藥物結(jié)構(gòu)性質(zhì)和生物活性

1、關于藥物的結(jié)構(gòu)性質(zhì)與生物活性第一張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月第二章 藥物的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)與生物活性Structures, properties and activities of drugs 第二張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月掌握藥物立體結(jié)構(gòu)對生物活性的影響，手性藥物的活性特點；先導化合物、生物電子等排、前藥的概念，前藥設計的方法及作用；化學結(jié)構(gòu)修飾的方法及作用。熟悉藥物的化學結(jié)構(gòu)對活性的影響，包括藥效團、藥動團、電荷分布、立體因素及藥物與受體的相互作用；理化性質(zhì)包括溶解度、分配系數(shù)、解離度、晶型等因素對活性的影響及特點；藥物結(jié)構(gòu)與毒性的關系；軟藥、硬藥、孿藥的概

2、念；先導化合物的發(fā)現(xiàn)途徑。了解組合化學、反義寡核苷酸及計算輔助藥物設計。學習目標第三張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 藥物的化學結(jié)構(gòu)與活性的關系藥效團、藥動團和毒性基團取代基對活性的影響電荷分布對活性的影響立體結(jié)構(gòu)對活性的影響藥物和受體的相互作用對活性的影響 5第四張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物的化學結(jié)構(gòu)與活性的關系構(gòu)效關系（structure -activity relationships，SARs）：藥物的化學結(jié)構(gòu)與生物活性（包括藥理和毒理作用）間的關系。構(gòu)效關系闡明了藥物的化學結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)的改變對活性強度變化的影響規(guī)律，可推測藥物與受體的作用方式

3、，總結(jié)各官能團的不同生物效應，并區(qū)分藥物分子中的藥效團、藥動團及毒性基團。第五張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月一.藥效團、藥動團和毒性基團藥效團（pharmacophore）具有相同藥理作用的藥物，其化學結(jié)構(gòu)中的相同部分稱為藥效團，它是與受體結(jié)合產(chǎn)生藥效的藥物分子在空間分布的最基本的結(jié)構(gòu)特征。廣義的藥效團是指藥物與受體結(jié)合時，在三維空間上具有相同的疏水性、電性、立體性質(zhì)和相似的構(gòu)象。受體與藥物的結(jié)合在本質(zhì)上是與藥效團的結(jié)合。藥物作用的特異性越高，藥效團越復雜。第六張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月典型藥物藥效團類別藥效團類別藥效團催眠鎮(zhèn)靜藥物擬腎上腺素類藥物局部麻醉藥

4、物 磺酰脲類降糖藥物磺胺類抗菌藥物內(nèi)酰胺類抗生素受體拮抗劑H2受體拮抗劑二氫吡啶類鈣拮抗藥喹諾酮類抗菌藥物HMG-CoA還原酶抑制劑芳烷酸類抗炎藥物第七張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月2.藥動團藥動團（kinetophore）：藥物結(jié)構(gòu)中決定藥物的藥代動力學性質(zhì)且參與體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄過程的基團稱為藥動團?？煽醋鍪撬幮F的載體。許多體外篩選出的活性分子，往往因首過效應或降解被代謝，表現(xiàn)出生物利用度不高，靶點濃度低等缺點，使療效降低。為了改善分子的藥代動力學性質(zhì)，需要對其進行化學結(jié)構(gòu)修飾。第八張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月抗腫瘤藥物卡鉑（carboplati

5、n）通過烷基鏈和膽酸結(jié)合得到抗癌新藥ChAPt，膽酸作為藥動團使藥物聚集在肝膽部位，比傳統(tǒng)鉑類藥物作用更強。磷霉素（fosfomycin）是強效的抗菌藥。環(huán)氧基是活性的藥效團，膦酸基為轉(zhuǎn)運到細胞內(nèi)的藥動團。2.藥動團第九張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月3.毒性基團在病原體（微生物）或抗腫瘤化學治療藥物中，有相當一部分藥效團具有毒性，即為毒性基團（toxicophore）。毒性基團一般有親電性，在體內(nèi)與核酸、蛋白質(zhì)或其他重要成分中的親核基團發(fā)生反應，使發(fā)生不可逆的損傷，表現(xiàn)為毒性、致癌性或致突變性。毒性的出現(xiàn)可能是毒性基團通過烷化或氧化反應與生物靶點相互作用的結(jié)果。第十張，PPT共

6、一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月例如，對乙酰氨基酚（paracetamol）在高劑量給藥時，在CYP450的2E1酶氧化作用下，產(chǎn)生代謝物N-乙?；鶃啺孵∟APQI），很容易和谷胱甘肽或蛋白質(zhì)的巰基反應產(chǎn)生肝毒性。作用于組織、器官（除腫瘤外）的藥物應避免含有毒性基團。3.毒性基團第十一張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月毒性基團及生其生物活化機制毒性基團生物活化機制呋喃、吡咯環(huán)氧化物硝基、亞硝基化合物形成離子基團、血紅素結(jié)合偶氮化合物氮烯離子、異構(gòu)化正碳離子氮芥、磺酸酯吖丙啶離子亞硝基胺碳正離子、DNA烴化多鹵素化合物形成基團、亞碳化合物乙烯環(huán)氧化、破壞血色素第十二張，PPT共一

7、百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月二、取代基對活性的影響藥效團是藥物與受體作用的基本要素，取代基對藥物性質(zhì)也有影響。取代基對生物活性的影響程度取決于它的化學反應性能和空間排布?；鶊F的化學反應性能要適度。若取代基太活潑，則極易與靶點反應而表現(xiàn)出毒性作用；缺少功能基或雜原子基團，則難以同受體作用，使生物活性減弱或無作用。第十三張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月烷基為供電子疏水基團，隨著碳原子數(shù)目的增加，其疏水性及體積增大，但給電子能力幾乎不變。在藥物設計中，為了增加藥物親脂性或延長作用時間，引入苯基或烷基是首選方法。烷基的引入可產(chǎn)生多種效應： 提高化合物的脂溶性、增加脂水分配系數(shù)（log

8、P）。 降低分子的解離度，影響生物活性。 體積較大的烷基因立體位阻，可增加藥物對代謝的穩(wěn)定性。1.烷基對活性的影響第十四張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月鹵素是電負性大于碳，具有吸電子的誘導效應，疏水性及體積均隨原子序數(shù)的增加而增大（氟原子例外）。鹵素的引入可增加分子的脂溶性，改變分子的電子分布，從而增強與受體的電性結(jié)合，使生物活性發(fā)生變化。如氟尿嘧啶（fluorouracil）由于體積與尿嘧啶幾乎相等，加之C-F鍵特別穩(wěn)定，在代謝過程中不易分解，是胸腺嘧啶合成酶抑制劑當與氯原子結(jié)合的部位反應性較高時，可用CF3取代氯原子。溴和碘原子易引起急性過敏反應或致毒作用。治療甲狀腺素缺失的

9、疾病和放射性防護劑中常引入碘原子。2.鹵素對活性的影響第十五張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月羥基可增加藥物分子的水溶性。脂肪鏈上引入的羥基會使毒性下降，但一般活性也下降。例如，山莨菪堿（anisodamine）在C-6位上比阿托品（atropine）多一個羥基，脂溶性降低，其中樞副作用也隨之減弱。芳環(huán)的羥基由于共軛效應成為供電基，有利于與受體結(jié)合，使活性增強，但一般毒性也相應增加。巰基可與重金屬絡合，作為藥效團用于治療重金屬中毒。例如，卡托普利（captopril）的巰基可與ACE酶的鋅離子絡合，是發(fā)揮酶抑制作用的關鍵藥效團。二巰丙醇（dimercaprol）的巰基可與重金屬形成

10、穩(wěn)定的絡合物，用于治療金、汞及含砷化合物的中毒。3.羥基與巰基對活性的影響第十六張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月醚中的氧（硫）原子有親水性，烴基有親脂性，故醚類化合物能定向排列于脂水兩相之間，易于通過生物膜，有利于藥物的轉(zhuǎn)運。例如，嗎啡（morphine）的酚羥基醚化成 OCH3得到可待因（codeine），其鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/7，為鎮(zhèn)咳藥物。4.醚基對活性的影響第十七張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月硫醚呈弱吸電性，硫醚易被氧化成亞砜或砜砜為對稱結(jié)構(gòu)，分子極性減小而脂溶性增大；亞砜極性增大，水溶性亦增大?？?jié)兯帄W美拉唑（omeprazole）的亞砜基是重要的藥效

11、團，還原成硫醚或氧化成砜都失去活性。硫利達嗪（thioridazine）的3-甲硫基被氧化成亞砜后得到美索達嗪（mesoridazine），抗精神病的作用增強。4. 硫醚基、亞砜和砜對活性的影響第十八張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月羧酸及磺酸、磷酸等酸性基團，可提高分子的溶解度，成鹽后溶解度進一步增加。含羧基的藥物可與堿性氨基酸產(chǎn)生離子鍵相互作用，生物活性提高，但不易通過生物膜?；撬峄话銦o生物活性，用于增加藥物的親水性和溶解度。分子中含兩個磺酸鈉基團的可溶性百浪多息（prontosil soluble）水溶性加大，易于排泄，毒性降低。5.酸性基團對活性的影響第十九張，PPT共一

12、百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月5. 酯基對活性的影響 羧基極性大，結(jié)構(gòu)改造時常制成酯或酰胺以增加脂溶性，利于吸收和轉(zhuǎn)運，并可提高生物活性成為前藥 匹氨西林（pivampicillin）是將氨芐西林（ampicillin）的羧基酯化得到的前藥，口服易吸收，在體內(nèi)通過酯酶水解生成活性藥物氨芐西林發(fā)揮活性。第二十張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月堿性基團為極性基團，可增加藥物分子的離子吸引或氫鍵作用，降低分子的疏水性，使藥理作用及機制發(fā)生變化。一般伯胺的活性較高，但代謝中會生成羥胺中間體，毒性最大；仲胺次之，叔胺最低，是最常見的藥物結(jié)構(gòu)；季銨易電離成穩(wěn)定的銨離子，但水溶性大，不易通過血

13、腦屏障，中樞作用很低。例如，對阿托品的結(jié)構(gòu)改造得到溴丙胺太林（propantheline br-omide），其結(jié)構(gòu)中的季銨離子使中樞作用大為減弱，僅具有較強的外周抗M膽堿作用。6.堿性基團對活性的影響第二十一張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月芳香氨基不易解離，多以氫鍵與受體作用，其活性和毒性均強于脂肪胺。氨基?；商岣呋衔锏闹苄?，有利于藥物的吸收、轉(zhuǎn)運，同時降低了原藥的毒性；酰胺在體內(nèi)可被水解成氨基，因此，酰胺是制備前藥的一種有效方法。6.堿性基團對活性的影響第二十二張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月硝基為強吸電子基團，硝基的引入會降低化合物的水溶性和pKa、增加

14、脂溶性和偶極矩作用等。多數(shù)含硝基的藥物是在芳環(huán)上引入硝基，如氯霉素（chloramphenicol）等。在脂肪鏈上很少引入硝基，一般以硝酸酯的形式出現(xiàn)，如硝酸甘油（nitroglycerin）。7.硝基對活性的影響第二十三張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月三、電荷分布對活性的影響藥物的電性性質(zhì)使其與受體可產(chǎn)生電性結(jié)合，與生物活性密切關系。若電荷密度分布與特定受體相匹配，則藥物與受體容易形成復合物而使活性增強。例如，普魯卡因的氨基具有供電性，通過共軛效應使羰基極化度增加，增強了藥物與受體的結(jié)合，使作用時間延長，藥效提高；而硝基卡因由于硝基的吸電作用，降低了羰基氧上的電荷密度，使與受體

15、的結(jié)合弱，麻醉作用極低。第二十四張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月四、立體結(jié)構(gòu)對生物活性的影響藥物的立體結(jié)構(gòu)會對其藥效產(chǎn)生重要的影響，藥物與受體結(jié)合形成復合物，在立體結(jié)構(gòu)上必須有互補性?；パa性是藥物分子與受體識別的一個決定因素，不僅包括藥物與受體間電學特性的互補，也包括空間結(jié)構(gòu)的互補，即“鎖匙關系”。藥物和受體的構(gòu)象變化受分子內(nèi)的立體位阻、靜電作用和氫鍵的制約，不具有任意性。由于藥物構(gòu)型和構(gòu)象不同，立體結(jié)構(gòu)對生物活性的影響主要有三種：幾何異構(gòu)、光學異構(gòu)和構(gòu)象異構(gòu)。第二十五張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月1.幾何異構(gòu)的影響幾何異構(gòu)是由雙鍵或環(huán)系等剛性或半剛性結(jié)構(gòu)導致分子

16、內(nèi)旋轉(zhuǎn)受到限制而產(chǎn)生的。 如己烯雌酚（diethylstilbestrol）反式異構(gòu)體的兩個羥基間的距離與雌二醇相同，均為1.45nm，有利于與雌二醇受體結(jié)合而具有較強的活性，而順式異構(gòu)體的兩個羥基間的距離為0.72nm，不能與受體結(jié)合而無活性。第二十六張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月又如，抗精神病藥物氯普噻噸（chlorprothixene）因順式異構(gòu)體的構(gòu)象與多巴胺受體底物的優(yōu)勢構(gòu)象接近，其抗精神病活性比反式異構(gòu)體強510倍，反式體主要產(chǎn)生抗組胺作用。1.幾何異構(gòu)的影響第二十七張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月2.光學異構(gòu)的影響光學異構(gòu)體分子中存在手性中心，兩個對

17、映體互為實物和鏡像，又稱為對映異構(gòu)體，光學異構(gòu)體有相同的物理和化學性質(zhì)。手性藥物（chiral drug）是指結(jié)構(gòu)中含有手性中心（也叫不對稱中心）的藥物，包括單一的立體異構(gòu)體、兩個以上（含兩個）立體異構(gòu)體的不等量的混合物以及外消旋體。手性藥物由于構(gòu)型不同，進入體內(nèi)后將被生物大分子組成的手性環(huán)境作為不同的分子加以識別匹配，從而在藥效學、藥代動力學、毒理學等方面表現(xiàn)出不同，最終將產(chǎn)生不同的治療效果和毒副作用。第二十八張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月手性藥物的生物活性類型及代表藥物生物活性類型代表藥物藥理特點兩個對映體具有等同或相近的同一活性美西律（mexiletine）、索他洛爾（s

18、otalol）的對映體具有相同的藥理作用，臨床使用它們的外消旋體。一種對映體有活性，另一種活性弱或無活性R-沙丁胺醇（salbutamol）的抗哮喘活性比S-異構(gòu)體強80-200倍；左氧氟沙星（levofloxacin）的抗菌活性比R-異構(gòu)體強8-128倍。兩個對映體具有不同的生物活性麻黃堿（ephedrine）用于血管收縮，偽麻黃堿用于支氣管擴張；S-噻嗎洛爾（timolol）治療心絞痛和高血壓，R-異構(gòu)體治療青光眼。第二十九張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月手性藥物的生物活性類型及代表藥物生物活性類型代表藥物藥理特點兩個對映體具有相反的生物活性依托唑啉（etozoline）左旋

19、體有利尿作用，右旋體具有抗利尿作用。R-扎考必利（zacop-ride）為5-HT3受體拮抗劑，而S-異構(gòu)體為5-HT3受體激動劑。一個對映體有活性，另一個有毒副作用R-沙利度胺（thalidomide）有鎮(zhèn)靜作用，S-異構(gòu)體是強力致畸劑；左旋多巴（levodopa）為抗帕金森藥，右旋體可引起粒細胞減少。對映體間具有協(xié)同作用多巴酚丁胺（dobutamine）兩種對映體均有1受體激動作用，左旋體激動1受體，右旋體阻斷1受體，外消旋體能增加心肌收縮力，不增加心律和血壓。第三十張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月2.光學異構(gòu)的影響手性藥物對映體中，與受體具有高度親和力或活性強的對映體稱為優(yōu)

20、映體（eutomer）；反之稱為劣映體（distomer），二者活性的比值稱為優(yōu)/劣比（eudismic ratio，ER），是對映體藥理作用的立體特異性的量度，優(yōu)/劣比值越大，立體特異性越高。許多手性藥物以外消旋體用藥，其原因有兩個：對映體間具有相似的藥理活性，不需要拆分；雖然對映體間活性不同，但拆分困難或代價昂貴而未進行拆分。第三十一張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月3.構(gòu)象異構(gòu)的影響構(gòu)象（conformation）：由于碳碳單鍵的旋轉(zhuǎn)或扭曲而引起的分子中原子或基團在空間的不同排列形式。因構(gòu)象而產(chǎn)生的異構(gòu)體稱為構(gòu)象異構(gòu)體。藥效構(gòu)象（pharmacophoric conforma

21、tion）：藥物與受體作用時所采取的實際構(gòu)象稱為藥效構(gòu)象。藥物與受體間作用力可以補償由優(yōu)勢構(gòu)象轉(zhuǎn)為藥效構(gòu)象時分子內(nèi)能的增加所需的能量，即維持藥效構(gòu)象所需的能量。構(gòu)象等效性（conformational equivalence）：藥物分子的基本結(jié)構(gòu)不同，但可能會以相同的作用機制引起相同的藥理或毒理作用，這是由于它們具有共同的藥效構(gòu)象。第三十二張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)構(gòu)相似的藥物，往往由于某個取代基的變化使分子的構(gòu)象發(fā)生了重大改變，進而使活性強弱發(fā)生改變，甚至顯示出不同的生物活性。例如，氯丙嗪（chlorpromazine）的構(gòu)象和多巴胺的構(gòu)象能部分重疊從而發(fā)揮藥效；若失去

22、氯原子則無抗精神病作用。結(jié)構(gòu)相同的藥物分子因具有不同的構(gòu)象，可作用于不同的受體從而產(chǎn)生不同的活性。3.構(gòu)象異構(gòu)的影響第三十三張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月五、藥物和受體的相互作用對活性的影響根據(jù)藥物在分子水平上的作用方式，可將藥物分為:結(jié)構(gòu)非特異性藥物（structurally nonspecific drug）結(jié)構(gòu)特異性藥物（structurally specific drug）結(jié)構(gòu)非特異性藥物的活性主要取決于藥物分子的各種理化性質(zhì)，與化學結(jié)構(gòu)關系不密切，如吸入性麻醉藥。結(jié)構(gòu)特異性藥物的作用與其和體內(nèi)特定的受體或酶的相互作用密切相關。藥物必須在化學反應性、功能基分布和立體排列

23、等方面與受體相適應，才能與受體形成復合物，產(chǎn)生生物效應，絕大多數(shù)藥物屬于結(jié)構(gòu)特異性藥物。第三十四張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物與受體的結(jié)合方式、立體因素和電性因素均影響藥物與受體的相互作用。藥物與受體的結(jié)合方式主要有兩類：一類是以共價鍵結(jié)合，形成不可逆結(jié)合；另一類是形成可逆的結(jié)合。大多數(shù)情況下，藥物與受體的結(jié)合是可逆的。可逆的結(jié)合方式主要有：離子鍵、氫鍵、離子偶極鍵、偶極偶極鍵、范德華力、電荷轉(zhuǎn)移復合物和疏水鍵等。五、藥物和受體的相互作用對活性的影響第三十五張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月共價鍵:鍵能最大，作用強而持久，除非被體內(nèi)特異的酶解斷裂外，很難斷裂,以

24、共價鍵結(jié)合的藥物，作用一般不可逆，若產(chǎn)生毒性也不是可逆的。例如，青霉素與黏肽轉(zhuǎn)肽酶的活性中心即是以共價鍵結(jié)合，通過形成不可逆抑制劑產(chǎn)生抗菌作用。疏水鍵:當藥物非極性部分不溶于水時，水分子在藥物非極性分子結(jié)構(gòu)的外周有序排列，藥物親脂部分與受體親脂部分接近時，在兩個非極性區(qū)之間的水分子有秩序狀態(tài)的減少，導致系統(tǒng)的能量降低，穩(wěn)定了兩個非極性部分的結(jié)合，這種結(jié)合稱為疏水鍵或疏水作用。五、藥物和受體的相互作用對活性的影響第三十六張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月離子鍵:指藥物帶正電荷的正離子與受體帶負電荷的負離子之間，因靜電引力而產(chǎn)生的電性作用，其結(jié)合能力較強，可增加藥物的活性。氫鍵：藥物分

25、子中具有孤對電子的O、N、S、F、Cl等原子與C、N、O、S等原子共價結(jié)合的H之間可形成氫鍵。當藥物與水形成氫鍵時，溶解度增加。當藥物分子內(nèi)或分子間形成氫鍵時，在水中的溶解度減小，非極性溶劑中的溶解度增加。五、藥物和受體的相互作用對活性的影響第三十七張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月離子-偶極鍵及偶極-偶極鍵：當藥物分子中存在電負性的N、O、S等原子時，由于誘導作用，使分子中的電荷分布不均勻，形成偶極，該偶極與另一個帶電離子形成相互吸引的作用稱為離子-偶極作用。如果一個偶極和另一個偶極產(chǎn)生相互靜電作用，稱為偶極偶極鍵。五、藥物和受體的相互作用對活性的影響第三十八張，PPT共一百一十

26、四頁，創(chuàng)作于2022年6月范德華力:指一個原子的原子核對另一個原子的外層電子的吸引作用，鍵能很弱，是所有鍵合作用中最弱的一種，但非常普遍。金屬離子絡合物:由電荷密度低的金屬離子和電荷密度高的配位體組成。電荷轉(zhuǎn)移復合物:又稱電荷遷移絡合物，是電子相對豐富的分子與電子相對缺乏的分子間，通過電荷轉(zhuǎn)移而形成復合物,鍵能較低。一般可增加藥物的穩(wěn)定性及溶解度，有利于藥物與受體的結(jié)合。五、藥物和受體的相互作用對活性的影響第三十九張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月上述鍵合方式可增加復合物的穩(wěn)定性，更好的發(fā)揮藥物的藥效。一般來說，結(jié)合點越多，相互作用越強，活性越高。五、藥物和受體的相互作用對活性的影

27、響卡托普利與ACE作用的鍵合方式第四十張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月溶解度對活性的影響脂水分配系數(shù)對活性的影響解離度對活性的影響藥物晶型對活性的影響第二節(jié) 藥物的理化性質(zhì)與活性的關系 第四十一張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月一、溶解度對活性的影響溶解度（solubility）:指在一定溫度（壓力）下，一定量溶劑中達飽和時溶解的藥物最大量，反映了藥物在水或有機溶劑中的溶解情況。一般用CS表示。對于水溶性小的藥物，可對其進行結(jié)構(gòu)改造來提高水溶性，如引入極性基團、制成相應的鹽、形成水溶性復合物或制成前體藥物等。第四十二張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月氯霉素

28、在水中溶解度很小，制成前藥氯霉素丁二酸單酯鈉鹽后，易溶于水，可制備成注射劑或滴眼劑。一、溶解度對活性的影響布洛芬水溶性較差，溶出慢而吸收不完全。制得L-賴氨酸布洛芬復合物，則可增加其水溶性，可制成液體制劑第四十三張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月二、脂水分配系數(shù)對活性的影響藥物通過生物膜才可被吸收，細胞膜具有脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)，藥物要透過脂質(zhì)雙分子層，就必須具有一定脂溶性。人體中大部分環(huán)境是水相環(huán)境，藥物要轉(zhuǎn)運擴散至血液或體液，就需要溶解在水里，這要求藥物要有一定的水溶性。藥物的水溶性和脂溶性需要達到一定的平衡，過高過低均會對發(fā)揮藥效產(chǎn)生不利的影響。第四十四張，PPT共一百一十四頁，

29、創(chuàng)作于2022年6月藥物的脂溶性和水溶性的相對大小通常用脂水分配系數(shù)（P）表示，一般在正辛醇水體系中測得。P的表達式為：PCO/Cw即：化合物在互不混溶的非水相和水相中分配達到平衡后，在非水相中的濃度CO和在水相中的濃度Cw的比值。P值較大，常用其對數(shù)logP表示。logP值越大則脂溶性越高，為負值表示藥物的水溶性較大。一般在2.0左右。二、脂水分配系數(shù)對活性的影響第四十五張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月各類藥物因其作用不同、給藥途徑不同，對脂水分配系數(shù)的要求也不同。藥物的結(jié)構(gòu)對脂水分配系數(shù)有重要的影響。分子中引入烷基、鹵素、芳環(huán)等親脂性的基團時，一般會增加脂溶性；容易離子化的藥

30、物或引入羥基、氨基和羧基等極性基團時，可增加藥物的水溶性，這種官能團的數(shù)目越多，藥物的水溶性越強。二、脂水分配系數(shù)對活性的影響第四十六張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月若藥物的脂溶性差，脂水分配系數(shù)小，可將其制成脂溶性增加的前藥。例如，5-氟尿嘧啶（5-FU）因脂溶性小，將5-FU的1位氮原子上引入脂肪氨甲酰基得到脂溶性增加的前藥卡莫氟（carmofur），其透過血腦屏障的能力提高，腦組織中的藥物濃度增加，提高了治療腦部腫瘤的療效并降低了全身毒副作用。二、脂水分配系數(shù)對活性的影響第四十七張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月有些藥物的脂水分配系數(shù)較大，易產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作

31、用，需進行結(jié)構(gòu)改造以降低其脂水分配系數(shù)。例如，為了減少抗過敏藥物氯環(huán)利嗪（chlorcyclizine）嗜睡的副作用，將其分子的N-甲基改為極性較大的N-乙氧乙酸結(jié)構(gòu)，從而得到西替利嗪（cetirizine），其親水性增強，成為兩性離子化合物，難以透過血腦屏障，中樞副作用降低。二、脂水分配系數(shù)對活性的影響第四十八張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月三、解離度對活性的影響解離度：是指溶液中已經(jīng)解離的電解質(zhì)的分子數(shù)占電解質(zhì)分子總數(shù)（已解離的和未解離的）的百分數(shù)。通常用表示，表示藥物的解離程度。 藥物在體內(nèi)有兩種存在形式，即未解離型（分子型）和解離型（離子型），二者的多少由藥物所在部位的p

32、H和藥物自身的解離常數(shù)pKa決定。酸性藥物：堿性藥物：第四十九張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物只有具有合適的解離度，才會有最佳的活性。酸性藥物，隨著介質(zhì)pH的減小，解離度降低，體內(nèi)吸收率升高。如巴比妥類藥物具有弱酸性，在酸性的胃液中幾乎不解離，呈分子型，易于吸收。堿性藥物隨介質(zhì)pH增大，解離度減小，體內(nèi)吸收率升高。如完全離子化的季銨鹽類化合物在胃腸道均不易吸收，更不能進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。三、解離度對活性的影響第五十張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月改變藥物的解離度可以改變其吸收部位。例如，阿司匹林因具有較強的酸性，以分子型在胃中吸收，因此，對胃腸道具有刺激作用。通過

33、將阿司匹林的羧基酯化得到貝諾酯（benorilate），在胃中易于解離而吸收很少，主要在堿性的腸道中吸收，從而減少了阿司匹林對胃腸道的刺激作用。利用解離性可減少某些藥物的副反應。例如，胃腸道驅(qū)蟲藥恩波吡維銨（pyrvinium embonate），由于分子中引入了季銨基團，使該藥可以不受pH的影響而穩(wěn)定存在，不能被吸收，從而減少了全身的不良反應。三、解離度對活性的影響第五十一張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月改變藥物的化學結(jié)構(gòu)會對解離度產(chǎn)生較大的影響，進而影響生物活性。例如，巴比妥類藥物由于5位取代基不同， pKa有所差別，在鎮(zhèn)靜催眠作用的強弱及顯效快慢表現(xiàn)出明顯的差別。5位無取代

34、基的巴比妥酸在生理pH7.4條件下，99%以上為離子型，不能透過血腦屏障故無中樞鎮(zhèn)靜作用；5位雙取代的苯巴比妥有約50%以分子型存在，30分鐘顯效；海索比妥分子型占90%，15分鐘即可顯效且作用強，為超短效藥物。三、解離度對活性的影響第五十二張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月 四、藥物晶型對活性的影響（一）藥物晶型的定義及影響因素藥物晶型：指同一藥物因制備工藝的差異，使藥物分子內(nèi)或分子間鍵合方式發(fā)生改變，致使藥物分子或原子在晶格空間排列的不同。藥物多晶型（drug polymorphism）：指藥物存在兩種或兩種以上的不同晶型，這種同一物質(zhì)的不同晶型狀態(tài)通常被稱為多晶型現(xiàn)象。多晶型

35、現(xiàn)象嚴重影響一些藥物的理化性質(zhì)及藥品質(zhì)量，如藥物溶解度、溶出速率、熔點、密度、硬度、光學性質(zhì)和蒸氣壓力等。因此，藥物多晶型表現(xiàn)出熱力學穩(wěn)定性的差異。第五十三張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物多晶型現(xiàn)象的主要因素來自藥物制備中各種物理化學條件參數(shù)的變化，包括結(jié)晶溶劑、溫度、壓力、時間、分子立體手性參數(shù)、構(gòu)象參數(shù)、酸、堿及金屬離子等。藥物不同晶型間能以溶劑為媒介進行轉(zhuǎn)變。藥物晶型并非越穩(wěn)定越好，需要選出一個藥用優(yōu)勢藥物晶型進行開發(fā)和生產(chǎn)。藥用優(yōu)勢藥物晶型：指對于具有多種晶型的藥物而言，具備晶型相對穩(wěn)定、能夠最好的發(fā)揮療效且毒副作用較低的晶型。 四、藥物晶型對活性的影響第五十四張，P

36、PT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）晶型對活性的影響晶型對藥物的生物活性影響，表現(xiàn)在溶解度差異、穩(wěn)定性差異、溶解速率差異、生物利用度差異及其他差異。不同晶型藥物的熔點可能不同。如棕櫚氯霉素A晶型mp.8995，B晶型mp.8691。不同晶型藥物的體內(nèi)血藥濃度和毒副作用也不同。例如，阿司匹林有兩種晶型，晶I型和晶II型，服用晶II型的志愿者血藥濃度比服用晶I型的志愿者血藥濃度高70。四、藥物晶型對活性的影響第五十五張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月在不同條件下，各晶型之間可能會相互轉(zhuǎn)化。將會影響藥物在體內(nèi)的溶出及吸收，進而影響藥物質(zhì)量和療效。例如， 阿西美辛（ acemta

37、cin）的五種晶型在飽和水溶液的藥物濃度以IIIIVVIII型遞增，而在20時，正丁醇飽和溶液的溶解度則相應提高。藥物晶型的穩(wěn)定性有明顯的差異通常無定型的內(nèi)能較結(jié)晶型要高，因此結(jié)晶型更穩(wěn)定穩(wěn)定型晶體熵值最小、熔點最高、溶解度最小，穩(wěn)定性最好亞穩(wěn)定型晶體的熵值高、熔點低、溶解度大，故溶出速度也較快在適當條件下，亞穩(wěn)定型晶體可轉(zhuǎn)型為穩(wěn)定型晶體四、藥物晶型對活性的影響第五十六張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月同一藥物即使化學結(jié)構(gòu)相同，若晶型不同，其溶解度和穩(wěn)定性亦顯著不同，表現(xiàn)出不同的生物利用度，甚而改變其臨床藥效和毒性。例如，利福平（rifampicin）存在四種晶型，其中作為藥用晶型

38、的晶IV型在生物體內(nèi)的吸收血藥濃度是晶II型的10倍。并非所有的晶型藥物均顯示出顯著的生物利用度差異。例如，法莫替丁（famotidine）有A、B兩種晶型，但對生物利用度沒有顯著影響。四、藥物晶型對活性的影響第五十七張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月化學結(jié)構(gòu)與毒副作用的關系化學穩(wěn)定性與毒副作用的關系藥物雜質(zhì)與毒副作用的關系 第三節(jié) 藥物的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)與毒副作用 第五十八張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月一、化學結(jié)構(gòu)與毒性的關系（一）含有羧基的藥物大多有較強的酸性，易引起胃腸道毒性和皮膚刺激作用。例如，布洛芬（ibuprofen）等非甾體抗炎藥物可阻止TXA2與PGI2生

39、成，從而影響血小板止血功能，增加藥物酸性對粘膜的直接刺激作用，引發(fā)胃腸道反應，嚴重者可導致貧血、胃穿孔。利尿藥呋塞米（furosemide）、依他尼酸（ etacrynic acid）亦可引起胃腸道的毒副作用。還可引起皮膚騷癢、面部潮紅等副作用，將羧基制成酰胺或與肌醇成酯則可避免該副作用。第五十九張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）-羰基羧酸類及-羥基酮類藥物該類藥物極易和鈣、鎂、鐵、鋅等金屬離子螯合，導致活性降低并產(chǎn)生毒性。例如，喹喏酮類藥物的-羰基羧酸結(jié)構(gòu)易與金屬離子螯合形成水溶性較差的復合物，降低活性，引起缺鈣、缺鋅和貧血等副作用喹諾酮類藥物不宜與抗酸劑、補血劑、奶制品等

40、同時服用。可與關節(jié)軟骨中鎂螯合，對未成熟的關節(jié)軟骨有損傷作用，因此兒童禁用。關節(jié)軟骨損傷可通過補充鎂或維生素E而得到緩解。一、化學結(jié)構(gòu)與毒性的關系第六十張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）-羰基羧酸類及-羥基酮類藥物四環(huán)素類藥物的11位酮基與12位烯醇基是產(chǎn)生抗菌活性的必需基團，在近中性條件下，可與多種金屬離子螯合，形成有色絡合物而導致活性消失。當與鈣離子絡合物時，可沉積在新生骨表面和牙齒上，小兒服用會產(chǎn)生“四環(huán)素牙”，因此對小兒和孕婦應禁用。一、化學結(jié)構(gòu)與毒性的關系第六十一張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月（三）氨基苷類抗生素主要毒副作用為耳毒性和腎毒性。產(chǎn)生耳毒

41、性的機制主要是內(nèi)耳淋巴中藥物濃度高和排泄緩慢，使內(nèi)耳毛細胞變性壞死；使內(nèi)耳自由基含量增高和前列腺素F2a參與不良反應。主要經(jīng)腎排泄并在腎皮質(zhì)內(nèi)蓄積，從而導致腎毒性。除氨基苷類藥物外，可引起腎毒性的抗生素主要還有多肽類、四環(huán)素，土霉素和頭孢菌素類抗生素頭孢噻啶等。一、化學結(jié)構(gòu)與毒性的關系第六十二張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月（四）-內(nèi)酰胺類抗生素易產(chǎn)生過敏反應，尤其是青霉素類藥物，包括皮疹、蕁麻疹、皮炎、發(fā)熱、哮喘和過敏性休克，其中以過敏性休克最為嚴重，甚至可導致死亡。過敏反應主要是由抗原抗體的相互作用而引起的。青霉素類藥物可作為半抗原與體內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合，成為全抗原，促使機體產(chǎn)生特

42、異性抗體，可發(fā)生變態(tài)反應。代謝產(chǎn)物如青霉烯酸、青霉噻唑酸可與體內(nèi)蛋白質(zhì)形成青霉噻唑蛋白抗原而易引起變態(tài)反應。頭孢菌素的過敏反應主要由雙分子或多分子聚合產(chǎn)生的高聚物引起的。一、化學結(jié)構(gòu)與毒性的關系第六十三張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月（五）烷化劑類抗腫瘤藥主要是骨髓抑制和消化道反應，如白細胞、血小板下降、惡心、嘔吐、脫發(fā)、性腺功能不全等。烷化劑結(jié)構(gòu)中都具有雙（-氯乙基）-氨基，在與生物大分子結(jié)合發(fā)揮抗腫瘤作用的同時，也影響正常細胞的生長繁殖，具有細胞毒性。氟尿嘧啶、氯霉素、保泰松也具有很強的骨髓抑制作用一、化學結(jié)構(gòu)與毒性的關系第六十四張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月

43、二、化學穩(wěn)定性與毒性的關系化學穩(wěn)定性：指藥物因受外界因素或制劑中其他組分的影響發(fā)生化學反應的難易程度，主要的化學反應有氧化、水解、還原、光解、異構(gòu)化及聚合等?；瘜W結(jié)構(gòu)決定了藥物的化學穩(wěn)定性，亦與外界因素有關，如酸堿性、水分、空氣、光線、溫度、重金屬離子及儲存條件等方面因素。（一）水解反應與毒副作用含有酯鍵（包括內(nèi)酯）、酰胺鍵（包括內(nèi)酰胺）、苷鍵及活潑鹵代烴類藥物具有水解性，部分水解產(chǎn)物可產(chǎn)生毒副作用。第六十五張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月常見藥物的水解產(chǎn)物及毒副作用藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)主要水解產(chǎn)物毒副作用普魯卡因procaine肝臟毒性阿司匹林aspirin胃腸道刺激性氯貝丁酯cl

44、ofibrate皮炎利血平reserpine肝臟毒性利多卡因lidocaine肝臟毒性青霉素penicillin變態(tài)反應第六十六張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)主要水解產(chǎn)物毒副作用對乙酰氨基酚paracetamol肝臟毒性異煙肼isoniazid肝臟毒性氯霉素chloramphenicol骨髓抑制鏈霉素streptomycin鏈霉胍及鏈霉胺變態(tài)反應苯巴比妥phenobarbital毒性增加常見藥物的水解產(chǎn)物及毒副作用第六十七張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）氧化反應與毒副作用含有芳伯氨基、酚羥基、不飽和雙鍵、肼基、醛基及多芳雜環(huán)（吡咯、吲哚、噻吩

45、及吩噻嗪等）的藥物，受光照及空氣中氧的影響可引起氧化變質(zhì)，其氧化產(chǎn)物大多具有毒副作用。部分藥物的氧化產(chǎn)物及其毒副作用藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)主要氧化產(chǎn)物毒副作用嗎啡morphine中樞毒性腎上腺素epinephrin有色物毒性增加第六十八張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月部分藥物的氧化產(chǎn)物及其毒副作用藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)主要氧化產(chǎn)物毒副作用磺胺嘧啶（sulfadiazine）醌類化合物有色物毒性增加異煙肼（isoniazid）刺激性較大維生素E（vitamin E）有色物毒性增加維生素C（vitamin C）有色物毒性增加維生素B2（Vitamin B2）毒性增加普羅替林（protriptyl

46、ine）皮膚光毒作用第六十九張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月（三）光毒化反應又稱光毒反應，是光敏物質(zhì)經(jīng)適當波長和一定時間的光照后，對個體產(chǎn)生的一種非免疫性反應，在暴露的皮膚局部出現(xiàn)紅斑、水腫等曬斑型損害。光毒反應是吩噻嗪類藥物的主要毒副作用之一。氯丙嗪（chlorpromazine）遇光分解，生成自由基，自由基與體內(nèi)蛋白質(zhì)作用，發(fā)生過敏反應。第七十張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月喹喏酮類藥物也常發(fā)生光毒化反應，尤其是6,8-二氟喹 諾酮，如司帕沙星、洛美沙星、和氟羅沙星。（三）光毒化反應硝苯地平易發(fā)生光催化的降解氧化反應，生成硝基苯吡啶和亞硝基苯吡啶衍生物，后者對人

47、體極為有害。第七十一張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月（四）差向異構(gòu)化與毒副作用四環(huán)素類藥物在酸性條件下可發(fā)生4位差向異構(gòu)化，生成的差向異構(gòu)體活性減弱，毒性增加24倍，可引起Fanconi綜合征及腎毒性。利血平（reserpine）在光照和加熱條件下，3-H可發(fā)生差向異構(gòu)化，生成無活性的3-異利血平，但毒性增加。第七十二張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月（五）聚合反應與毒副作用藥物發(fā)生聚合反應生成的聚合物也可產(chǎn)生毒副作用。例如，氨芐西林（ampicillin）可發(fā)生聚合生成多聚物，易引起過敏反應。第七十三張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月三、 藥物雜質(zhì)與毒性

48、的關系（一）藥物雜質(zhì)的分類按理化性質(zhì)，分為有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)及殘留溶劑；有機雜質(zhì)包括生產(chǎn)工藝中引入的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，這類雜質(zhì)的化學結(jié)構(gòu)與活性成分類似或相關，故通常又稱為有關物質(zhì)。無機雜質(zhì)指在原料藥及制劑生產(chǎn)或傳遞過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，主要包括反應試劑、配位體、催化劑、重金屬、無機鹽等。殘留溶劑是指在原料藥及制劑生產(chǎn)過程中使用的有機溶劑。藥物在合成、分離和純化過程中使用的某些有機溶劑可產(chǎn)生較大的毒性，如苯可誘發(fā)癌癥。按來源，分為工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、從反應物及試劑中混入的雜質(zhì)等；按毒性，分為毒性雜質(zhì)和普通雜質(zhì)。第七十四張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）藥物雜質(zhì)與毒副作用部分藥物引入的

49、雜質(zhì)及其毒副作用藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雙水楊酯salsalate托吡卡胺tropicamide乙胺丁醇ethambutol第七十五張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)丙咪嗪imipramine鹽酸左旋咪唑levamisole hydrochloride鹽酸苯海索trihexyphenidyl hydrochloride鹽酸美西律mexiletine hydrochloride三、 藥物雜質(zhì)與毒性的關系第七十六張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月第四節(jié) 藥物的化學結(jié)構(gòu)修飾先導化合物的定義及發(fā)現(xiàn)藥物的化學結(jié)構(gòu)修飾方法藥物化學結(jié)構(gòu)修飾的應用藥物化學結(jié)構(gòu)修

50、飾對活性的影響 第七十七張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月一、先導化合物的定義及發(fā)現(xiàn)先導化合物（lead compound）:簡稱先導物，是通過各種途徑得到的具有一定生理活性的化學物質(zhì)。先導化合物存在某些缺陷，如活性不夠強，化學結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，毒性較大，選擇性不好，藥代動力學性質(zhì)不合理等。藥物化學的根本任務是設計和發(fā)現(xiàn)新藥，先導化合物的發(fā)現(xiàn)是新藥研究的起點。新藥設計可大致分為兩個階段，即先導化合物的發(fā)現(xiàn)和先導化合物的優(yōu)化。第七十八張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)先導化合物 例如，抗膽堿藥物阿托品是茄科生物堿，但對外周及中樞M膽堿受體均有拮抗作用，因而有明顯

51、的中樞副作用。以阿托品為先導物，將其結(jié)構(gòu)中的叔胺制成季銨，得到溴甲阿托品和異丙托溴銨因難于通過血腦屏障，無中樞副作用，活性優(yōu)于阿托品。發(fā)現(xiàn)先導化合物的途徑和方法一、先導化合物的定義及發(fā)現(xiàn)第七十九張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月通過隨機偶然發(fā)現(xiàn)先導化合物例如1,4-苯二氮 類鎮(zhèn)靜催眠藥物的發(fā)現(xiàn)。在苯并庚噁二嗪類化合物的合成過程得到喹唑啉N-氧化物。經(jīng)長時間放置后，經(jīng)歷了分子內(nèi)親核反應并擴環(huán)轉(zhuǎn)變?yōu)槠咴h(huán)的駢合產(chǎn)物氯氮(chlordiazepoxide），具有安定作用。以其為先導物，經(jīng)優(yōu)化得到地西泮（diazepam）。一、先導化合物的定義及發(fā)現(xiàn)第八十張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2

52、022年6月以現(xiàn)有高活性藥物為先導化合物 “me-too”或“me-better”藥物：指一類對已知藥物的化學結(jié)構(gòu)稍作改變而得到的與原型藥物結(jié)構(gòu)類似，但藥物活性提高或藥代動力學性質(zhì)優(yōu)化的藥物。例如，氟伐他汀是以洛伐他汀為原型藥物改造而得到的，提高了降血脂活性，增強了作用選擇性，降低了副作用。一、先導化合物的定義及發(fā)現(xiàn)第八十一張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月從代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)先導化合物 磺胺的發(fā)現(xiàn)，以對氨基苯磺酰胺為基本母核，發(fā)展了一類新的抗菌藥物類型，并提出了“代謝拮抗”學說。H1受體拮抗劑阿司咪唑（astemizole）的代謝產(chǎn)物諾阿司咪唑（norastemizole），對H1受

53、體的選擇性比原藥強，而且活性是原藥的40倍，已作為新藥上市。一、先導化合物的定義及發(fā)現(xiàn)第八十二張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月通過藥物的副作用發(fā)現(xiàn)先導化合物 通過觀察藥物的副作用，可開發(fā)出具有新治療作用的藥物以現(xiàn)有藥物為先導物，減少了由非藥到成藥的轉(zhuǎn)化環(huán)節(jié)，風險低，投入小，有很多成功的例子。如米諾地爾最初作為降壓藥用于臨床，后發(fā)現(xiàn)可刺激毛發(fā)生長，現(xiàn)用作毛發(fā)生長刺激劑。此外，抗抑郁藥多賽平已發(fā)展為抗過敏藥物一、先導化合物的定義及發(fā)現(xiàn)第八十三張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月通過從分子生物學途徑發(fā)現(xiàn)先導化合物 研究生化反應和生理調(diào)節(jié)過程是新藥設計的靶點，也是先導化合物的源

54、頭之一，從分子生物學發(fā)現(xiàn)先導化合物的方法又稱為基于結(jié)構(gòu)的藥物設計。例如，作用于組胺H1受體時，可以抑制變態(tài)反應，作用于組胺H2受體時，可刺激胃酸分泌。以組胺為先導物進行化學修飾，分別得到了H1受體拮抗劑類的抗過敏藥如氯苯那敏（chlorpheniramine）和H2受體拮抗劑類抗?jié)兯幬锶缥鬟涮娑。╟imetidine）等。一、先導化合物的定義及發(fā)現(xiàn)第八十四張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月通過計算機輔助藥物篩選尋找先導化合物計算機輔助藥物篩選又稱虛擬篩選，是通過對化合物庫進行搜索發(fā)現(xiàn)有可能成為先導物的的母體結(jié)構(gòu)。計算機輔助藥物篩選操作過程：第一步用二維或多維的描述符表述結(jié)構(gòu)特征；

55、第二步是在相關的數(shù)據(jù)庫進行高通量的篩選，進行合理性的篩選，不斷縮小命中的范圍，得到潛在的活性化合物（hits）；第三步是活性測定，將最終篩選的目標物通過購買或合成得到，并進行藥理活性的測定，最后得到活性化合物或先導物（leads） 。一、先導化合物的定義及發(fā)現(xiàn)第八十五張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月通過其他的方法得到先導化合物 組合化學（combinatorial chemistry）：是利用全自動或半自動合成儀，快速合成數(shù)目巨大的化學實體，同時配合高通量篩選為發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化先導化合物提供了新的途徑，已成為尋找新先導化合物的高效率方法。反義寡核苷酸（antisense oligonu

56、cleotides，ASON）：根據(jù)核酸間堿基互補原理，利用一小段外源性的特異互補RNA或DNA片斷，與靶細胞中的mRNA或DNA通過堿基互補結(jié)合，通過這種寡核苷酸鏈抑制或封閉其基因的表達。一、先導化合物的定義及發(fā)現(xiàn)第八十六張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月二、藥物的化學結(jié)構(gòu)修飾方法酯化或酰胺化修飾酯化和酰胺化用于含有羥基、羧基和氨基等基團藥物的修飾。羥基易被氧化破壞或代謝，對其進行酯化可增加藥物的穩(wěn)定性，延長半衰期。羧基容易對胃腸道產(chǎn)生刺激，并影響藥物的吸收，此外容易與體內(nèi)的活性物質(zhì)結(jié)合，使藥物的代謝速度加快，可通過酯化和酰胺化修飾改善以上毒副作用，如貝諾酯。氨基可以通過與氨基酸

57、或脂肪酸形成酰胺來進行修飾，如氮甲是美法侖甲?；玫降乃幬?，毒性降低。第八十七張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月成鹽修飾具有酸堿性的藥物可轉(zhuǎn)變成鹽，某些中性藥物可轉(zhuǎn)化為具有酸堿性的基團再成鹽，成鹽后可使藥物有適合的pH值、降低對機體的刺激、提高水溶性、增加穩(wěn)定性并有較好的活性。含有羧酸、磺酰胺等強酸性基團性藥物可與鉀、鈉等堿金屬成鹽，如青霉素G鉀。酚類和烯醇類藥物酸性較弱，不適合與堿金屬成鹽，但含有烯二醇結(jié)構(gòu)的藥物酸性強，可制成鹽，如將維生素C制成鈉鹽。二、藥物的化學結(jié)構(gòu)修飾方法第八十八張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月成鹽修飾羧酸還可以和堿性的氨基酸成鹽，如阿司匹林與

58、賴氨酸成鹽得到賴氨匹林（aspirn-DL-lysine），可降低阿司匹林的酸性，增強其止痛效果。羧酸還可與有機堿成鹽，如將青霉素G與普魯卡因成復鹽，得到普魯卡因青霉素（procaine penicillin），可減少青霉素的刺激作用，增加水溶性。脂肪胺類、含氮雜環(huán)等堿性藥物可與有機酸或無機酸成鹽，以減少藥物的刺激和不良味覺，降低毒性，如馬來酸氯苯那敏、鹽酸嗎啡等。二、藥物的化學結(jié)構(gòu)修飾方法第八十九張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月環(huán)骨架變換修飾結(jié)構(gòu)修飾方法有：開環(huán)、閉環(huán)、環(huán)消除、環(huán)縮小或擴大等依據(jù)藥物分子的相似性，設計開環(huán)和閉環(huán)的類似物，要遵照兩個原則：第一，開環(huán)化合物在體內(nèi)代謝

59、時可以環(huán)化，形成原來的化合物，實際上把開環(huán)化合物視為前藥；反之同理第二，開環(huán)和閉環(huán)與代謝無關，但在結(jié)構(gòu)中有相似的構(gòu)象和相同的藥效團，如美沙酮雖為開鏈結(jié)構(gòu)，但與哌替啶構(gòu)象相似，同樣具有鎮(zhèn)痛作用。二、藥物的化學結(jié)構(gòu)修飾方法第九十張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月環(huán)骨架變換修飾利用1,4-苯二氮卓環(huán)在體內(nèi)胃部酸性開環(huán)，在腸中pH偏堿性時閉環(huán)的特點，設計了水溶性前藥。如三唑侖的開環(huán)前藥三唑基二苯酮，它是水溶性的，可以制成注射劑，在體內(nèi)經(jīng)酶水解和環(huán)合反應，形成三唑侖。二、藥物的化學結(jié)構(gòu)修飾方法第九十一張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月環(huán)骨架變換修飾將結(jié)構(gòu)復雜、環(huán)系較多的先導化合物

60、的不同環(huán)系分別剖裂，是一種常用的結(jié)構(gòu)修飾方法。例如，洛伐他汀（lovastatin）由取代的十氫萘骨架和-羥基內(nèi)酯相連接，但其發(fā)揮藥效的活性形式均為開環(huán)羥基酸結(jié)構(gòu)，內(nèi)酯環(huán)可視為前藥。為此，以其為先導物，通過骨架變換，后期設計了內(nèi)酯環(huán)開環(huán)的酸性藥物氟伐他汀（fluvastatin），活性顯著增強。二、藥物的化學結(jié)構(gòu)修飾方法第九十二張，PPT共一百一十四頁，創(chuàng)作于2022年6月生物電子等排修飾生物電子等排體（bioisosteres）是指外圍電子數(shù)目相同或排列相似的一些原子或基團，具有相似的物理或化學性質(zhì)，可產(chǎn)生相似或拮抗的生物活性。廣義的生物電子等排體概念不局限于經(jīng)典的電子等排體，分子中沒有相同