tǒng)，注射劑可分為四種類型：1.溶液型注射劑 對于易溶于水而且在水溶液中穩(wěn)定的藥物，則制成水溶液型注射劑，如氯化鈉注射液、葡萄糖注射液等。有些在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，若溶于油，可制成油溶液型注射液，如黃體酮注射液。根據分子量的大小又可將其分為，低分子溶液型（如鹽酸普魯卡因注射液）和高分子溶液型（如右旋糖酐注射液）。2.乳劑型注射劑 水不溶性液體藥物或油性液體藥物，根據醫(yī)療需要可以制成乳劑型注射劑

2、，例如靜脈注射脂肪乳劑等。3.混懸型注射劑 水難溶性藥物或注射后要求延長藥效作用的藥物，可制成水或油混懸液，如醋酸可的松注射液。這類注射劑一般僅供肌內注射。溶劑可以是水，也可以是油或其他非水溶劑。4.注射用無菌粉末 注射用無菌粉劑亦稱粉針，系將供注射用的無菌粉末狀藥物裝入安瓿或其他適宜容器中，臨用前加入適當的溶劑（通常為滅菌注射用水）溶解或混懸而成的制劑，例如遇水不穩(wěn)定的藥物如青霉素G-鈉、門冬酰胺酶等的無菌粉末。注射用無菌粉末可用溶劑結晶法、噴霧干燥法和冷凍干燥法等制得。（二）注射劑的特點從嗎啡制成第一個注射劑100多年來，注射劑已成為當前應用最廣泛的劑型之一，因為它具有許多優(yōu)點：1.藥效迅

3、速、劑量準確、作用可靠 藥物的給藥途徑不經過消化系統(tǒng)和肝臟而直接注入人體組織或血管，不會受到消化液的破壞和食物的影響，所以劑量準確、吸收快、作用迅速。特別是靜脈注射，不需經過吸收階段，適用于搶救危重病人之用。如尼可剎米用于中樞性呼吸抑制、嗎啡中毒及新生兒窒息的急救；氯磷定靜脈注射用于解救有機磷農藥中毒等。2.適用于不宜口服的藥物 某些藥物，如青霉素或胰島素可被消化液破壞，慶大霉素口服不易吸收。所以這些藥物只能制成注射劑，才能發(fā)揮應有的療效。3.適用于不能口服給藥的病人 如昏迷、腸梗阻、嚴重嘔吐、不能吞咽或昏迷的患者，可以注射給藥和補充營養(yǎng)。4.可以產生局部作用 局部麻醉藥可以產生局部定位作用，

4、此外某些注射劑還具有延長藥效的作用，有些注射劑可以用于疾病診斷。如鹽酸普魯卡因與強的松用于封閉療法。5.可以產生定向作用 脂質體或靜脈乳劑注射后，在肝、肺、脾等器官藥物分布較多，有定向作用。但注射劑也存在一些缺點：1.使用不便 注射劑一般不能自己使用，應根據醫(yī)囑由技術熟練的人注射，以保證安全。2.注射疼痛 注射劑注射時引起疼痛，藥液的刺激性也引起疼痛。3.安全性不及口服制劑 近年來注射劑的安全性問題雖然不太多，但中藥注射劑的安全性卻有上升，另外小兒肌注給藥引起大腿四頭肌萎縮等已引起人們的重視。4.制造過程復雜 要求一定的設備條件，所以生產費用較大，價格也較高。二、注射劑的給藥途徑與質量要求（一

5、）注射劑的給藥途徑根據醫(yī)療上的需要，注射劑的給藥途徑主要有靜脈注射、脊椎腔注射、肌內注射、皮下注射和皮內注射等五種。給藥途徑不同，作用特點也不一樣。常用的給藥途徑有：1.靜脈注射 靜脈注射分靜脈推注和靜脈滴注，前者用量小，一般550ml，后者用量大（除另有規(guī)定外，一般不小于10Oml），多至數千毫升。靜脈注射藥效最快，常作急救、補充體液和供營養(yǎng)之用。靜脈注射劑多為水溶液，非水溶液、混懸型注射液一般不能作靜脈注射。藥物經靜脈注入后，作用不能中途終止，故對靜脈注射劑的質量要求應特別嚴格。以確保使用安全。靜脈輸液與腦池內、硬膜外、椎管內用的注射液不得添加抑菌劑。除另有規(guī)定外，一次注射量超過15ml的

6、注射液，不得添加抑菌劑。2.脊椎腔注射 注射部位是脊椎四周蛛網膜下腔內，由于神經組織比較敏感，脊髓液循環(huán)較慢，易出現滲透壓的紊亂，能很快引起頭痛和嘔吐，所以脊椎腔注射產品質量應嚴格控制，其滲透壓應與脊椎液相等，pH應與脊髓液相當的水溶液，不得含有微粒等異物，注射量不超過10ml。3.肌內注射 肌內注射一次劑量一般在15ml，除水溶液外，油溶液、混懸液、乳濁液均可作肌內注射。但刺激性太大的藥物不宜肌內注射，以免引起局部刺激。4.皮下注射 注射于真皮和肌肉之間的軟組織內，藥物吸收速度較慢，注射劑量通常為12ml，皮下注射劑主要是水溶液，由于皮下感受器官較多，具有刺激性藥物立盡量避免皮下注射。5.皮

7、內注射 皮內注射系注于表皮和真皮之間，一次注射量在O.2ml以下，常用于過敏性試驗或疾病診斷，如青霉素皮試液。此外，尚有穴位注射、腹腔注射、關節(jié)腔注射等。近年來一些抗腫瘤藥物采用動脈內注入，直接進入靶組織，提高了藥物療效。（二）注射劑的質量要求由于注射劑直接注入人體內部，所以必須確保注射劑質量，以確保用藥安全，注射劑的質量要求有：1.無菌 注射劑成品中不應含有任何活的微生物。不管用何種方法制備，都必須達到中國藥典無菌檢查的要求。2.無熱原 無熱原是注射劑的重要質量指標，特別是用大量的，供靜脈注射及脊椎腔注射的藥物制劑，均需進行熱原檢查，合格后方能使用。3.可見異物（澄明度） 注射劑要在規(guī)定條件

8、下檢查，不得有肉眼可見的混濁或異物。鑒于微粒引入人體所造成的危害，目前對可見異物的要求更嚴。具體內容參看本章質量檢查部分。4.安全性 注射劑不能引起對組織刺激或發(fā)生毒性反應，特別是非水溶劑及一些附加劑，必須經過必要的動物實驗，確保使用安全。5.滲透壓 注射劑要有一定的滲透壓，其滲透壓要求與血漿的滲透壓相等或接近。6.pH 注射劑的pH值要求與血液相等或接近（血液pH7.4），注射劑的pH值一般控制在49的范圍內。7.穩(wěn)定性 注射劑多系水溶液，而且從制造到使用需要經過一段時間，所以穩(wěn)定性問題比其他劑型更突出，故要求注射劑具有必要的物理穩(wěn)定性和化學穩(wěn)定性，確保產品在貯存期內安全有效。8.降壓物質

9、有些注射液，如復方氨基酸注射液，其降壓物質必須符合規(guī)定，以保證用藥安全。9.澄清度 澄清度是檢查藥品溶液的混濁程度，即濁度。具體見中國藥典20XX年版二部附錄B。10.不溶性微粒 微粒引入人體可能造成很大危害，可見異物檢查只能檢查大于50m的微粒和異物，但是不可見的微粒和異物也能造成嚴重的后果，所以中國藥典20XX年版二部附錄 C對溶液型靜脈用注射劑中的不溶微粒的大小和數量進行檢查。第二節(jié)注射劑的溶劑與附加劑一、注射用水（一）制藥用水、純化水、注射用水和滅菌注射用水中國藥典20XX年版所收載的制藥用水分為飲用水、純化水、注射用水和滅菌注射用水。制藥用水的原水通常為飲用水（天然水經凈化處理所得的

10、水）。純化水為飲用水經蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法制得的制藥用水，不含任何附加劑，其質量應符合中國藥典純化水項下的規(guī)定。純化水可作為配制普通藥物制劑用的溶劑或試驗用水；可作為中藥注射劑、中藥滴眼劑等滅菌制劑所用飲片的提取溶劑；口服、外用制劑配制用溶劑；非滅菌制劑用器具的精洗用水。也可以作為非滅菌制劑所用飲片的提取溶劑。純化水不得用于注射劑的配制與稀釋。注射用水為純化水經蒸餾所得的水。應符合細菌內毒素試驗要求。其質量應符合注射用水項下的規(guī)定。注射用水可作為注射劑、滴眼劑等的溶劑或稀釋劑及容器的精洗。滅菌注射用水為注射用水按照注射劑生產工藝制備所得。不含任何添加劑。主要用于注射用滅菌

11、粉末的溶劑或注射液的稀釋劑。其質量應符合注射用水項下的規(guī)定。滅菌注射用水灌裝規(guī)格應該適應臨床需要，避免大規(guī)格、多次使用造成的污染。（二）注射用水的質量要求注射用水的質量要求在中國藥典20XX年版中有嚴格規(guī)定。除一般蒸餾水的檢查項目如pH值、氨、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽與亞硝酸鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬等均應符合規(guī)定外，還必須通過細菌內毒素（熱原）檢查和無菌檢查。（三）原水處理原水處理方法主要有離子交換法與電滲析法及反滲透法等，離子交換法制得的離子交換水主要供蒸餾法制備注射用水使用，也可用于洗瓶，但不得用來配制注射液。（四）蒸餾法制備注射用水本法是制備注射用水最有效的方法。1.

12、蒸餾水器 有多種式樣規(guī)格可供選擇。（1）塔式蒸餾水器：過去應用較多的塔式蒸餾水器，生產能力不大。其基本結構主要包括蒸發(fā)鍋、隔沫裝置和冷凝器三部分。（2）多效蒸餾水器：主要特點是耗能低、產量高、質量優(yōu)，并有自動控制系統(tǒng)，是近年發(fā)展起來制備注射用水的重要設備。此種蒸餾水機出水溫度80以上，有利于蒸餾水的保存。（3）汽壓式蒸餾水器：主要由自動進水器、熱交換器、加熱室、蒸發(fā)室、冷凝器及蒸汽壓縮機等組成。也具有多效蒸餾器那些優(yōu)點，但電能消耗較大。2.注射用水的收集和保存 注射用水應在80以上保溫、70以上保溫循環(huán)存放、4以下的狀態(tài)下存放。并在制備12小時內使用。3.注射用水的檢查 在生產過程中一般檢查幾

13、個主要項目，例如氯化物、重金屬、pH、鋁鹽。熱原一般定期檢查。具體檢查方法，參看中國藥典20XX年版。此外，還可配合比電阻測定，簡單快速，使用方便。二、注射用油注射用油應無異臭，無酸敗味。中國藥典20XX年版二部關于注射用大豆油的具體規(guī)定為：碘值為126140；皂化值為188195；酸值不大于0.1；過氧化物、不皂化物、堿性雜質、重金屬、砷鹽、脂肪酸組成和微生物限度等應符合要求。另外，還用芝麻油、茶油等。酸值、碘值、皂化值是評定注射用油的重要指標。酸值說明油中游離脂肪酸的多少，酸值高質量差，也可以看出酸敗的程度。碘值說明油中不飽和鍵的多少，碘值高，則不飽和鍵多，油易氧化，不適合注射用。皂化值表

14、示油中游離脂肪酸和結合成酯的脂肪酸的總量多少，可看出油的種類和純度?？紤]到油脂氧化過程中，有生成過氧化物的可能性，故對注射用油中的過氧化物要加以控制。注射用油應貯于避光密閉潔凈容器中，避免日光、空氣接觸，還可考慮加入抗氧劑等。三、其他注射用溶劑對于不溶或難溶于水或在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，常根據藥物性質選用其他溶劑或復合溶劑。以增加藥物溶解度、防止水解及增加穩(wěn)定性。1.乙醇 適用于在水中溶解度小或不穩(wěn)定，而在稀醇中穩(wěn)定的藥物。本品與水、甘油等可任意混合。采用乙醇為注射用溶劑時濃度可高達50%，如氫化可的松注射液?？晒┘然蜢o脈注射，但濃度超過10%肌內注射就有疼痛感。2.甘油 本品的黏度和刺激性

15、均較大，不宜單獨使用。與水或醇可任意混合。利用它對許多藥物具有較大溶解性的特點，常與乙醇、丙二醇、水等混合應用。常用濃度一般為1%50%。3.丙二醇 即1，2-丙二醇，本品與水、乙醇、甘油相混溶，丙二醇的溶解范圍較廣，有一定的刺激性。能溶解多種揮發(fā)油。可供肌肉、靜脈等給藥。常與水制成復合溶劑使用，常用濃度為1%30%。4.聚乙二醇（PEG）常用濃度為1%50%。5.苯甲酸芐酯 為水不溶性溶劑。一些藥物不溶于油而能溶于苯甲酸芐酯中，借此達到與油相混溶的目的。如二巰基丙醇油注射液，苯甲酸芐酯不僅作為助溶劑，而且能夠增加二巰基丙醇的穩(wěn)定性。6.二甲基乙酰胺（DMA） 本品為澄明的中性液體，能與水、乙

16、醇任意混合，極易溶于有機溶劑和礦物油中。連續(xù)使用時，應注意其慢性毒性。四、注射劑的附加劑為了提高注射劑的有效性、安全性與穩(wěn)定性，注射劑中除主藥外還可添加其他物質，這些物質統(tǒng)稱為“附加劑”。常用的附加劑見表。常用注射劑附加劑 附加劑濃度范圍（%）附加劑濃度范圍（%）增溶劑、潤濕劑或乳化劑螯合劑吐溫200.01-50EDTA-2Na0.01-0.05吐溫400.01抗氧劑吐溫80（聚山梨酯80）0.01亞硫酸鈉00.1-0.2聚乙烯吡咯烷酮0.2-0.1蛋黃卵磷脂1.2亞硫酸氫鈉0.1-0.2卵磷脂0.5-2.3焦亞硫酸鈉00.1-0.2脫氧膽酸鈉0.21硫代硫酸鈉0.1普朗尼克0.2硫脲0.05

17、-0.1續(xù)表 附加劑濃度范圍（%）附加劑濃度范圍（%）緩沖劑抑菌劑醋酸，醋酸鈉0.22,0.8三氯叔丁醇0.25-0.5枸櫞酸、枸櫞酸鈉0.5, 4.0苯甲醇1-2乳酸0.1羥丙丁酯和羥丙甲酯0.015,0.01酒石酸，酒石酸鈉0.65, 1.2苯酚0.5-1.0助懸劑局麻劑甲基纖維素0.03-1.05鹽酸普魯卡因1.0羧甲基纖維素鈉0.01-0.75利多卡因0.5-1.0明膠2.0滲透壓調節(jié)劑氯化鈉葡萄糖0.5-0.94-5注射劑中經常使用的附加劑有增溶劑、潤濕劑、抗氧劑、絡合劑或乳化劑等。在注射劑中用的較多的是聚山梨酯-80，但用于靜脈注射的只有卵磷脂、普郎尼克F68，卵磷脂作為乳化劑用于

18、靜脈注射用脂肪乳劑中。緩沖劑的加入一方面是為了達到產品所需要的穩(wěn)定pH值，同時也是某些藥物溶解度所要求。助懸劑在混懸型注射劑中是不可缺少的，常用0.5%的羥甲基纖維素鈉。常用的抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和焦亞硫酸鈉等一般濃度為0.1%0.2%。螯合劑的作用（詳見第十章藥物制劑穩(wěn)定性）。注射劑可使用的抑菌劑有0.5%苯酚、0.3%甲酚租0.4%三氯叔丁醇。抑菌劑只有在必要時加入，一般絕大多數注射劑均不需要加入抑菌劑，凡采用低溫滅菌、濾過除菌或無菌操作法制備的注射液，多劑量裝的注射液，應加入適宜的抑菌劑，以確保用藥安全。但劑量超過5ml的注射液添加抑菌劑，必須特別慎重選擇。供靜脈或椎管用注射液，

19、除特殊規(guī)定外，一般均不得加入抑菌劑。注射用附加劑應符合中國藥典或藥政部門頒布的標準要求，并有相應的質量標準。第三節(jié)熱原一、熱原的概念熱原：從廣義的概念說，是指微量即能引起恒溫動物體溫異常升高的物質的總稱。是微生物的代謝產物。大多數細菌都能產生熱原，致熱能力最強的是革蘭陰性桿菌所產生的熱原，真菌甚至病毒也能產生熱原。熱原是微生物產生的一種內毒素，它存在于細菌的細胞膜和固體膜之間。內毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白質所組成的復合物，其中脂多糖是內毒素的主要成分，具有特別強的熱原活性，因而大致可以認為內毒素=熱原=脂多糖。二、熱原的性質1.耐熱性 一般說來，熱原在60加熱1小時不受影響，100也不會發(fā)生熱

20、解，在18034小時，2503045分鐘或6501分鐘可使熱原徹底破壞。雖然已經發(fā)現某些熱原具有熱不穩(wěn)定性，但在通常注射劑滅菌的條件下，往往不足以破壞熱原，這點必須引起注意。2.濾過性 熱原體積小，約在15nm之間，故一般濾器均可通過，即使微孔濾膜，也不能截留；但活性炭可以吸附熱原。3.水溶性 熱原能溶于水。4.不揮發(fā)性 熱原本身不揮發(fā)，但在蒸餾時，往往可隨水蒸氣霧滴帶入蒸餾水，故應設法防止。5.其他 熱原能被強酸、強堿所破壞，也能被強氧化劑如高錳酸鉀或過氧化氫所破壞，超聲波也能破壞熱原。三、污染熱原的途徑1.從注射用水中帶入 這是注射劑出現熱原的主要原因。蒸餾器結構不合理，操作不當，注射用水

21、貯藏時間過長都會污染熱原。故應使用新鮮注射用水，最好隨蒸隨用。2.從原輔料中帶入 容易滋長微生物的藥物，如葡萄糖因貯存年久包裝損壞常致污染熱原。用生物方法制造的藥品如右旋糖酐、水解蛋白或抗生素等常因熱原未除盡而引起發(fā)熱反應。3.從容器、用具、管道和設備等帶入 因此在生產中對這些容器用具等物要認真處理洗滌干凈，合格后方能使用。4.制備過程中的污染 制備過程中，由于室內衛(wèi)生條件差，操作時間長，裝置不密閉，均增加污染細菌的機會，而可能產生熱原。5.從輸液器帶入 有時輸液本身不含熱原，但仍發(fā)現熱原反應，這往往是由于輸液器具如輸液吊瓶污染所致。四、熱原的除去方法1.高溫法 對于注射用的針筒或其他玻璃器皿

22、，在洗滌干燥后，于250加熱30分鐘以上，可以破壞熱原。2.酸堿法 玻璃容器、用具還可用重鉻酸鉀硫酸清潔液或稀氫氧化鈉處理，可將熱原破壞。3.吸附法 常用的吸附劑有活性炭，活性炭對熱原有較強的吸附作用，同時有助濾脫色作用，所以在注射劑中使用較廣。常用量為0.1%0.5%。此外還可用活性炭與白陶土合用除去熱原。4.超濾法 一般用3.O15nm的超濾膜能除去熱原。5.離子交換法 國內有用#301弱堿性陰離子交換樹脂10%與#122弱酸性陽離子交換樹脂8%成功地除去丙種胎盤球蛋白注射液中的熱原。6.凝膠濾過法 國內有用二乙氨基乙基葡聚糖凝膠（分子篩）和交聯葡聚糖100等除熱原，凝膠可以再生，可反復使

23、用。7.反滲透法 通過三醋酸纖維膜除去熱原，是近幾年發(fā)展起來的新方法。第四節(jié)溶解度與溶解速度溶解是藥劑學中制備溶液、溶液劑等的常用的操作之一，是將藥物溶解于一定量的溶劑中形成均勻分散的澄明液體。在分散過程中，藥物的溶解速度和溶解度是至關重要的。有些藥物在溶劑中即使達到飽和濃度，也滿足不了治療所需的藥物濃度，必須設法增加溶解度。如碘需加碘化鉀助溶才能制成碘溶液。一、溶解度及其影響因素1.溶解度 藥物的溶解度系指在一定溫度（氣體在一定壓力）下，在一定量溶劑中溶解藥物的最大量。中國典藥20XX年版關于溶解度有：極易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、極微溶解、幾乎不溶或不溶等提法。這些概念僅表示藥物大致溶

24、解性能，至于準確的溶解度，一般以一份溶質（1g或1ml）溶于若干毫升溶劑中表示。2.影響溶解度的因素 藥物溶解度受許多因素的影響。（1）藥物的極性：藥物的極性取決于藥物的結構，藥物的極性與溶劑的極性相似者相溶，這是溶解的一般規(guī)律。（2）溶劑：藥物在溶解過程中溶劑起重要作用。極性比較弱的藥物分子中有極性基團，能與水產生氫鍵結合而溶于水。非極性藥物溶于非極性溶劑中，藥物分子與溶劑分子之間形成誘導偶極-誘導偶極作用。半極性藥物能溶于非極性溶劑中，兩者之間可形成永久偶極-誘導偶極作用。（3）溫度：溫度對溶解度影響很大，溶解度與溫度的關系如下：式中，X為溶解度（摩爾分數），HF為摩爾融解熱，TF為藥物熔

25、點、T為溶解時的溫度，R為氣體常數。可見lnX與1T成正比。HF為正，溶解度隨溫度升高而增加，HF為負，溶解度隨溫度升高而降低。TF T時；TF越小、HF越低，溶解度X越大。 （4）藥物的晶型：藥物可分為結晶型和無定形。結晶型藥物因有晶格能的存在，穩(wěn)定型藥物溶解度小，不穩(wěn)定型、亞穩(wěn)定型溶解度大。如氯霉素棕櫚酸酯有A型、B型和無定型，B型和無定型為有效型，溶解度大于A型。（5）粒子大小：當藥物粒徑處于微粉狀態(tài)時，藥物溶解度隨粒徑減小而增加。（6）加入第三種物質：第三種物質是指除藥物及溶劑以外的附加劑。助溶劑就是其中一種，能增加藥物溶解度。在溶液中有相同離子共存時，由于同離子效應，也使藥物的溶解度

26、降低，如鹽酸黃連素可因加入氯化鈉而析出結晶。二、增加藥物溶解度的方法1.制成可溶性鹽 難溶性弱酸和弱堿性藥物，可制成鹽而增加其溶解度。將含堿性基團的藥物如生物堿，加酸制成鹽類，以增加在水中溶解度。將酸性藥物加堿制成鹽增加水中溶解度。如乙酰水楊酸制成鈣鹽在水中溶解度增大，且比鈉鹽穩(wěn)定。2.引入親水基團難溶性藥物分子中引入親水基團可增加在水中的溶解度。如維生素K3不溶于水，分子中引入-S03HNa則成為維生素K3亞硫酸氫鈉，可制成注射劑。3.加入助溶劑 難溶性藥物加入助溶劑可因形成絡合物、復合物等而增加溶解度。碘加碘化鉀可形成絡合物KI3，而增加碘在水中的溶解度?？Х纫蛟谒械娜芙舛葹?：50，用

27、苯甲酸鈉助溶形成分子復合物苯甲酸鈉咖啡因，水中溶解度增大。4.使用混合溶劑 混合溶劑是指能與水任意比例混合、與水分子能形成氫鍵結合并能增加它們的介電常數、能增加難溶性藥物溶解度的那些溶劑。如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等與水組成混合溶劑。在混合溶劑中各溶劑在某一比例時，藥物的溶解度比在各單純溶劑中溶度解出現極大值，這種現象稱為潛溶，這種溶劑稱為潛溶劑。如苯巴比妥在90%乙醇中有最大溶解度。5.加入增溶劑 在水中加入表面活性劑，可增加難溶性藥物溶解度，這種現象稱為增溶，加入的表面活性劑稱為增溶劑，藥劑學中常用添加增溶劑的方法增加難溶性藥物的溶解度。影響增溶量的因素有：增溶劑的種類 對強極性或非極

28、性藥物，非離子型增溶劑的HLB值愈大，其增溶效果也愈好。但對于極性低的藥物，結果恰好相反；藥物的性質 增溶劑的種類和濃度一定時，同系物藥物的分子量愈大，增溶量愈小；加入順序 用聚山梨酯80或聚氧乙烯脂肪酸酯等為增溶劑時，對維生素A棕櫚酸酯進行增溶試驗證明，如將增溶劑先溶于水再加入藥物，則藥物幾乎不溶；如先將藥物與增溶劑混合，然后再加水稀釋則能很好溶解；增溶劑的用量 溫度一定時加入足夠量的增溶劑，可得到澄清溶液，稀釋后仍然保持澄清。若配比不當則得不到澄清溶液，或在稀釋時變?yōu)榛鞚帷Ｔ鋈軇┑挠昧繎ㄟ^實驗確定。三、溶解速度及其影響因素溶解速度是指單位時間內溶解藥物的量。固體藥物的溶解是一個溶解擴散過

29、程，符合Noyes-Whitney方程。式中，D為藥物的擴散系數；S為藥物的溶出表面積；h為擴散層厚度；Cs為藥物的溶解度；C為溶液主體中藥物的濃度。根據這一方程式，溫度、攪拌和粉碎度等都會影響藥物的溶解速度。溫度升高不但可增加物藥的溶解度，而且會加快藥物分子從擴散層向溶液中擴散的速度，因而使溶解速度增加。但對熱不穩(wěn)定的藥物，加熱溫度不宜過高。攪拌可減小擴散層的厚度，減小藥物分子從擴散層向溶液中擴散的距離，增加藥物向溶液中擴散的量，使溶解速度增加。將藥物粉碎后分散度增大，能明顯增加固體藥物的總表面積，增加藥物與溶劑的接觸面積使溶解速度增加。第五節(jié)濾過一、概述濾過系指使固液混合物通過多孔性介質，

30、使固體沉積或截留在多孔性介質上，而使液體通過，從而達到固-液分離的操作。通常，多孔性介質稱濾過介質或濾材，截留于濾過介質上的固體稱為濾餅，通過濾過介質的液體稱為濾液。濾過的目的視需要而定，若有效成分可溶于溶劑形成溶液，則濾除溶液中不溶性固體雜質，獲取含有可溶性成分的澄清液體，如注射劑、某些浸出制劑的濾過等；若有數成分為固體的沉淀物或結晶，則濾過后取其被截留的固體，如重結晶等。二、濾過機理與影響因素1.濾過機理 根據固體粒子在濾材中被截留的方式不同，將濾過過程分類為介質濾過和濾餅濾過。（1）介質濾過：系指藥液通過濾過介質時固體粒子被濾過介質截留而達到固液分離的操作。介質濾過的濾過機理有：表面（篩

31、析）截留作用；深層截留作用如砂濾棒、垂熔玻璃漏斗、多孔陶瓷、石棉濾過板等遵循深層截留作用機理，這種濾過稱深層濾過。膜濾過和深層濾過的濾過速度與阻力主要由濾過介質所控制，如果藥液中固體粒子含量少于0.1%時屬于介質濾過。這種情況多數以收集澄清的濾液為主要目的進行濾過，如注射液的濾過，除菌濾過等。（2）濾餅濾過：固體粒子聚集在濾過介質表面之上，濾過的攔截作用主要由所沉積的濾餅起作用，這種濾過叫濾餅濾過。濾過的速度和阻力主要受濾餅的影響，如藥材浸出液的濾過屬于濾餅濾過。2.濾過的影響因素將濾渣層中的間隙假定為均勻的毛細管束，那么液體的流動遵循Poiseuile公式。式中，V表示液體的濾過容量，P表示

32、濾過時的操作壓力（或濾床面上下壓差），r表示毛細管半徑，l表示濾層厚度，為濾液黏度，t為濾過時間。濾過的影響因素可歸納為：操作壓力越大則濾速越快，因此常采用加壓或減壓濾過法，但壓力過大時或濾過時間過長，小微粒有可能漏下；濾液的黏度越大，則過濾速度越慢，由于液體的黏度隨溫度的升高而降低，為此常采用趁熱濾過；濾材中毛細管半徑對濾過的影響很大，毛細管越細，阻力越大，不易濾過，特別是軟而易變形的濾渣層容易堵塞濾材的毛細孔，常用活性炭打底，增加孔徑，減少阻力；濾速與濾層厚度成反比，故沉積濾餅的量越多，則阻力越大，濾速越慢，常采用預濾過，以減少濾渣厚度。為了提高濾過效率，以防止孔隙被堵塞，保持一定孔（空）

33、隙率，減少阻力，可使用助濾劑。常用的助濾劑有紙漿、硅藻土、滑石粉、活性炭等。加入助濾劑的方法有兩種：先在濾材上鋪一層助濾劑，然后開始濾過；將助濾劑混入待濾過液中，攪拌均勻，可使部分膠體被破壞，濾過過程中形成一層較疏松的濾餅，使濾液易于通過并濾清。三、濾器凡能使懸浮液中的液體通過又將其中固體顆粒截留以達到固液分離目的的多孔物質都可作濾過介質，粗濾時常用的濾過介質有濾紙、棉、綢布、尼龍布、滌綸布等。精濾時常用的濾過介質有垂熔玻璃、砂濾棒；、石棉板、微孔濾膜等。下面介紹常用濾器及其性能，以便合理選用。1.砂濾棒 國內主要產品有二種。一種主要成分為Si02。根據自然滴濾速度分三種規(guī)格，即粗號、中號、細

34、號，其速度依次為500mlmin以上，500300mlmin，300mlmin以下。此種濾器質地較松散，一般使用于黏度高，濃度較大濾液的濾過。另一種是多孔素瓷濾棒（簡稱唐山濾棒）系白陶土燒結而成，此種濾器質地致密，濾速饅，特別適用于低黏度液體的濾過。本品價廉易得，濾速快，適用于大生產粗濾之用。砂濾棒使用后要進行處理。2.垂熔玻璃濾器 這種濾器系用硬質玻璃細粉燒結而成。通常有垂熔玻璃漏斗、垂熔玻璃濾球和垂熔玻璃濾棒三種。垂熔玻璃濾器的特點是：化學穩(wěn)定性，除強堿與氫氟酸外幾乎不受化學藥品的腐蝕，對藥液的pH值無影響，濾過時無介質脫落，對藥物無吸附作用，易于清洗，可以熱壓滅菌。清洗時先用水抽洗，并以

35、1%2%硝酸鈉硫酸浸泡處理。缺點是：價格較貴，脆而易破，操作壓力不能超過98kPa。垂熔玻璃濾器規(guī)格表上海玻璃廠長春玻璃廠濾板號游板孔大?。╩）濾板號游板孔大小（m）1180-120G120-30240-80G210-15315-40G34.5-945-15G43-452-5G51.5-2.562以下G61.5以下3.微孔濾膜濾器 微孔濾膜是用高分子材料制成的薄膜濾過介質。在薄膜上分布有大量的穿透性微孔，孔徑從0.02514m，分成多種規(guī)格。微孔濾膜的特點是：孔徑小而均勻、截留能力強，不受流體流速、壓力的影響，質地輕而?。?.10.155mm）而且空隙率大，濾速快，與同樣截留指標的其它濾過介質

36、相比，濾速快40倍，濾膜是一個連續(xù)的整體，濾過時無介質脫落，不影響藥液的pH值，濾膜吸附性小，不滯留藥液，濾膜用后棄去，藥液之間不會產生交叉污染。由于微孔濾膜的濾過精度高，廣泛應用于注射劑生產中。主要缺點是：易于堵塞，有些纖維素類濾膜穩(wěn)定性不理想。（1）微孔濾膜的種類：醋酸纖維素膜：適用于無菌濾過，檢驗分析測定，如濾過低分子量的醇類、水溶液、酒類、油類等；硝酸纖維素膜：適用于水溶液、空氣、油類、酒類除去微粒和細菌。不耐酸堿，溶于有機溶劑，可以在120、30分鐘熱壓滅菌；醋酸纖維與硝酸纖維混合酯膜：性質與硝酸纖維素膜類同，但實驗表明，可適用于pH值310范圍，10%20%的乙醇，50%的甘油，3

37、0%50%的丙二醇，而2%聚山梨酯80對膜有顯著影響；聚酰胺（尼龍）膜：適用于濾過弱酸、稀酸、堿類和普通溶劑，如丙酮、二氯甲烷、醋酸乙酯的濾過；聚四氟乙烯膜：用于濾過酸性、堿性、有機溶劑，可耐260高溫；耐溶劑專用微孔膜：除100%乙醇、甲酸乙酯、二氯乙烷、酮類外，有耐溶劑性?？勺鳛樗嵝浴A性溶液，一般溶液的濾過；聚偏氟乙烯膜（PVDF）：濾過精度0.225.0m，具有耐氧化性和耐熱的性能，適用pH值為112。其它還有聚碳酸酯膜、聚砜膜、聚氯乙烯膜、聚乙烯醇醛、聚丙烯膜等多種濾膜等。（2）微孔濾膜濾器：微孔濾膜濾器的安裝方式有兩種，即圓盤形膜濾器（單層板式壓濾器）和圓筒形膜濾器。圓盤形膜濾器，

38、由底盤、底盤圓圈、多孔篩板（支撐板）、微孔濾膜、板蓋墊圈及板蓋等部件所組成。濾膜安放時，反面朝向被濾過液體，有利于防止膜的堵塞。安裝前，濾膜應放在注射用水中浸漬潤濕12小時（70）以上。安裝時，濾膜上還可以加23層濾紙，以提高濾過效果。圓筒形膜濾器由一根或多根微孔濾過管組成，將濾過管密封在耐壓濾過筒內制成。此種過濾器面積大，適于大量生產。（3）微孔濾膜在醫(yī)藥方面的應用：用于需要熱壓滅菌的水針劑、大輸液的生產中，濾除藥液中污染的少量微粒，提高藥劑的澄明度合格率。使用時將膜濾膜串聯在常規(guī)濾器后作為終端的濾過用，如葡萄糖大輸液、維生素C注射液等。用于對熱敏藥物除菌濾過，如胰島素、輔酶A、血清蛋白、丙

39、種蛋白等。可作除菌濾過用的孔徑為0.22m。微孔濾膜針頭濾器用于靜脈注射，防止細菌和微粒注入人體內產生的不良反應。4.板框壓濾機板框壓濾機，由多個濾板和濾框交替排列組成，濾框的作用為積集濾渣和承掛濾布，濾板表面制成各種凸凹形，以支撐濾布和有利于濾液的排除。常用于濾過黏性，顆粒較大的浸出液。此濾器濾過面積大，截流固體多，經濟耐用，濾材可以任意選擇，適于大生產，主要缺點是清潔較麻煩。5.壓濾器可用加壓或減壓的方法將濾液壓人濾器內，通過包有濾布或濾紙的多孔性空心圓柱濾過。固體留于外層，濾液自上端壓出。下端進口處可接洗液，濾完后即將洗液壓入進行沖洗。將多孔空心圓柱換成陶瓷質的砂濾棒也可使用。這種濾器使

40、用方便，操作簡單。缺點是濾過表面積小，濾過效率不太高。第六節(jié)注射劑的制備注射劑生產過程包括原輔料的準備、配制、灌封、滅菌、質量檢查、包裝等步驟。注射劑生產工藝流程見圖?？偭鞒虉D由四部分組成，其中環(huán)境區(qū)域劃分為控制區(qū)與潔凈區(qū)，但對可滅菌產品潔凈區(qū)可劃為控制區(qū)。注射劑生產工藝流程與環(huán)境區(qū)域劃分一、注射劑的容器和處理方法（一）注射劑容器的種類和式樣注射劑的容器是由硬質中性玻璃制成的安瓿或其他式樣的容器（如青霉素小瓶、輸液瓶等）。由于塑料工業(yè)的發(fā)展，注射劑的包裝也有采用塑料容器的。安瓿的式樣目前采用有頸安瓶與粉末安瓿兩種，其容積通常為1、2、5、10、20ml幾種規(guī)格，此外還有曲頸安瓿。安瓿多為無色，

41、琥珀色安瓿可濾除紫外線，適用于對光敏感的藥物。粉末安瓿系供分裝注射用粉末或結晶性藥物之用。故瓶的口頸粗或帶喇叭口，便于將藥物裝。目前國內使用易折安瓿，即在安瓿上有一環(huán)或刻痕，用時不用挫刀就很易折斷，損壞率低，使用方便。此種安瓿又稱刻痕色點曲頸易折安須。（二）安瓿的質量要求與注射劑穩(wěn)定性的關系安瓿用來灌裝各種性質不同的注射劑，不僅在制造過程中需經高溫滅菌，并且要在各種不同的環(huán)境下長期貯藏。因此，藥液與玻璃表面在長期接觸過程中能互相影響，往往使注射劑發(fā)生變質的現象。如pH值改變、沉淀、變色等。玻璃容器應達到下面的要求：安瓿玻璃應無色透明，以便于檢查澄明度、雜質以及變質情況；應具有低的膨脹系數、優(yōu)良

42、的耐熱性，以耐受洗滌和滅菌過程中所產生的熱沖擊，使之在生產過程中不易冷爆破裂；要有足夠的物理強度以耐受當熱壓滅菌時所產生較高的壓力差，并避免在生產、裝運和保存過程中所造成的破損；應具有高度的化學穩(wěn)定性，不改變溶液的pH，不易被注射液所侵蝕；熔點較低，易于熔封；不得有氣泡、麻點及砂粒等。（三）安瓿的檢查為了保證注射劑質量，安瓿要經過一系列檢查。一般必須通過物理和化學檢查。物理檢查：主要檢查安瓿外觀、尺寸、應力、清潔度、熱穩(wěn)定性等?；瘜W檢查：玻璃容器的耐酸性、耐堿性檢查和中性檢查，可按有關規(guī)定的方法進行。裝藥試驗：必要時特別當安瓿材料變更時，理化性能檢查雖合格，尚需作裝藥試驗，證明無影響方能應用。

43、（四）安瓿的切割與圓口以前生產多使用雙聯安瓿，需先經切割，使安瓿頸有一定的長度，便于灌藥與包裝。安瓶割口后，頸口截面粗糙，留有細小玻屑，在相互碰撞及洗滌時容易落入安瓶內，因此需要圓口。圓口系利用強烈火焰噴烘頸口截面，使熔融光滑。圓口完畢后拍出安瓿內的玻屑，貯存時不得重壓。目前國內主要使用單聯易折安瓿或稱刻痕色點曲頸易折安瓿，生產安瓿時已將瓶口處理好，勿需切割與圓口，可直接洗滌。（五）安瓿的洗滌安瓿的洗滌方法有甩水洗滌法和加壓噴射氣水洗滌法兩種。1.甩水洗滌法 甩水洗滌法將安瓿經灌水機灌滿濾凈的水，再用甩水機將水甩出，如此反復三次，以達到清洗的目的。此法洗滌安瓿清潔度一般可達到要求，生產效率高、

44、勞動強度低，符合大生產需要。但洗滌質量不如加壓噴射氣水洗滌法好，一般適用于5ml以下的安瓿。2.加壓噴射氣水洗滌法 加壓噴射氣水洗滌法是目前生產上認為有效的洗瓶方法，特別適用于大安瓿的洗滌，它是利用已濾過的蒸餾水與已濾過的壓縮空氣由針頭噴入安瓿內交替噴射洗滌。壓縮空氣的壓力一般294.2392.3kPa（34kgcm2），沖洗順序為氣-水-氣-水-氣-水，一般48次。此種方法洗滌水和空氣的濾過是關鍵問題，特別是空氣的濾過。最后一次洗滌用水，應用通過微孔濾膜精濾的注射用水。（六）安瓿的干燥和滅菌安瓿洗滌后，一般要在烘箱內用120140溫度干燥。盛裝無菌操作或低溫滅菌的安瓿則須用180干熱滅菌1.

45、5小時。大量生產，多采用由紅外線發(fā)射裝置與安瓶自動傳送裝置兩部分組成的隧道式烘箱，隧道內平均溫度200左右，有利于安瓿連續(xù)化生產。采用適當的輻射原件組成的遠紅外干燥裝置，溫度可達250350，一般350經5分鐘，能達到安瓿滅菌的目的。為了防止污染，還有一種電熱紅外線隧道式自動干燥滅菌機，并附有局部層流裝置，安瓿在連續(xù)的層流潔凈空氣的保護下，經過350的高溫，很快就完成了干熱滅菌，而且安瓿極為潔凈。滅菌好的空安瓿存放柜應有凈化空氣保護，安瓿存放時間不應超過24小時。二、注射液的配制與濾過（一）注射液的配制1.原輔料的質量要求與投料計算 供注射用的原料藥，必須符合中國藥典20XX年版所規(guī)定的各項檢

46、查與含量限度。在配制前，應先將原料按處方規(guī)定計算其用量，如果注射劑在滅菌后含量有下降時，應酌情增加投料量。在稱量計算時，如原料含有結晶水應注意換算，在計算處方時應將附加劑的用量一起算出，然后分別準確稱量。稱量時應兩人核對。2.配制用具的選擇與處理 大量生產用夾層配液鍋，同時應裝配輕便式攪拌器，夾層鍋可以通蒸汽加熱也可通冷水冷卻。此外還可用不銹鋼配液缸、搪瓷桶等容器。3.配制方法 配液方式有兩種，一種是將原料加入所需的溶劑中一次配成所需的濃度即所謂稀配法，原料質量好的可用此法。另外還有全部原料藥物加入部分溶劑中配成濃溶液，加熱濾過，必要時也可冷藏后再濾過，然后稀釋至所需濃度，此法叫濃配法，溶解度

47、小的雜質在濃配時可以濾過除去。配制所用注射用水其貯存時間不得超過12小時。配制油性注射液一般先將注射用油在150160，12小時滅菌，冷卻后進行配制。（二）注射液的濾過1.濾過機理及影響濾過的因素 詳見本章第五節(jié)。2.濾器的種類與選擇 常用濾器有垂熔玻璃濾器、砂濾棒、板框壓濾器、膜濾器等多種。3.濾過裝置 注射劑的濾過通常有高位靜壓濾過，減壓濾過及加壓濾過等方法，具體裝置有以下幾種：（1）高位靜壓濾過裝置：此法壓力穩(wěn)定，質量好，但濾速稍慢。（2）減壓濾過裝置：此法適應于各種濾器，設備要求簡單，但壓力不夠穩(wěn)定，操作不當，易使濾層松動，影響質量。（3）加壓濾過裝置：加壓濾過多用于藥廠大量生產，壓力

48、穩(wěn)定，濾速快、質量好、產量高。無菌濾過宜采用此法，有利于防止污染。三、注射液的灌封灌封包括灌注藥液和封口兩步，灌封應在同一室內進行。灌注后立即封口，以免污染。灌封室是滅菌制劑制備的關鍵地區(qū)，其環(huán)境要嚴格控制，達到盡可能高的潔凈度（例如100級）。藥液灌封要求做到劑量準確，藥液不沾瓶，不受污染。安瓿封口要嚴密不漏氣，頸端圓整光滑，無尖頭和小泡。（一）灌封灌裝可分為手工灌封和機械灌封，藥廠多采用機械灌封，機械灌封主要由灌封機來完成，現將我國使用較多的安瓿自動灌封機。灌封中可能出現的問題主要有：劑量不準確、封口不嚴、出現大頭（鼓泡）、癟頭、焦頭等。焦頭是經常遇到的問題，產生焦頭的原因有：灌藥時給藥太

49、急，濺起藥液在安瓿壁上，封口時形成炭化點；針頭往安瓶里注藥后，針頭不能立即縮水回藥，尖端還帶有藥液水珠，也會產生焦頭；針頭安裝不正，尤其安瓿往往粗細不勻，給藥時藥液沾瓶；壓藥與針頭打藥的行程配合不好，造成針頭剛進瓶口就注藥或針頭臨出瓶口時才注完藥液；或者是針頭升降軸不夠潤滑，針頭起落遲緩等等，也會造成焦頭。應分析原因，加以解決。（二）通氣問題某些不穩(wěn)定產品，安瓿內要通入惰性氣體以置換安瓿中的空氣，常用的有氮氣和二氧化碳。（三）注射劑生產的聯動化問題注射劑生產從割瓶到滅菌、包裝，經過多道工序，因此將這些工序聯接起來，組成聯動機，是當前注射劑生產中迫切需要解決的問題。我國現已制成洗、灌、封聯動機和

50、割、洗、灌、封聯動機，使生產效率有很大提高，但滅菌包裝還沒有聯動化。目前有些聯動機，在洗滌、干燥滅菌、灌封各部分裝上局部層流裝置，可以用于生產無菌產品，有利于提高產品質量。四、注射劑的滅菌和檢漏（一）注射劑的滅菌注射劑的常用滅菌法、操作原理、使用范圍及操作要點將在本章第八節(jié)滅菌與無菌技術中討論。滅菌與保持藥物穩(wěn)定性是矛盾的兩個方面，溫度高滅菌時間長，容易把微生物殺死，但卻不利于藥物的穩(wěn)定。因此我們在選擇滅菌方法時，必須注意這兩個方面，根據具體品種的性質，選擇不同的滅菌方法和時間，必要時，可以采用幾種滅菌方法聯合使用。（二）檢漏檢漏一般應用滅菌檢漏兩用滅菌器。滅菌完畢后，稍開鍋門，從進水管，放進

51、冷水淋洗安瓿使溫度降低，然后關緊鍋門并抽氣，滅菌器內壓力逐漸降低.如有漏氣安瓿，則安瓿內空氣也被抽出。當真空度達到85.390.6kPa（640680mmHg）后，停止抽氣。將顏料溶液吸入滅菌鍋中至蓋過安瓿后，然后關閉色水閥，放開氣閥，再將色水抽回貯器中，開啟鍋門，將注射劑車架推出，淋洗后檢查，剔去帶色的漏氣安瓿。也可在滅菌后，趁熱立即于滅菌鍋內加入顏色水，安瓿遇冷內部壓力收縮，顏色水即從漏氣的毛細孔進入而被檢出，此外還可將安瓿倒置或橫放于滅菌器內，滅菌與檢漏同時進行，這些方法均較簡便，可根據情況選用。還可用儀器檢查安瓿隙裂。五、注射劑的印字和包裝包裝對保證注射劑在貯存期的質量，具有重要作用，

52、應該認真作好。在包裝前先要印字，印上注射劑的名稱、規(guī)格及批號。六、注射劑的質量檢查（一）可見異物（澄明度）檢查關于注射液中微粒污染造成的危害，詳見本章第九節(jié)輸液部分。可見異物檢查，不但可以保證用藥安全，而且可以發(fā)現生產中的問題。例如，白點多為原料或安瓿產生；纖維多半因環(huán)境污染所致；玻屑往往是由于割口灌封不當所造成。我國對可見異物檢查的要求為，取供試品，在黑色背景、20W照明熒光燈光源下，用目檢視，應符合關于澄明度檢查判斷標準的規(guī)定。我國藥典對可見異物檢查的方法有燈檢法和光散射法。一般常用燈檢法，也可采用光散射法。燈檢法的具體檢查裝置、試驗方法和結果判斷標準參看中國藥典20XX年版二部附 H。燈

53、檢法不適用的品種（如用有色透明容器包裝或液體色澤較深的品種）應選用光散射法。注射液除另有規(guī)定外，取供試品20支（瓶），除去不透明標簽，擦凈容器外壁，置供試品于遮光板邊緣處，在明視距離，分別在黑色和白色背景下，手持供試品頸部輕輕旋轉和翻轉容器使藥液中可能存在的可見異物懸浮，輕輕翻搖后即用目檢視，重復3次，總時限為20秒。應不得檢出可見異物。如經確認檢出可見異物的不超過一支（瓶），另取20支（瓶）同法復試，均不得檢出。（二）熱原檢查熱原檢查目前各國藥典法定的方法仍以家兔法為主。1.家兔法 選用家兔作試驗動物，是因為家兔對熱原的反應和人是相同的。2.細菌內毒素檢查法（鱟試驗法）家兔法費時，操作繁瑣，

54、近年來發(fā)展了體外熱原試驗法細菌內毒素檢查法（即鱟試驗法），其原理是利用鱟的變形細胞溶解物與內毒素間的凝集反應。因為鱟細胞中含有一種凝固酶原和一種凝固蛋白原，前者經內毒素激活而轉化成具有活性的凝固酶，使凝固蛋白原轉變?yōu)槟痰鞍锥纬赡z。由于鯊試驗法實驗操作簡單，實驗費用少，結果迅速可靠。因而特別適用于生產過程中的熱原控制。但其對革蘭陰性菌以外的內毒素不夠靈敏，故尚不能代替家兔熱原試驗法。有關鱟試驗法的具體操作詳見中國藥典20XX年版二部附錄 E細菌內毒素檢查法。（三）無菌檢查任何注射劑在滅菌操作完成后，必須抽出一定數量的樣品進行無菌試驗，以檢查制品的滅菌質量。通過無菌操作制備的成品更應注意無菌

55、檢查的結果。具體檢查方法參看中國藥典20XX年版二部附錄 H。（四）不溶性微粒微粒引入人體可能造成很大危害，澄明度檢查只能檢查大于50m的微粒和異物，但是不可見的微粒和異物也能造成嚴重的后果，所以中國藥典20XX年版二部附錄 C對溶液型靜脈用注射劑中的不溶微粒的大小和數量進行檢查。其檢查方法有光阻法和顯微鏡計數法，為了保證檢查的準確性，所用的溶劑使用前須經不大于1.Om的微孔濾膜濾過。光阻法：（1）對標示裝量10Oml或10Oml以上的靜脈用注射劑除另有規(guī)定外，每1ml中 含10m以上微粒不得過25粒，含25m以上的微粒不得過3粒。（2）標示裝量在10Oml以下的靜脈注射液、靜脈注射用無菌粉末

56、及注射用濃溶液除另有規(guī)定外，每個供試品容器中含10m以上的微粒不得過6000粒，含25m以上的微粒不得過600粒。顯微鏡計數法：（1）對標示裝量10Oml或10Oml以上的靜脈用注射劑除另有規(guī)定外，每1ml中含10m以上微粒不得過12粒，含25m以上的微粒不得過2粒。（2）標示裝量在100ml以下的靜脈注射液、靜脈注射用無菌粉末及注射用濃溶液除另有規(guī)定外，每個供試品容器中含10m以上的微粒不得過3000粒，含25m以上的微粒不得過300粒。（五）裝量裝量標示裝量在50ml以下者，每支裝量均不得少于其標示量。標示裝量在50ml以上的注射液及濃溶液取供試品3個，平均裝量應不少于標示裝量，每個容器裝

57、量不少于標示裝量的97%。（六）裝量差異平均裝量裝量差異限度0.05g及0.05g以下15%0.05g以上至0.15g10%0.05g以上至0.50g7%0.50以上5% 凡規(guī)定檢查含量均勻度的注射用無菌粉末，一般不在進行裝量差異檢查。（七）降壓物質檢查有些注射劑品種如生物制品要求檢查降壓物質，以貓為實驗動物?？蓞⒄罩袊幍?0XX年版二部附錄 G規(guī)定的方法進行。（八）滲透壓摩爾濃度除另有規(guī)定外，靜脈輸液及椎管注射用注射液按各項檢查項下的規(guī)定外，照滲透摩爾濃度測定法（中國藥典20XX年版二部附錄 G）檢查，應符合規(guī)定。其他 注射劑的鑒別、含量測定、pH值的測定、毒性試驗、刺激性試驗等按具體品種

58、要求進行檢查。七、注射劑的舉例例：2%鹽酸普魯卡因注射液處方鹽酸普魯卡因 20.0g氯化鈉4.0g0.1mol/L鹽酸 適量注射用水加到1000ml制法：取注射用水約80%，加入氯化鈉，攪拌溶解，再加鹽酸普魯卡因使之溶解，加入0.1moLL的鹽酸溶液調節(jié)pH4.04.5，再加水至足量，攪勻，濾過分裝于中性玻璃容器中，封口滅菌。本品為局部麻醉藥，用于封閉療法、浸潤麻醉和傳導麻醉。注：（1）本品為酯類藥物，易水解。保證本品穩(wěn)定性的關鍵是調節(jié)pH，本品pH應控制在4.O4.5。滅菌溫度不宜過高，時間也不宜過長。（2）氯化鈉用于調節(jié)滲透壓，實驗表明還有穩(wěn)定本品的作用。未加氯化鈉的處方，一個月分解1.2

59、3%，加0.85%氯化鈉的僅分解0.4%。（3）光、空氣及銅、鐵等金屬離子均能加速本品分解。（4）極少數病人對本品有過敏反應，故用藥前詢間病人過敏史或做皮內試驗（0.25%普魯卡因溶液0.1ml）。例：維生素C注射液（抗壞血酸）處方維生素C104g依地酸二鈉0.05g碳酸氫鈉49g亞硫酸氫鈉 2g注射用水加至1000ml制法：在配制容器中，加配制量80%的注射用水，通二氧化碳飽和，加維生素C溶解后，分次緩緩加入碳酸氫鈉，攪拌使完全溶解，加入預先配制好的依地酸二鈉溶液和亞硫酸氫鈉，攪拌均勻，調節(jié)藥液pH6.06.2，添加二氧化碳飽和的注射用水至足量，用垂熔玻璃漏斗與微孔濾膜濾過，溶液中通二氧化碳

60、，并在二氧化碳或氮氣流下灌封，滅菌。（5）溫度影響本品的穩(wěn)定性，滅菌溫度高、時間長會使藥物的分解增加，因此操作過程應盡量在避菌條件下進行，嚴防污染。例：醋酸可的松注射液處方醋酸可的松微晶25g硫柳汞0.O1g氯化鈉 3g聚山梨酯80 1.5g羧甲基纖維素鈉（3060cPaS） 5g注射用水 加至1000ml制法：硫柳汞加于50%量的注射用水中，加羧甲基纖維素鈉，攪勻，過夜溶解后，用200目尼龍布濾過，密閉備用；氯化鈉溶于適量注射用水中，經G4垂熔漏斗濾過；將項溶液置水浴中加熱，加項溶液及聚山梨酯80攪勻，使水浴沸騰，加醋酸可的松，攪勻，繼續(xù)加熱30分鐘。取出冷至室溫，加注射用水調至總體積，用2