病因與危險因素研究

1、病因和危險因素研究及其評價2011年10月11日校區(qū)第16/6教室1流行病學認為：在引起疾病中起重要作用的事件、條件、特征，或者這些因素的綜合即是病因(cause of disease)。導致人群疾病或死亡發(fā)生的可能性（概率）增加的因素稱為危險因素(risk factor)。2提 綱一、病因概述二、病因探索三、病因學研究證據(jù)的評價標準3一、病因概述（一）病因概念的發(fā)展（二）因果聯(lián)系的形式（三）疾病發(fā)生的條件4鬼神、上帝、天意金木水火土活的傳染物病原物環(huán)境宿主生物社會物質 AM Lilienfeld的病因定義機體迷信階段樸素唯物主義（公元前5世紀） 生物學病因的萌芽（1557） 輪狀模型 三角學

2、說空氣、水、土壤（一）病因概念的發(fā)展那些能使人群發(fā)病的概率增加的因子即時病因。 病原微生物 單一病因學說（1884） 特異病因學說多病因學說51唯心主義病因說古代人常將疾病和災害歸咎于鬼神、菩薩、天意或上帝對人責罰，這就是唯心主義病因說。 在古代希伯來認為，疾病是由于人類的罪惡，惹怒了上帝而引起的。遵守摩西的十戒，就永遠不會生病。由于都信仰一個上帝，摩西的十戒成為疾病健康的主宰者。認為信仰上帝、菩薩、鬼神，才能給人帶來健康。這個時期，人們靠祈禱、拜佛及求神等方式以求消災、平安、無病。62樸素唯物主義病因說在公元前770222年（春秋戰(zhàn)國時期），我國祖先在著名醫(yī)書內經(jīng)就從整體觀念出發(fā)，運用樸素的

3、唯物論和自發(fā)的辯證法思想對人體的生理、病理及疾病的診斷、治療、預防等方面作了較為系統(tǒng)全面的闡述，隨后即創(chuàng)立了陰陽五行學說；認為，疾病與環(huán)境密切相關。如公元前5世紀前后，人們就觀察到四季有不同疾病的流行。戰(zhàn)國時周禮記載，“春時有痟首疾，夏時有癢疥疾，秋時有瘧寒疾，冬時有嗽上氣疾?！边€認識到傳染病與氣候的關系，如“孟春行秋令則民大疫，季春行夏令則民多疾病，孟秋行夏令則多瘧疾”等。72樸素唯物主義病因說Hippocrates (460-377 BC)公元前5世紀，現(xiàn)代醫(yī)學之父 Hippocrates在它所著“airs、 water and place ”一書中認為，人所處的外部環(huán)境與疾病發(fā)生，有著密

4、切的關系。提出：陽光、空氣和運動是最好的醫(yī)生。當醫(yī)生來到新的地區(qū)時，必須觀察該地區(qū)的地勢、氣流狀態(tài)和日照，還要知道該地區(qū)的飲水是來自濕地、還是來自河水，是硬水，還是軟水。主要的流行病學著作：Epidemic 、Epidemic 、On Airs, Waters and Places82樸素唯物主義病因說在中國最早在史記中, 用“疫”、“大疫”等來表示傳染病的流行。在日本，現(xiàn)在流行病學仍稱成為疫學。現(xiàn)在,把傳染病流行地區(qū)稱為疫源地、疫區(qū)等。Hippocrates在流行病中詳細地描述了肺結核、斑疹傷寒、流行性腮腺炎、瘧疾等疾病。并用“Epidemic”來表示疾病的流行。這是關于流行病學的最初描述。

5、9此外，中外還均提出“瘴氣”與疾病發(fā)生有關。至19世紀初提出了瘴氣學說（miasma theory） ，并進一步指出通過清除“瘴氣”來控制疾病。2樸素唯物主義病因說103.生物學病因的萌芽在人類的漫長歷史中，嚴重損害人類健康的疾病是傳染病。 例如：鼠疫、霍亂、天花等傳染病廣泛流行，嚴重的威脅人類的生命和健康。天花 (smallpox)（中醫(yī)叫痘瘡；俗稱“黑死病”）公元前15701085年埃及的木乃伊和公元前1157年的埃及法老-拉米西斯五世（Ramses V）木乃伊的臉上可見到很典型的天花留下來的疤痕。113.生物學病因的萌芽在清王朝的歷史中，紫禁城的高墻曾經(jīng)無數(shù)次抵擋住了疾風暴雨，卻未能抵擋

6、住天花的肆虐橫行。 前后住在紫禁城里的十位大清皇帝，其中有4位皇帝得了天花(順治、同治、康熙和咸豐),其中順治和同治直接死于天花，康熙和咸豐雖然僥幸從天花的魔掌中逃脫出來，但在臉上卻留下永久的麻子。 天花的流行，已影響到八旗子弟的數(shù)量與質量。 皇室族譜玉牒有記載：順治生有8個阿哥，其中4個早亡，6個格格竟只剩一個；康熙共有35個皇子，其中15個早亡，25個公主則死了13個。其他皇室成員的子女死的則更多。所以，防天花，實際上已經(jīng)成為清朝立國的國策之一。123.生物學病因的萌芽畫像中看到的康熙是儀表堂堂男子漢。其實，當時的畫家掩蓋了一些細節(jié)康熙臉上的麻子。這是天花給他留下的印記，而康熙能當上皇帝，

7、也恰恰沾了天花的光。順治病倒后開始考慮繼承人的問題，當時他看好次子福全，而順治母親-孝莊皇太后則堅持立皇三子玄燁。順治就去征求湯若望的意見。湯若望是在清宮服務的西洋傳教士，因知識淵博受到順治尊重。湯若望很快幫順治下定決心：選玄燁做接班人。理由很簡單，玄燁已出過天花，對這種可怕的疾病終身免疫。133.生物學病因的萌芽歷史上，有一大批科學家從事傳染病病因學研究。16世紀意大利 Fracastoro（1478-1553）最早提出：“疾病可能與特異的有關”。1557年Carclano指出，“疾病的種子是能繁殖其本身是微小動物”。144單一病因學說19世紀中期，顯微鏡的革命性的開發(fā)，微生物學在歐洲開創(chuàng)和

8、發(fā)展。路易斯. 巴斯德 （1822-1895） 羅伯特. 科赫（1843-1910）巴斯德和科赫開創(chuàng)了微生物研究的新紀元。154單一病因學說1856年至1860年，他提出了以微生物代謝活動為基礎的發(fā)酵本質新理論。1857年發(fā)表的“關于乳酸發(fā)酵的記錄”是微生物學界公認的經(jīng)典論文。1880年后又成功地研制出雞霍亂、炭疽熱、狂犬病疫苗等多種疫苗，其理論和免疫法引起了醫(yī)學實踐的重大變革。巴斯德路易斯 （18221895）164單一病因學說Robert Koch德國19世紀著名細菌學家發(fā)現(xiàn)炭疽菌和結核菌1905年獲得醫(yī)學諾貝爾獎。 Robert Koch (1852-1885）174單一病因學說到了19

9、世紀末期微生物學的出現(xiàn)及發(fā)展，一些科學家研究發(fā)現(xiàn)：炭疽熱炭疽桿菌肺結核病結核桿菌痢疾痢疾桿菌霍亂霍亂弧菌于是人們形成了這樣的概念：每一種疾病必由某一種特異的病原物所引起的。18科赫法則關于一種微生物是不是某病的病原，Koch提出了四個條件：從該病的每個病人都能發(fā)現(xiàn)的這個病原微生物；該病原微生物不僅能從病人分離出來，而且能培養(yǎng)出純品；用此純品接種易感動物或人時，必能使該病重復出現(xiàn)。從感染的動物身上，能從新分離到該病原菌微生物。 由此形成特異病因說或單病因說。即每一種疾病必定是由某一種特異的病原物（如致病微生物）所引起。第一個被證實符合科赫法則的疾病是炭疽。從此進入了病原體萬能時代，該學說在病因發(fā)

10、展史上有過重大作用，也依然發(fā)揮作用。1977年 Legionnaires Disease 軍團病。1980年出現(xiàn)的AIDS 病。2003年出現(xiàn)的SARS。195多病因學說病原體萬能時代持續(xù)了1020年。對單一病因學說產(chǎn)生疑問。從大量的臨床和流行病學觀察發(fā)現(xiàn)，即使是傳染病，單一病因學說不能解釋傳染病發(fā)生流行的原因。單一病因學說過于偏重病原體的致病作用，忽略了機體和環(huán)境的作用。205多病因學說肺結核?。?病原體：結核桿菌 宿主因素： 機體抵抗力：免疫因素、 遺傳因素 環(huán)境因素： 經(jīng)濟水平、 居住條件、 飲食營養(yǎng)水平。215多病因學說對非傳染病，對單一病因學說不能解釋疾病發(fā)生的原因。 冠心病發(fā)生的原

11、因： 吸煙、 高血壓、 3大危險因素 高血脂 遺傳從大量臨床觀察發(fā)現(xiàn)，有些冠心病病人發(fā)病以前，沒有3大危險因素（吸煙、高血壓、高血脂），而且無家族史?？赡苓€存在其他危險因素。221）生態(tài)學模型流行病學三角學說在一個等邊三角形上病原物（etiologic agent）、宿主(host)、環(huán)境(environment)三者各占一個角，三者之間存在相互聯(lián)系、相互制約的密切生態(tài)關系，三角平衡失調將導致疾病的發(fā)生（如圖1所示）。 對寄生蟲、細菌、病毒等生物性病原所致的傳染病，都可以用這個三角學說來解釋其流行過程的各種不同表現(xiàn)。 23輪狀模型1973年，Susser提出輪狀模型。認為疾病的發(fā)生源于宿主與環(huán)

12、境兩方面原因，兩者關系密切。宿主因素決定人們對疾病的易患性，而環(huán)境因素則影響人們對疾病的暴露及暴露程度。輪狀模型著眼于宿主與環(huán)境中多種與疾病有關的因素，而不單獨強調某一致病因素的致病作用，在傳染性與非傳染性疾病的病因分析中及防制中均具有很好的指導作用。 圖2 輪狀模型病因學說示意 社會環(huán)境理化環(huán)境生物環(huán)境機體遺傳內核242）疾病因素模型社會經(jīng)濟因素生物學因素環(huán)境因素心理、行為因素衛(wèi)生保健因素醫(yī)學生物因素疾病(機制)253）病因網(wǎng)絡模型（web of causation ） 疾病各個病因間存在相互聯(lián)系，按發(fā)生致病作用的先后次序連接就構成病因鏈，靠近疾病發(fā)生近的致病因素稱為近因，遠離疾病發(fā)生的致病

13、因素稱為遠因，多條病因鏈交錯連接起來就形成病因網(wǎng)，這就是病因網(wǎng)絡模型。通過它可以全面地認識病因。26圖3 病因網(wǎng)絡模型27（六） Lilienfeld定義那些能使人群發(fā)病概率升高的因素，就可認為是病因，其中某個或多個因素不存在時，人群疾病頻率就會下降。從這個概念，我們要注意以下3個問題: 人群發(fā)病概率, 其含義是要觀察一個較大樣本的人群, 不是一個人。 人群發(fā)病概率，是指要觀察人群的發(fā)病率。 這個概念是從公共衛(wèi)生和預防醫(yī)學角度提出的，有利于人們實施疾病的預防與控制。Lilienfeld AM.（1920-1984）約翰.霍普金斯大學流行病學教授28（二）因果聯(lián)系的形式 單因單果 X Y(不存在

14、）單因多果 Y1 X Y2 Yn29多因單果X1X2 YX3多因多果X1 Y1X2 Y2Xn Yn30直接病因：所有與疾病發(fā)生直接相關的病因。間接病因：其他與疾病間接相關的致病因素。 X1 X2 Y31（三）疾病發(fā)生的條件多病因說認為疾病的發(fā)生是多因性的。致病因子與疾病并非一一對應關系。致病因子存在，疾病并不必定發(fā)生；一種疾病可能存在多個病因；同一致病因子可引起多種疾?。划敹鄠€致病因子共同起作用時，其致病作用往往不是簡單地相加，而產(chǎn)生的危險性常常大于單個原因所致危險性之和。疾病是病原物、宿主、環(huán)境3個方面的因素同時存在，并相互作用或協(xié)同作用，三者缺其一，都不會發(fā)病。由于病原物和宿主均處于環(huán)境之

15、中，故根據(jù)輪狀模型可將概括宿主與環(huán)境兩大方面，病原物則來自宿主和環(huán)境（表1）。32A. 宿主病因1先天的基因、染色體2后天的年齡、發(fā)育、營養(yǎng)狀態(tài)、體格、行為類型、心理特征、獲得性免疫、既往史B. 環(huán)境因素 1生物的病原體、感染動物、媒介昆蟲、食入的動植物2化學的營養(yǎng)素、天然有毒動植物、化學藥品、微量元素、重金屬3物理的氣象、地理（位置、地形、地質）、水質、大氣污染、電離輻射、噪音、振動4社會的社會人口(密度、居室、流動、都市化、交通、戰(zhàn)爭、災害)、經(jīng)濟（收入、財產(chǎn)、景氣）、家庭（構成、婚姻、家庭溝通）、飲食習慣、嗜好興趣（煙、酒、茶、運動、消遣）、教育文化、醫(yī)療保健、職業(yè)（工種、場所、條件、福

16、利勞保設施）、政治、宗教、風俗。表1 尋找病因的指南清單33二、病因探索（一）收集基礎資料（二）形成病因假設（三）檢驗病因假設（四）病因推導34（一）收集基礎資料 通過病例報告、病例系列研究、生態(tài)學研究、橫斷面調查以及探索性病例對照研究等方法可以為形成病因假設提供基礎資料。 351病例報告病例報告是就一例或少數(shù)病例所觀察到的新問題進行報告，報告的內容涉及到臨床表現(xiàn)、診斷、治療、轉歸、病理或病因線索等某方面的珍稀所見。病例報告的意義主要在于提出了重要線索。流行病學因果觀立足于群體角度，不能輕率地把個別現(xiàn)象當作一般結論。36實例1859年1月20日德國醫(yī)生Zenker醫(yī)院接診1例20歲被認為是傷寒

17、發(fā)熱的賓館女服務員，該病人圣誕節(jié)發(fā)病，元旦開始臥床不起，入院1周即不治身死。尸檢時Zenker在病人肌肉發(fā)現(xiàn)許多旋毛蟲。隨即Zenker前往該病人生前服務的賓館調查，發(fā)現(xiàn)老板娘與該服務員幾乎同時發(fā)病，癥狀相似，還發(fā)現(xiàn)該賓館在12月21日自己屠宰1頭豬，他剩下的豬肉里發(fā)現(xiàn)了許多有包囊的旋毛蟲，進而還發(fā)現(xiàn)賓館老板和屠宰者后來也發(fā)生同樣疾病。依此調查， Zenker認為這些患者都是因為吃了有旋毛蟲的豬肉而發(fā)病的。372病例系列研究病例系列研究是對一些同樣病例進行分析，往往能發(fā)現(xiàn)一些共同的特點，對于病因研究可能大有裨益。例如，1973年日本京都大學的高月發(fā)現(xiàn)一名50歲的婦女患淋巴細胞白血病。其他國家的

18、淋巴細胞白血病多為B細胞性，此例竟是T細胞白血病。這引起他的注意，同時聯(lián)想起曾聽說九州和沖繩等西南地區(qū)此病較多見。問該患者出生地，果然是九州南端的鹿兒島。于是，T細胞、成年人（40歲以上）、西南地區(qū)，這幾個特征縈回在他腦際。又經(jīng)歷三年共累積了16例同類病人，其中13例出生于九州。這些病人的白細胞核呈梅花狀分葉，也是一個特征。他認為這是未被識別的特殊類型的白血病。1977年，他以“成人T細胞白血病”的病名作了報道，立即引起醫(yī)學界的注意并開展了廣泛研究。包括新病種病因的研究。1981年發(fā)現(xiàn)其病因是HIV-1。由于病例系列研究沒有對照組，只能揭示一些現(xiàn)象不能論證病因。383生態(tài)學研究生態(tài)學研究是以人

19、群（可國家、省、縣、單位等為觀察單位）為單位收集某暴露因素與疾病的資料，以分析暴露因素與疾病的聯(lián)系。例如，西德反應停銷售總量與短肢畸形例數(shù)的關系。39反應停銷售量（占銷售總量的比例）510152019581959196019611962年 50100150短肢畸形例數(shù)圖4 西德反應停銷售總量（虛線）與短肢畸形例數(shù)（實線）的時間分布404橫斷面調查通過橫斷面調查，以描述疾病的三間分布，通過對分布的分析比較，提出疾病的可能的病因假設。5探索性病例對照研究探索性病例對照研究是探討諸多暴露因素與疾病的關系，找出其中與該病存在關聯(lián)的病因線索。41（二）形成病因假設 Mill提出了科學實驗四法（Mill準

20、則，Mills cannon），后人將同異并用法單列，形成科學實驗五法：求同法、差異法、同異并用法、共變法和剩余法。42 1.求同法(method of agreement) 設研究的事件特征為A, B, C, D, E .,研究的因素(暴露)為a,b,c,d,e .;研究事件具有共同的特征A（特定疾?。?，而這些相同疾病A的病例均有相同的研究因素（暴露）a，因此因素a是疾病A的影響因素。 推理形式為：事件（病例A）有關（暴露）因素對象1 A,B,C - a,b,c對象2 A,D,E - a,d,e對象3 A,F,G - a,f,g. - 所以，a 是A的影響因素43實例1958年，川西平原發(fā)生

21、大規(guī)模不明熱流行，調查發(fā)現(xiàn)農民罹患率高，參加支農的干部發(fā)病者也甚多。繼而發(fā)現(xiàn)這兩種人群都有下水田勞動和墾荒史。假設：下水田勞動或墾荒可能是重要的發(fā)病和流行因素。最后證實是罕見的鉤端螺旋體病大流行，傳播途徑是接觸疫水。1961年某地春節(jié)期間不同年齡、職業(yè)的100多人先后發(fā)生癥狀相似的不明疾病，經(jīng)調查發(fā)現(xiàn)病人此前均有吃涮羊肉的經(jīng)歷，后來證明所吃的涮羊肉有旋毛蟲寄生。442.差異法(method of difference) 如果兩組人群發(fā)病率有明顯差異，而兩組人群在某種因素上也有區(qū)別，則該因素很可能是病因。例如，肺癌發(fā)病率在吸煙者中顯著高于不吸煙者，說明吸煙可能是肺癌的病因。再如，新疆察布查爾錫伯

22、族“察布查爾病”與“米送呼呼”。453. 共變法(method of concomitant variation) 推理形式為： 事件（效應,A） 有關（暴露）因素 對象(組)1A1,B,C - a1,b,c 對象(組)2A2,D,E - a2,d,e 對象(組)3A3,F,G - a3,f,g . - 所以，a 是A的影響因素 例如，美國人均煙草消費量高的州，其冠心病的死亡率也越高，反之則低，可形成假設：吸煙是冠心病的危險因素。464.類推法（method of analogy） 當一種疾病的分布與另一種病因已清楚的疾病分布相似時，則推測這兩種疾病的病因可能一致。 例如，克汀病與地方性甲狀腺

23、腫分布一致，從而推測該病的病因也是碘缺乏。 再如，江蘇啟東從“鴨肝癌”推論到人肝癌。475.排除法(method of residues) 采用逐一排除的方法，在幾個可疑因素中，排除不可能的因素，再進行邏輯推論，有助于形成病因假設。 例如，1972年7月底至8月初，上海發(fā)生大量皮炎病人,當時提出了很多可能因素,如受污染的水,廢氣,霉菌,花粉,桑毛蟲等,后經(jīng)調查,逐一否定,最后證實由桑毛蟲毒毛引起。48（三）檢驗病因假設應用描述性流行病學方法獲得疾病的分布特征，進而提出病因假設。但它是否確切，尚需專門設計的分析性與實驗性流行病學方法來檢驗這個病因假設。最常用的是驗證性病例對照研究，可以反復多次進

24、行檢驗，然后再用隊列研究來驗證因果聯(lián)系。49必要時可進一步應用流行病學實驗研究來驗證其因果聯(lián)系。由于實驗性研究是在便于控制的條件下進行的，且隨機分為實驗組和對照組，兩者均衡性好，可比強，從而可獲得更可靠、更科學的資料來驗證因果聯(lián)系。例如，乙肝病毒與肝癌發(fā)病關系經(jīng)多次病例對照研究后，在乙肝病毒持續(xù)感染者與非感染中進一步開展隊列研究，發(fā)現(xiàn)乙肝病毒持續(xù)感染者中相當部分發(fā)生肝癌。隨后，又開展接種乙肝疫苗預防肝癌的干預實驗，進一步證實乙肝病毒是肝癌的重要病因。50圖 5 病因推導步驟與方法示意圖觀察聯(lián)系通過測量相對危險度通過檢討研究設計、資料收集有無缺陷來識別排除偏倚（系統(tǒng)誤差、虛假聯(lián)系）排除混雜（間接

25、聯(lián)系）通過檢討研究設計、資料分析有無缺陷及專業(yè)知識來識別排除機遇（隨機誤差）通過統(tǒng)計學檢驗來識別（四）病因推導511. 聯(lián)系的類別病因必須與疾病有聯(lián)系（association）或稱相關，二者存在密切的數(shù)量關系。聯(lián)系有4種可能，即：偏倚（bias）或虛假聯(lián)系(false association)混雜（confounding）或間接聯(lián)系(secondary association)隨機誤差（random error）因果聯(lián)系(causal association)在判斷是否因果聯(lián)系前必須排除虛假的聯(lián)系及間接的聯(lián)系的可能，然后進行病因推導（causal inference）。522排除虛假聯(lián)系虛假的

26、聯(lián)系是由研究過程中研究者有意或無意所造成的各種偏倚所引起的。常見于研究設計的缺陷、（不設對照組或對照組不恰當），或調查方法的錯誤等等，使實際上不存在的聯(lián)系表現(xiàn)出虛假關聯(lián)來。19世紀中葉，英國醫(yī)生Farr根據(jù)統(tǒng)計學數(shù)據(jù)表明地勢高低與霍亂死亡率的低、高有聯(lián)系，認為“瘴氣”是霍亂的病因。Snow根據(jù)對霍亂死亡病例名單，以標點地圖方式揭示了死亡的分布現(xiàn)象與規(guī)律，分析出污染的飲用水為其傳染途徑，并推論其病原可能為一種活的物質，進而追溯至某水廠為其污染源，經(jīng)采取關閉措施控制了發(fā)病。533排除間接聯(lián)系當兩種疾?。ˋ、B）都與某因素（C）有聯(lián)系，則這兩種疾病即存在統(tǒng)計學上的聯(lián)系，這種聯(lián)系稱間接的聯(lián)系（見圖4）

27、。如白發(fā)發(fā)生率與年齡有關，胃癌發(fā)病率也隨年齡而增加，于是就出現(xiàn)白發(fā)者比非白發(fā)者胃癌的發(fā)病率高，并且有統(tǒng)計學顯著性意義。再如冠心病與肺癌都與吸煙有關，于是冠心病與肺癌的發(fā)病率也出現(xiàn)了相關。但是，白發(fā)與胃癌并非因果聯(lián)系，治療白發(fā)不會減少胃癌的發(fā)病率。 A54三、病因學研究證據(jù)的評價標準（待續(xù)）55三、病因學研究證據(jù)的評價標準（續(xù)上）561.證據(jù)來自何種研究設計類型不同類型研究設計的證實病因的能力存在明顯差別。在對病因學研究報告作評價時必須考慮證據(jù)來自何種研究設計類型。表 3 不同研究設計方法證實因果關系的相對能力研究方法論證強度隨機對照試驗極強（）隊列研究強（）病例對照研究較強（）橫斷面調查較弱（

28、）生態(tài)學研究弱（）57證據(jù)金字塔582.研究對象是否明確定義，組間可比性如何研究對象是否有明確的診斷標準、納入標準和排除標準？組間除了所研究的暴露因素，其他所有重要特征是否相似，可比性優(yōu)劣。 593.隨訪時間是否足夠以至于結局得以出現(xiàn)，應答率高低對于潛伏期較長的慢性病，還應該存在一個必要的潛伏期。例如，石棉暴露到發(fā)生肺癌至少要1520年，若石棉暴露3年后就發(fā)生了肺癌，則顯然不能歸因于石棉。通常認為，當失訪率、無應答率達到10%時將影響研究結果的真實性，達到20%時將嚴重影響研究結果的真實性。604.研究結果是否滿足病因推斷標準1）關聯(lián)的時間順序(temporality of associati

29、on) 有因才有果，“因”一定先于“果”，因必先于果，致病可疑因素應出現(xiàn)在前，發(fā)病、死亡在后，這是因果關系推斷成立的惟一必要條件。例如，幽門螺桿菌感染與十二指腸潰瘍：324例幽門螺桿菌感染者，10年中有11發(fā)生十二指腸潰瘍，而133例非感染者僅有0.8發(fā)生十二指腸潰瘍。說明感染在前，發(fā)病在后。關于因素與疾病出現(xiàn)的時間順序，在前瞻性隊列研究中容易判斷，但在病例對照研究或橫斷面研究中則常常難以判斷。如在一次肝癌的橫斷面研究中，發(fā)現(xiàn)肝癌病人的HBsAg陽性者明顯高于非肝癌病人，但該結果不能提示是先有乙肝病毒感染而后有肝癌，還是先有肝癌而后有乙肝病毒感染。因此，無法明確其因果關聯(lián)。當因素與結局的時間順

30、序關系判定有困難或不明確時，推斷其因果關系應慎重。614.研究結果是否滿足病因推斷標準2）生物學效應梯度關系(doseresponse relationship)生物學效應梯度關系是指疾病的頻率（如發(fā)病率、死亡率和患病率）或關聯(lián)強度隨著暴露劑量增高（或降低）或時間延長（或縮短）而變化，稱為生物學效應梯度關系。若存在生物學效應梯度關系，則成為因果關系的可能性就大。例如，吸煙與肺癌關系的研究中發(fā)現(xiàn)吸煙量越大，吸煙年限越長，肺癌的死亡率就越高，則有助于吸煙是肺癌病因的推論。一般只在一定范圍內才出現(xiàn)生物學效應梯度關系，而另一些因素致病作用的閾值范圍較窄而未能呈現(xiàn)生物學效應梯度關系，因此，缺乏此關系不能

31、否定因果關系存在。624.研究結果是否滿足病因推斷標準3）關聯(lián)的一致性(coherence of association)如果某因素是某病的病因，則該因素應能解釋該病的所有人群現(xiàn)象。暴露與疾病的分布一致肺癌在不同性別、不同年齡、不同職業(yè)及城鄉(xiāng)之間發(fā)病率的差異與吸煙率差異一致（人群分布一致性）；不同地區(qū)煙草消耗量與肺癌死亡率的呈現(xiàn)正相關關系（地區(qū)分布一致性）；某地區(qū)空氣污染越來越嚴重后肺癌發(fā)病率隨之上升（時間分布一致性）。（2）臨床、基礎和流行病學3個方面研究結果的一致若存在真正的因果關系，則臨床、基礎和流行病學三方面研究的結果應該也必須一致。例如，1914年Goldberger對糙皮病病因的研

32、究，開始用流行病學調查發(fā)現(xiàn)患兒多是飲食中缺乏肉、蛋、奶類食品者，用這些食品治療就很快治愈；經(jīng)升華分析，這些食品富含Vit B，由此確定Vit B缺乏是糙皮病的病因。由于疾病的多因性，因此，缺乏一致性并不排除因果關系。63圖 6 飲食脂肪攝入與乳腺癌發(fā)病的關系25020015010050001600140012001000800600日本丹麥新西蘭聯(lián)邦德國法國加拿大以色列瑞士美國澳大利亞南斯拉夫香港羅馬尼亞芬蘭波蘭西班牙匈牙利挪威英國意大利瑞典發(fā)病率(/10萬)脂肪人均攝入量644.研究結果是否滿足病因推斷標準4）關聯(lián)的可重復性(consistency of association)某因素與某病

33、的關聯(lián)在不同的人群、不同的地區(qū)和不同的時間重復研究，或應用不同的設計方案均得到一致結果，這在確定因果關系上是非常重要的，因為所有研究得出同樣錯誤的可能性極小。吸煙與肺癌的關聯(lián)，不同國家的研究人員在29病例對照研究中28次獲得吸煙是肺癌重要危險因素的一致結論，在7次著名的隊列研究中均得出同樣的一致結論。因為疾病在不同地區(qū)、人群、時間其發(fā)生與流行的主要原因存在差異，因此，缺乏可重復性不能否定因果關系存在。654.研究結果是否滿足病因推斷標準5）關聯(lián)的合理性(plausibility of association)關聯(lián)的合理性即醫(yī)學上言之有理，對于關聯(lián)的解釋與理論知識不矛盾，該關聯(lián)與疾病的自然史、生

34、物學、實驗室發(fā)現(xiàn)、作用機制等其它理論知識或證據(jù)相符，則為因果關系的可能性就大一些。病例對照研究發(fā)現(xiàn)食用魚露與長樂胃癌存在強聯(lián)系。后來實驗研究發(fā)現(xiàn)魚露含有亞硝胺且具有致突變、致畸和致癌作用，因此，食用魚露導致長樂胃癌就言之有理了。病例對照研究發(fā)現(xiàn)吸煙與肺癌存在強聯(lián)系。由于曾經(jīng)在香煙的煙或焦油里證實有苯并芘、砷及一氧化碳等多種化學致癌物，因此，吸煙致肺癌是言之有理的。因為合理性的判斷會受到當時科技發(fā)展水平以及評價者知識背景和能力的局限，因此，缺乏合理性并不排除因果關系。664.研究結果是否滿足病因推斷標準6）關聯(lián)是否具有可逆性 對某可疑因素干預后研究疾病的發(fā)病率下降戒煙后肺癌死亡率下降。高血壓病人減少食鹽攝入量（每天少于5克）后，血壓就下降，恢復平時攝入量（每天大于10克），血壓值又回升。有的病因很快引起不能逆轉的變化，不管是否繼續(xù)暴露（如HIV感染），也不能出現(xiàn)逆轉。在此種情況下，不能以沒有逆轉而