蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指引

1、關(guān)于蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南第一張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（一）前 言蒽環(huán)類藥物治療血液惡性腫瘤和實(shí)體腫瘤療效確切。蒽環(huán)類藥物存在心臟毒性心臟毒性呈進(jìn)展性與不可逆性，且第1次使用就可能對(duì)心臟造成損傷。早期監(jiān)測(cè)和提前預(yù)防蒽環(huán)心臟毒性顯得尤為重要。第二張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第三張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月急性淋巴細(xì)胞白血病患者使用蒽環(huán)治療5年后心肌變化（尸檢）左圖：心肌纖維化，壞死； 右圖：心肌細(xì)胞空泡化典型病例第四張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月治療血液腫瘤和實(shí)體腫瘤的蒽環(huán)類藥物 柔紅霉素（DNR）去甲氧柔紅霉素（IDA）鹽酸阿霉素（ADM)

2、表阿霉素（EPI）阿克拉霉素（ACM）米托蒽醌（MIT）吡喃阿霉素（THP）脂質(zhì)體阿霉素脂質(zhì)體柔紅霉素脂質(zhì)體去甲氧柔紅霉素第五張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月蒽環(huán)類藥物是血液腫瘤和實(shí)體腫瘤的基石類藥物！急性髓細(xì)胞白血病急性淋巴細(xì)胞白血病霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤乳腺癌胃癌骨肉瘤軟組織肉瘤卵巢癌第六張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（二）蒽環(huán)類藥物心臟毒性的特征第七張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月蒽環(huán)類藥物心臟毒性分類慢性蒽環(huán)類藥物心臟毒性急性遲發(fā)性在給藥后的幾小時(shí)或幾天內(nèi)發(fā)生，常表現(xiàn)為心內(nèi)傳導(dǎo)紊亂和心律失常，極少數(shù)表現(xiàn)心包炎和急性左心衰在化療的1年內(nèi)發(fā)生，表現(xiàn)為左心室功能

3、障礙，最終可導(dǎo)致心衰在化療后數(shù)年發(fā)生，可表現(xiàn)心衰、心肌病及心律失常等Drugs 2005; 65: 1005-1024.第八張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月蒽環(huán)類藥物的最大累積劑量蒽環(huán)類藥物推薦最大累積劑量阿霉素（ADM）550 mg/m2（放射治療或合并用藥， 350-400 mg/m2）表阿霉素（EPI）900-1000 mg/m2（用過(guò)ADM， 800 mg/m2）吡喃阿霉素（THP）950 mg/m2柔紅霉素（DNR）550 mg/m2去甲氧柔紅霉素（IDA）290 mg/m2阿克拉霉素（ACM）2000 mg（ 用過(guò)ADM 800 mg ）米托蒽醌（MIT）160 mg/m2

4、（用過(guò)ADM等藥物，35%細(xì)胞心肌纖維消失和胞質(zhì)空泡化：收縮纖維完全消失，細(xì)胞器消失，細(xì)胞核變性Pediatr. Blood Cancer. 2005; 44:630-637.第二十五張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（五）蒽環(huán)類藥物心臟毒性的監(jiān)測(cè)第二十六張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第二十七張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月蒽環(huán)類藥物心臟毒性監(jiān)測(cè)方法方法優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)超聲心動(dòng)圖顯示心臟形態(tài)和功能；病人不需接觸電離輻射；組織多普勒對(duì)監(jiān)測(cè)心臟收縮舒張功能更敏感LVEF檢測(cè)費(fèi)時(shí)，操作重復(fù)性差；LVEF對(duì)監(jiān)測(cè)早期的臨床前心臟病變不敏感；FS和LVEF受前后負(fù)荷影響放射性核素心室顯像術(shù)

5、（MUGA） 很好地評(píng)估射血分?jǐn)?shù)；可評(píng)估局部室壁的運(yùn)動(dòng)和舒張功能 侵入性的病人接觸輻射，影響其重復(fù)性；低空間分辨率；不能顯示瓣膜功能；LVEF對(duì)監(jiān)測(cè)早期的臨床前心臟病變不敏感 負(fù)荷超聲心動(dòng)圖可檢測(cè)出靜息狀態(tài)下掩藏的心臟異常 非常規(guī)應(yīng)用生化標(biāo)記肌鈣蛋白是監(jiān)測(cè)心肌損傷的高特異性和敏感性的標(biāo)記物；是潛在的有效的篩查工具關(guān)于臨床價(jià)值的數(shù)據(jù)比較有限磁共振成像 （MRI） 評(píng)估心肌功能與損傷的有價(jià)值的工具 價(jià)格因素限制其應(yīng)用 CT圖像質(zhì)量與MRI相似 高輻射劑量，應(yīng)用受限心內(nèi)膜心肌活檢提供心臟毒性的組織學(xué)證據(jù)有創(chuàng)傷；需專家操作并解釋結(jié)果；只能檢測(cè)小樣本的心肌組織 ；在中國(guó)不適合進(jìn)行Annals of On

6、cology 2009; 20: 816827.第二十八張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)和縮短軸分?jǐn)?shù)（FS） 常用的監(jiān)測(cè)方法，可區(qū)分危險(xiǎn)人群，對(duì)預(yù)防心衰有重要意義。然而，LVEF常會(huì)低估心臟損傷，LVEF正常者也可有亞臨床的心功能損傷。因此，LVEF對(duì)早期的亞臨床心臟疾病的檢測(cè)并不敏感。Am J Clin Pathol 2008;130:688-695第二十九張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月cTn(心肌肌鈣蛋白) T/I： 應(yīng)用蒽環(huán)類藥物化療的患者cTn的水平顯著增高，且與心臟舒張功能不全相關(guān)。 在出現(xiàn)明顯的LVEF變化前，cTnT/TnI即可監(jiān)測(cè)到阿霉

7、素等蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的早期心臟毒性。Circulation 1997; 96:2641-2648.生化標(biāo)記物第三十張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月BNP ( 腦鈉肽 )： 濃度與心衰程度相關(guān)，是判定心衰及其嚴(yán)重程度的客觀指標(biāo)，可依此評(píng)價(jià)心臟功能。 研究顯示癌癥患者接受蒽環(huán)類藥物治療期間BNP的升高與左室功能的損害相關(guān)。J Clin Oncol. 2001;19:27462753.生化標(biāo)記物第三十一張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 血生化標(biāo)記物作為抗腫瘤治療中的定期監(jiān)測(cè)評(píng)估，可鑒別心臟毒性的發(fā)生危險(xiǎn)：TnI：化療結(jié)束時(shí)、結(jié)束后12、24、36、72h和1個(gè)月；BNP：化療結(jié)束時(shí)、結(jié)

8、束后72h，C。Annals of Oncology 2010; 21 (Supplement 5): v277v282 化療藥物心臟毒性和放療相關(guān)心臟疾病：ESMO臨床實(shí)踐指南第三十二張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月The Effect of Dexrazoxane on Myocardial Injury in Doxorubicin-Treated Children with Acute Lymphoblastic LeukemiaThe New England Journal of Medicine 2004;351:145-153.cTnT升高可較早反映蒽環(huán)造成的心臟損傷。第

9、三十三張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（六）蒽環(huán)類藥物心臟毒性的預(yù)防和處理第三十四張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月預(yù)防蒽環(huán)心臟毒性 右丙亞胺可有效預(yù)防蒽環(huán)心臟毒性減少蒽環(huán)心臟毒性 （1）限制蒽環(huán)類藥物累積劑量 （2）改變給藥方法 （3）使用脂質(zhì)體蒽環(huán)類藥物第三十五張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月保護(hù)心肌的策略蒽環(huán)和蒽烯二酮類似物（如EPI，IDA）聚乙二醇脂質(zhì)體藥物傳輸系統(tǒng)（PLD）天然抗氧化劑（GSH,VC+VE，輔酶Q10）每周低劑量及延長(zhǎng)持續(xù)滴注時(shí)間鈣離子拮抗劑（如維拉帕米）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（如卡托普利）右丙亞胺可有效預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性第三十六張，PPT

10、共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月蒽環(huán)類藥物心臟毒性預(yù)防（高危患者）有高血壓病史者、原有心血管疾病者、先前接受過(guò)蒽環(huán)類藥物化療或放射治療、年輕患者、年齡65歲成人、非-美洲后裔、女性、21三體綜合征患者等，蒽環(huán)類藥物心臟毒性的預(yù)防尤為重要。Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058.第三十七張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Cardioprotective interventions for cancer patients receiving anthracyclines. Meta-analysis 8 個(gè)心臟保護(hù)藥物的隨機(jī)對(duì)照研究: N-ac

11、etylcysteine ( 1 study; 54 pts ), phenetylamines ( 2 studies; 100 pts ), coenzyme Q10 ( 1 study; 20 pts ),vitamin E C N-acetylcysteine ( 1 study; 14 pts ) L-Carnitine ( 1 study; 40 pts ) Carvedilol ( 1 study; 50 pts ) Amifostine ( 1 study; 28 pts )Dexrazoxane ( 10 studies; 1619 pts ). First seven me

12、ntioned cardioprotective agents： None of the individual studies showed a cardioprotective effect. Cochrane Database Syst Rev. 2011;6:CD003917除右丙亞胺，其他心臟保護(hù)藥物對(duì)蒽環(huán)所致心臟毒性都無(wú)明顯的保護(hù)作用。第三十八張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月右丙亞胺有效的蒽環(huán)心臟毒性保護(hù)劑1995年，唯一被美國(guó)FDA批準(zhǔn)成為蒽環(huán)類藥物心臟毒性保護(hù)劑。1999年、2002年、2008年多次進(jìn)入美國(guó)腫瘤化療及放療保護(hù)劑臨床操作指南。2007年，美國(guó)FDA特批DZ

13、R為蒽環(huán)藥物外滲時(shí)的搶救劑。2010、2011年，進(jìn)入老年腫瘤NCCN指南2010、2011年，進(jìn)入非霍奇金淋巴瘤NCCN指南2012年，進(jìn)入中國(guó)白血病診療指南第三十九張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月對(duì)于化療導(dǎo)致的心臟毒性，考慮聯(lián)合使用右丙亞胺！第四十張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月如果治療使用蒽環(huán)類藥物，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)心功能！可加用右丙亞胺作為心臟保護(hù)劑！第四十一張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月The Effect of Dexrazoxane on Myocardial Injury in Doxorubicin-Treated Children with Acute

14、Lymphoblastic LeukemiaThe New England Journal of Medicine 2004;351:145-153.右丙亞胺可有效預(yù)防蒽環(huán)心臟毒性且不影響蒽環(huán)療效。第四十二張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月蒽環(huán)類藥物心臟毒性預(yù)防（右丙亞胺最新研究進(jìn)展）右丙亞胺對(duì)國(guó)人表阿霉素所致心臟毒性的保護(hù)作用同樣得到了研究的證實(shí)。韓國(guó)的一項(xiàng)臨床研究也顯示，在阿霉素累積劑量達(dá)到300mg/m2時(shí)，心臟事件的發(fā)生概率達(dá)到了61.1%，而聯(lián)用右丙亞胺則可使心臟事件的發(fā)生率降到41.2%。中華腫瘤防治雜志 2010；17:296298中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志 2010；20：2188

15、-2194J Korean Med Sci 2010; 25: 1336-1342.第四十三張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月右丙亞胺（DZR）使用方法及注意事項(xiàng)使用時(shí)間第1次使用蒽環(huán)類藥物前聯(lián)合應(yīng)用DZR，可以有效預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性。使用劑量DZR與蒽環(huán)類藥物的劑量比為10-20：1（推薦DZR:ADM=20:1,DZR:DNR=20:1,DZR:EPI=10:1, DZR:MIT=50:1,DZR:PLD=10:1）。使用方法用專用溶媒乳酸鈉配置后，再用0.9%氯化鈉或5%葡萄糖注射液稀釋至200ml,快速靜脈輸注，30分鐘內(nèi)滴完，滴完后即刻給予蒽環(huán)類藥物。第四十四張，PPT共五

16、十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月注意事項(xiàng)為確保全面實(shí)現(xiàn)右丙亞胺的心臟保護(hù)作用，在第1次使用蒽環(huán)類藥物治療時(shí)，即開(kāi)始右丙亞胺治療，并且每次使用蒽環(huán)類藥物時(shí)都重復(fù)使用右丙亞胺治療。需避光保存，凍干藥物不得在25以上貯存，復(fù)溶藥物應(yīng)立即使用，如果不能立即使用，在2-8下貯存不得超過(guò)6小時(shí)。為避免在注射部位出現(xiàn)血栓性靜脈炎，右丙亞胺不得在乳酸鈉溶液稀釋之前輸注。第四十五張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月心臟毒性的治療1、對(duì)癥處理2、心衰應(yīng)常規(guī)聯(lián)用3種藥物：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）和 -受體阻滯劑3、心臟保護(hù)劑第四十六張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月如果蒽環(huán)類藥物治療后心超顯示左心室功能障礙，即使未表現(xiàn)出臨床癥狀，也必須進(jìn)行內(nèi)科治療，尤其對(duì)于那些有長(zhǎng)期生存的患者，治療包括：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）受體阻斷劑開(kāi)始早期的心衰治療（蒽環(huán)治療結(jié)束的前2個(gè)月內(nèi)）Annals of Oncology 2010; 21 (Supplement 5): v277v282 化療藥物心臟毒性和放療相關(guān)心臟疾病：ESMO臨床實(shí)踐指南第四十七張，PPT共五十頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（七）小 結(jié)蒽環(huán)類藥物是臨床上最常用的有效