制藥水系統(tǒng)基礎知識培訓課件

1、 制藥水系統(tǒng)基礎知識 喻志明 目 錄1、制藥用水主控參數(shù)2、制藥用水系統(tǒng)組成3、GMP驗證指南劃1、制藥用水主控參數(shù)制藥用水通常指制藥工藝過程中用到的各種質量標準的水，本篇所指為中國藥典規(guī)定的飲用水、純化水和注射用水。飲用水：為天然水經(jīng)凈化處理所得的水，其質量必須符合現(xiàn)行中華人民共和國國家標準生活飲用水衛(wèi)生標準。純化水：為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其它適宜的方法制得的制藥用水。注射水：為純化水經(jīng)蒸餾所得的水。飲用水的主要控制參數(shù)參見國家標準GB5749-2006 生活飲用水衛(wèi)生標準 。純化水、注射水的主要控制參數(shù)在不同國家和地區(qū)的要求不盡相同，CP2010（中國）、EP6.7（歐盟

2、）和USP32（美國）規(guī)定的檢驗項目對比情況見表一和表四。檢驗項目CP2010EP6.7USP32性狀無色的澄清液體、無臭、無味無色的澄清液體無色、無臭的澄清液體酸堿度應符合規(guī)定-硝酸鹽0.000 006%0.2ppm-亞硝酸鹽0.000 002%-氨0.000 03%-易氧化物總有機碳（0.5mg/l）或易氧化物符合規(guī)定總有機碳（0.5mg/l）或易氧化物符合規(guī)定總有機碳（0.5mg/l）不揮發(fā)物1mg/100ml-重金屬0.000 01%0.1ppm（或如電導率符合注射水要求，此項可不做）電導率應符合規(guī)定應符合規(guī)定應符合規(guī)定微生物限度細菌、霉菌和酵母菌總數(shù)100個/ml好氧菌總數(shù)100個/

3、ml菌落總數(shù)100cfu/ml表一 純化水檢測指標中外藥典對比簡表溫度（）電導率（S.cm-1)溫度（）電導率（S.cm-1)02.4 608.1103.6 709.1204.3759.7255.1809.7305.4909.7406.510010.2507.1 表二 CP2010、EP6.7對純化水電導率的要求溫度（）電導率（S.cm-1)溫度（）電導率（S.cm-1)00.6 552.150.8 602.1100.9 652.4151.0 702.5201.1 752.7251.3 802.7301.4 852.7351.5 902.7401.7 952.9451.8 1003.1501.

4、9 表三 USP32對純化水電導率的要求（同注射水要求一致）檢驗項目CP2010EP6.7USP32PH值5-7硝酸鹽0.000 006%最大0.2ppm-亞硝酸鹽0.000 002%-氨0.000 03%-電導率符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定總有機碳0.50mg/L0.50mg/L0.50mg/L不揮發(fā)物1mg/100ml-重金屬0.000 01%最大0.1ppm細菌內毒素0.25EU/ml0.25IU/ml0.25EU/ml微生物限度10個/100ml10個/100ml10個/100ml表四 注射水檢測指標中外藥典對比簡表溫度（）電導率（S.cm-1)溫度（）電導率（S.cm-1)00.6 55

5、2.150.8 602.1100.9 652.4151.0 702.5201.1 752.7251.3 802.7301.4 852.7351.5 902.7401.7 952.9451.8 1003.1501.9 表五 CP2010、EP6.7、USP32對注射水電導率的要求2、制藥用水系統(tǒng)組成純水系統(tǒng)的組成：純水系統(tǒng)通常由純水制備裝置（原水箱、多介質過濾器、活性炭過濾器、軟化器、RO膜組件、EDI裝置、換熱器、加壓泵、加藥裝置等組成）、純水儲罐、循環(huán)泵、流量計、紫外線殺菌器、管道及閥門、保溫、消毒換熱器、檢測及控制儀表等組成。注射水系統(tǒng)的組成：注射水系統(tǒng)通常由蒸餾水機（單效蒸餾水機、多效蒸

6、餾水機、熱壓蒸餾水機）、注射水儲罐、循環(huán)泵、流量計、用點換熱器、管道及閥門、保溫、消毒換熱器、檢測及控制儀表等組成。純水及注射水系統(tǒng)多設計為循環(huán)形式，以期避免死水管段的形成。 典型注射用水系統(tǒng)組成2、制藥用水系統(tǒng)組成儲罐及其儀表（罐頂）2、制藥用水系統(tǒng)組成水泵及紫外線殺菌器2、制藥用水系統(tǒng)組成換熱器及過濾器2、制藥用水系統(tǒng)組成用點及閥門2、制藥用水系統(tǒng)組成純水及注射水制備3、GMP驗證指南GMP是“Goodmanufacturingpractice ”的簡稱，在國內指藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范?，F(xiàn)行版本是2010年版。GMP驗證是指證明任何程序、生產(chǎn)過程、設備、物料、活動或系統(tǒng)確實能導致預期結果的有

7、文件證明的一系列活動。即，是證明制藥企業(yè)的全部生產(chǎn)活動是符合GMP規(guī)范要求的一些列的活動，這些活動有文件記載。GMP驗證指南是指導GMP驗證活動如何實施的指導性文件。國內2010年版GMP實施后，現(xiàn)行的配套驗證指南文件包括:實驗室控制系統(tǒng)GMP實施指南、物料系統(tǒng)GMP實施指南、質量系統(tǒng)GMP實施指南、廠房設備GMP實施指南、空調系統(tǒng)GMP實施指南、水系統(tǒng)GMP實施指南、口服固體制劑GMP實施指南、原料藥GMP實施指南（API）、無菌制劑GMP實施指南。國內和國際上關于制藥水系統(tǒng)的驗證指南文件主要有：國內2010版水系統(tǒng)GMP實施指南、FDA高純水檢查指南、ISPE制藥用水和蒸汽系統(tǒng)試運行和確認

8、。國內2010版水系統(tǒng)GMP實施驗證指南主要參考ISPE。國際上通行的V型圖模式，描述了需要在確認階段進行測試的重要項目要求，由三組文件包組成。這些文件包括用戶技術要求說明（URS），功能設計技術說明書（FDS）和詳細設計技術說明書（DDS）。根據(jù)項目執(zhí)行的策劃以及項目的負責程序，這些文件也可以適當組合，單無論如何，關于技術要求的內容應該分解到這三部分文件中。預先定義出在各個確認階段需要進行的測試要求，是非常重要的。技術要求說明（URS）中的主要條款將在PQ階段進行測試和驗證；功能設計技術說明書（FDS）應通過試運行或OQ測試或檢驗；詳細設計說明（DDS）應通過試運行或IQ測試或檢驗。通常在I

9、Q和OQ驗證階段需要確認的詳細內容會包括以下幾項：（1）竣工圖一般而言，竣工版軸測圖是必須的。驗收標準是竣工版的圖紙是有效的，相關人員承包商和工程人員簽字完整，圖紙和安裝一致并且符合設計工藝。（2）設備或管道組件安裝驗收標準是所有關鍵設備和管道組件的安裝，符合安裝圖紙和技術說明。（3）焊接和其它材料連接程序和文件主要包括以下內容：安裝前焊接程序已經(jīng)確認并被批準，安裝過程有例行的檢查以確認這些程序要求得到了滿足；有已經(jīng)定義的焊接檢查程序，并且應用到了制藥用水管道系統(tǒng)；安裝過程中焊接或是其他連接應有標簽標識和適當?shù)臋z查；焊接位置應在焊接圖上有文件記錄；焊接記錄上要有焊接兩側的材料的爐號；焊工應有資

10、質并經(jīng)審核批準。（4）材質證明驗收標準是材料證明文件和其他文件是有效的并由責任供應商和工程人員的簽字。（5）管道坡度驗收標準是竣工版軸測圖中標明的坡度是有效的，并且使用了坡度的測量程序。承建商和工程部提供了坡度信息。（6）壓力試驗驗收標準是水壓試驗成功通過，有文件記錄并且有承建商和工程人員簽字批準。（7）清洗和鈍化驗收標準是清洗和鈍化應遵守一定的程序并形成文件記錄。文件一般包括：清洗和鈍化程序，程序中應寫明清洗劑、清洗溫度和時間、鈍化液、鈍化時間和溫度。記錄中一般除體現(xiàn)程序要求的內容外，還應注明被鈍化的管道區(qū)間、設備、部件等。文件應有簽字。（8）空氣過濾器驗收標準是，安裝初期就已經(jīng)考慮了避免冷凝水的方法和形成冷凝水后能夠得到排放，完整性測試已經(jīng)執(zhí)行，并且測試結論是通過。（9）公用工程驗收標準是這些公用工程已