醫(yī)學專題易群-20141109四川省呼吸年會肺高壓診治進展簡版3

1、肺動脈高壓的診治進展四川大學華西醫(yī)院 呼吸科華西醫(yī)院肺血管疾病診治中心 易 群yiqun110212021/7/20 星期二Pulmonary hypertension定 義 是一組由異源性疾病和不同發(fā)病機制引起的以肺血管阻力持續(xù)增加為特征的臨床-病理生理綜合征。 臨床表現(xiàn)為右心室后負荷增加，活動耐力下降，嚴重者可以發(fā)生右心衰竭而死亡 是最嚴重的具有潛在致命性的慢性肺循環(huán)疾病。22021/7/20 星期二肺動脈高壓的臨床定義PH是一個血流動力學概念診斷標準 在海平面狀態(tài)下、靜息時、右心導管檢查肺動脈平均壓（mPAP）25mmHg。 這個診斷標準為國內外所有PH臨床試驗和注冊登記研究所采用 正常

2、的mPAP: 12-16 mmHg*Oudiz R, 2002 Cardiac Catheterization in PAH: A Guide to Proper use Advances in PH 2002; 1 (2): 15-21 32021/7/20 星期二肺動脈高壓的分類（2013年，尼斯） 1.動脈性肺動脈高壓 1.1 特發(fā)性肺動脈 1.2 遺傳性肺動脈高壓 1.3 藥物和或毒素相關性肺動脈高壓 1.4 疾病相關性肺動脈高壓1.4.1 結締組織病1.4.2 HIV 感染1.4.3 門靜脈高壓1.4.4 先天性心臟病 1.4.5 血吸蟲病 2.1 收縮功能不全 2.2 舒張功能不全

3、 2.3 瓣膜病 2.4 先天性 獲得性左室流入/流出道梗阻 5.不明原因或多重機制引起的肺動脈高壓 5.1 血液學疾?。郝匀苎载氀⒐撬柙鲋承约膊?、脾切除術 5.2 系統(tǒng)性疾?。航Y節(jié)病、肺組織細胞增多癥、肺平滑肌瘤病 5.3 代謝性疾?。禾窃鄯e癥、高雪病、甲狀腺疾病 5.4 其他：腫瘤阻塞、纖維素性縱隔炎，慢性腎衰透析治療、節(jié)段性PH3. 肺部疾病和/或缺氧相關性肺動脈高壓 3.1 慢性阻塞性肺疾病 3.2 間質性肺病 3.3 睡眠呼吸障礙 3.5 肺泡低通氣綜合征 3.6 長期居住高原環(huán)境 3.7 肺發(fā)育異常1肺靜脈閉塞病和肺毛細血管瘤樣增生癥 1”新生兒持續(xù)性肺動脈高壓2. 左心疾

4、病相關性肺動脈高壓4. 慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH）42021/7/20 星期二不同病因肺動脈高壓的存活率McLaughlin VV et al. CHEST 2004; 126: 78S-91S先天性心臟病(CHD)特發(fā)性肺動脈高壓(IPAH)結締組織病(CTD)HIV從確診為PAH起中位生存時間：2.8年52021/7/20 星期二Koh, et al. Br J Rheumatol 1996; 35:989-993硬皮病存活率從PAH確診起時間 (年)PAH/硬皮病(SSc) (n = 17)累及肺臟 (無PAH, n = 73)未累及心、肺或腎臟 (n = 138)02040

5、6080100存活率(%)02681012462021/7/20 星期二中國PAH患者的生存率低于歐美國家李南等. 心血管病學進展. 2011;32(6):788-91. Jing ZC, Xu XQ, et al.Chest. 2007 Aug;132(2):373-9.Benza RL et al. Chest. 2012 Jan 26. Epub ahead of print中國PAH患者的生存率遠低于以下歐美國家72021/7/20 星期二中國PAH的診療現(xiàn)狀早期診斷仍是挑戰(zhàn)！研究顯示：近年來中國PAH患者的從癥狀初發(fā)至確診時間呈現(xiàn)明顯的縮短趨勢，應與診斷知曉率、疾病認知率逐漸改善有關

6、。Jing ZC, Xu XQ, et al.Chest. 2007 Aug;132(2):373-9. P=0.028 vs. 1999-200082021/7/20 星期二缺乏有效治療藥物，致PAH患者生存率低2006年前，中國對PAH的治療只有常規(guī)治療鈣通道阻滯劑是最常用的PAH治療藥物Jing ZC, Xu XQ, et al.Chest. 2007 Aug;132(2):373-9.92021/7/20 星期二美國胸科醫(yī)師學會(ACCP)循證醫(yī)學為基礎的肺動脈高壓臨床實踐指南102021/7/20 星期二2010年中國肺高血壓診療指南112021/7/20 星期二超聲心動圖檢查是首選

7、的篩查和早期診斷的無創(chuàng)檢查LVRVLARAIVS 右房 &右室肥大 室間隔扁平現(xiàn)象(IVS) 腔靜脈擴張作用：定性診斷和測定肺動脈壓力三尖瓣返流肺動脈收縮壓(PASP)升高 （36-50mm Hg）篩選方法：超聲心動圖122021/7/20 星期二心導管檢查：長期以來是肺動脈高壓診斷的金標準 132021/7/20 星期二血流動力學參數(shù)RHC直接測得下列參數(shù): 右房壓(RAP)肺毛細血管楔壓(PCWP)可估算左房的充盈壓 肺動脈壓(PAP)心輸出量(CO)通過計算獲得的參數(shù): mPAP肺動脈舒張壓 + （肺動脈收縮壓-肺動脈舒張壓) / 3 PVR(肺血管阻力)80 x(mPAP-PCWP)/

8、COPAP=COxPVR142021/7/20 星期二靜注依前列醇靜注腺苷或者吸入NO無反應平均肺動脈壓降低幅度10mmHg平均肺動脈壓下降至40mmHg心輸出量正?；蛘呱哐鲃恿W監(jiān)測下進行鈣離子拮抗劑試驗性治療考慮波生坦或者前列環(huán)素類似物通過Swan-Ganz導管檢查評估PAH的血管反應性： 使用CCBs的依據(jù)Galie et al, 2004 (JACC)有反應152021/7/20 星期二PAH規(guī)范治療帶來獲益更多改善癥狀改善運動耐量改善血流動力延緩臨床惡化改善生活質量提高生存率162021/7/20 星期二PAH治療發(fā)展1980s ：傳統(tǒng)治療；1981年：心肺移植；1982年：大劑

9、量鈣離子拮抗劑治療；1992年：靜脈前列環(huán)素2000年：前列環(huán)素類似物（皮下、口服）、內皮素受體拮抗劑2004年 吸入iloprost（萬他維）2005年 磷酸二酯酶5抑制劑（西地那非被批準）2007年 口服安貝生坦（ambrisentan，選擇性 ERA拮抗劑) 未來：他汀類、基因治療、內皮祖細胞植入？172021/7/20 星期二一般措施避免劇烈的體力活動 (以癥狀的出現(xiàn)為指導)避免前往高海拔地區(qū)(1000 m)禁忌妊娠盡可能避免外科手術避免使用鼻腔減充血藥“傳統(tǒng)” 治療口服抗凝藥（華法令; INR 2-3)：C級根據(jù)需要吸氧：C級 根據(jù)需要使用利尿劑：C級地高辛： C級鈣離子拮抗劑：C級

10、PAH的“傳統(tǒng)” 治療 182021/7/20 星期二 不到10%的肺動脈高壓患者對CCB敏感；小于5%的患者長期陽性。對CCB敏感的主要是特發(fā)性肺動脈高壓患者； 對急性血管反應性試驗無反應或者有反應且保持在NYHA 級者，應當考慮用前列腺素類藥物治療，或者內皮素受體拮抗劑， 192021/7/20 星期二Humbert, Sitbon, Simonneau. N Engl J Med 2004; 351:1425-36202021/7/20 星期二依前列醇（Epoprostenol）依前列醇(Epoprostenol，F(xiàn)lolan) - 半衰期 : 2-3分鐘 - 持續(xù)點滴 - ( 2-4n

11、g/kg/min 25-40 ng/kg/min )副作用頭痛, 臉紅, 下頜痛, 腹瀉,惡心, 皮疹, 肌肉骨骼痛過量 低血壓, 高輸出，心力衰竭 突然中斷 惡化或死亡導管相關的感染212021/7/20 星期二貝前列素( Beraprost sodium， Berasil)化學性質穩(wěn)定, 口服有效主治： 慢性動脈閉塞性疾病 20微克*10片 66.00元用法： 40ug tid 222021/7/20 星期二萬他維（Ventavis） 伊洛前列素( iloprost)是一種化學性質穩(wěn)定的前列環(huán)素類似物,可以霧化吸入給藥。 單次吸入可以使mPAP降低10% 20%,作用持4560min。 萬

12、他維 2ml（伊洛前列素 20g）/支，550元/支， 每天吸入6-9次 ， 每次半支。 肺動脈高壓導致右心衰竭患者首選搶救藥物，是控制心臟外科手術圍術期PAH的重要方法也是WHO心功能IIIIV級患者的一線用藥 232021/7/20 星期二Selexipag選擇性前列環(huán)素受體激動劑，高選擇結合PGI2受體，起到擴張血管的作用。GRIPHON臨床研究242021/7/20 星期二 波生坦（全可力）在我國注冊的適應征是： 第I大類肺動脈高壓。 美國FDA批準：WHO功能分級III級和IV級的所有類型的肺動脈高壓，包括先心。 125 mg *56 粒/盒 ，27720.00元/盒 19980.0

13、0元/盒 中華慈善總會：1:4援助 252021/7/20 星期二安立生坦（凡瑞克）高選擇性內素受體拮抗劑適用于治療WHO功能分級為級或級的肺動脈高壓患者其突出優(yōu)點是肝功能異常發(fā)生率低。5mg 30 片 價格：9800元262021/7/20 星期二Macitemtan272021/7/20 星期二5磷酸二酯酶抑制劑2005年6月,美國國家食品與藥品管理局(FDA)已批準西地那非（sildenafil ）20 mg tid 用于PAH治療。但我國尚未批準西地那非用于PAH的治療。我國也沒有治療肺動脈高壓的專用劑型。 282021/7/20 星期二伐地那非（vardenafil） Jing ZC

14、,Jiang X, Wu BX, et al. Vardenafil therapy for patients with pulmonary arterial hypertension. Heart, 2009, 95: 1531-1536. 20mg*4片/盒 130.00元5mg，Qd 持續(xù)24周后 5mg Bid292021/7/20 星期二 PHIRST研究FDA 2009年批準他達拉非 40mg qd 用于肺動脈高壓(PAH) 的治療 302021/7/20 星期二Riociguat CHEST-1 and CHEST-2 N Engl J Med. 2013 Jul 25;369(

15、4):319-29. 結論 ：Riociguat significantly improved exercise capacity and pulmonary vascular resistance in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. PATENT-1 and PATENT-2 N Engl J Med. 2013 Jul 25;369(4):330-40. 結論 ： Riociguat significantly improved exercise capacity and secondary eff

16、icacy end points in patients with pulmonary arterial hypertension. 312021/7/20 星期二靜脈注射法舒地爾（fasudil，商品名：川威） 使用方法： 0.9% NS 48ml+法舒地爾30mg/ q8h 靜脈泵入（30mg/h 泵入）Rho激酶抑制劑已被公認為比較有潛力的新興PAH治療藥物-2010年中國肺高血壓診治指南【功能主治】改善和預防由神經(jīng)介質、體液縮血管物質及蛛網(wǎng)膜下腔出血后血腫或血凝塊的機械刺激等引起的腦血管痙攣， 擴張腦血管，改善腦缺血癥狀。322021/7/20 星期二TergurideEur Resp

17、ir Rev 2012；21：126，321-327332021/7/20 星期二伊馬替尼（格列衛(wèi)）血小板源性生長因子受體抑制劑新英格蘭醫(yī)學雜志2013年8月342021/7/20 星期二丹參有效成分脂溶性成分丹參酮丹參酮丹參酮A丹參酮B丹參酮水溶性成分丹參素丹酚酸A、B、C無效成分丹參酮A磺酸鈉注射液丹參酮A磺酸鈉可用于心臟疾病的輔助治療352021/7/20 星期二治 療 策 略干預基礎病因和存在的（或潛在的）危險因素、改善生活方式；根據(jù)PAH的不同臨床類型制訂個體化治療方案;根據(jù)PAH的功能分類，選擇降低PAH藥物；362021/7/20 星期二目前評估PAH嚴重程度的指標6MWD(6分鐘步行距離)許多研究的主要終點方便管理與很多結果相關BDI（呼吸困難指數(shù)）NYHA/WHO功能分級改變許多研究的次要終點生化標記物 -BNP/NT-proBNP超聲心動圖血流動力學372021/7/20 星期二2