糖尿病低血糖的危害和應(yīng)對的課件

1、糖尿病低血糖的危害和應(yīng)對1主要內(nèi)容低血糖的危害醫(yī)源性低血糖低血糖的應(yīng)對優(yōu)泌樂在低血糖防治中的作用低血糖與應(yīng)對2高血糖低血糖一次嚴(yán)重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處Cryer PE et al. Diabetes Care.2003 June;26（6）:1902-19123低血糖的定義 非糖尿病患者低血糖：血糖低于2.5-3.0mmol/L糖尿病患者低血糖1： 血糖值3.9mmol/L (2.8mmol/L)1.ADA低血糖工作組2005年報告4證據(jù)顯示血糖3.63.9mmol/L已經(jīng)激發(fā)機體升糖機制血糖3.9mmol/L可降低交感神經(jīng)的反應(yīng)性

2、(糖尿病低血糖相關(guān)的自主神經(jīng)衰竭減少神經(jīng)內(nèi)分泌對低血糖的的拮抗作用降低激發(fā)拮抗低血糖機制的血糖閾值5內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生食物血糖穩(wěn)態(tài)胰島素IGFs運動酒精6胰高糖素交感神經(jīng)系統(tǒng)腎上腺素去甲腎上腺素生長激素皮質(zhì)醇 血糖穩(wěn)態(tài)胰島素IGFs運動酒精7嚴(yán)重低血糖意識水平降低驚厥昏迷神經(jīng)生理學(xué)機能障礙喚醒障礙癥狀發(fā)作自主神經(jīng)抑制內(nèi)源性胰島素分泌4.6mmol/L拮抗激素釋放胰高血糖素 腎上腺素 3.8mmol/L3.2-2.8mmol/L3.0-2.4mmol/L2.8mmol/L認(rèn)知功能障礙無法完成復(fù)雜任務(wù)EEG改變發(fā)作3.0mmol/L1.5mmol/L不同血糖水平的低血糖反應(yīng)正常血糖4.66.1mmo

3、l/l， ADA2003年11月份把血糖值從6.1下調(diào)到了5.6mmol/l，但2006年IDF會議上，WHO及IDF聯(lián)合聲明中沒有充分的證據(jù)把正常血糖值從6.1下調(diào)到5.6mmol/l，所以目前還用6.1mmol/l的標(biāo)準(zhǔn)。肝糖輸出饑餓感8機體對低血糖防御機制5.03.01.0胰島素胰高血糖素腎上腺素交感神經(jīng)激活 癥狀認(rèn)知功能障礙昏迷血糖mmol/L生長激素皮質(zhì)醇9機體拮抗低血糖的機制抑制內(nèi)源性胰島素分泌拮抗激素釋放 胰高血糖素 腎上腺素癥狀發(fā)作（進食行為）10手抖/ 震顫心悸緊張/ 焦慮出汗饑餓感注意力不集中貧乏/ 嗜睡無力語言障礙認(rèn)知障礙共濟失調(diào)抽搐,昏迷自主神經(jīng)興奮癥狀神經(jīng)精神癥狀Cr

4、yer PE. Diabetes Care 1994;17(7):734-755.低血糖癥狀11大部分低血糖的發(fā)生是未察覺的DCCT中的低血糖清醒察覺清醒未察覺睡眠未察覺即時低血糖的危害幾乎超過了糖尿病長期并發(fā)癥Robert S, Banting lecture, ADA 200712低血糖的分類 嚴(yán)重低血糖：需要旁人積極協(xié)助恢復(fù)神智，伴有顯著的低血糖神經(jīng)癥狀，血糖正常后神經(jīng)癥狀明顯改善或消失癥狀性低血糖：典型的低血糖癥狀，且血糖3.9mmol/L無癥狀性低血糖：無明顯的低血糖癥狀，但血糖3.9mmol/L可疑癥狀性低血糖：出現(xiàn)低血糖癥狀，但沒有檢測血糖相對低血糖：出現(xiàn)典型的低血糖癥狀，但血糖

5、高于3.9mmol/L 糖尿病病人經(jīng)過短時間治療血糖下降過快。ADA200513低血糖的發(fā)生機制內(nèi)源性或外源性胰島素的相對或絕對增多內(nèi)源性胰島素分泌調(diào)節(jié)機制受損胰高血糖素分泌缺陷神經(jīng)內(nèi)分泌功能受損141型糖尿病2型糖尿病0.482.83SH發(fā)生率6倍3.53.02.52.01.51.00.500.222.15SH發(fā)生率9倍3.53.02.52.01.51.00.50事件/病人/年事件/病人/年有感知的低血糖無癥狀的低血糖有感知的低血糖無癥狀的低血糖1.Gold A.E. et al.Diabetes Care 17:697-703,1994 2.Henderson J.N.et al. Dia

6、betic Med 20;1016-1012,2003未察覺低血糖增加了嚴(yán)重低血糖(SH)的發(fā)生危險對60名1型糖尿病患者進行了為期12個月的研究215名胰島素治療的2型糖尿病患者低血糖發(fā)生率的情況15低血糖的危害1型糖尿病患者中至少4%是死于低血糖心血管系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)其它：眼睛、腎臟社會活動（學(xué)習(xí)、就業(yè)等）16低血糖是全因死亡增高的預(yù)測因素死亡原因危險比95置信區(qū)間-5 不利于低血糖 0 有利于低血糖 5全因1.84冠心病1.30惡性腫瘤2.26以色列14670例冠心病患者的8年死亡率隨訪研究Fisman EZ, et al. European Journal of Cardiovascu

7、lar Prevention and Rehabilitation 2004, 11:135143.17低血糖影響心功能心率增加脈壓增加靜息期心肌缺血心絞痛心梗18低血糖患者各種死亡率均偏高以色列14670例冠心病患者的8年死亡率隨訪研究Fisman EZ, et al. European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2004, 11:135143.*P0.02 *P0.000119低血糖與心臟缺血事件密切相關(guān)美國19例72小時血糖檢測研究全部事件胸痛/心梗心電圖異常低血糖5410*6*癥狀性2610*4*無癥

8、狀性282無快速波動的正常血糖N/A00高血糖5910快速血糖波動(100mg/dl/h)509*2Desouza C, et al. Diabetes Care 26:14851489, 2003.*P0.01 與高血糖和血糖正常期間事件數(shù)相比20低血糖影響大腦功能腦干脊髓Rostrocaudal sensitivity to neuroglycopenia腦皮質(zhì)海馬基底神經(jīng)節(jié)前部丘腦21大腦中血糖水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于循環(huán)中血糖水平Abi-Saab W, et al. J Cerebral Blood Flow Metab 2002 血清 腦 血清 腦 基線 低血糖血糖22低血糖影響認(rèn)知功能記憶注意

9、力和集中抽象思維解釋能力信息處理速度23低血糖導(dǎo)致神經(jīng)缺糖性損害低血糖影響大腦能量供應(yīng)、導(dǎo)致自主神經(jīng)代償性反應(yīng)和神經(jīng)缺糖性腦損害糖尿病患者產(chǎn)生低血糖，其神經(jīng)損害遠(yuǎn)較非糖尿病患者為多，且損害程度較重嚴(yán)重低血糖時，由于氨基酸脫氨基形成氨離子、代謝性酸消耗增加及乳酸形成減少，使腦內(nèi)pH值增加，并引起嗜酸性神經(jīng)元細(xì)胞死亡如長期的嚴(yán)重的低血糖未及時糾正，會導(dǎo)致永久性神經(jīng)系統(tǒng)損傷甚至死亡。24低血糖影響駕駛能力 1型糖尿病患者駕駛模擬器研究（n=37） 當(dāng)血糖低于3.8 mmol/L時駕駛能力受損 撞車增多 加速和不恰當(dāng)?shù)刂苿?沖出路面 越過路面正中線 忽略STOP標(biāo)識Cox et al. (2000)

10、Diabetes Care 23:163.25低血糖對眼的影響低血糖顯著減少玻璃體中的葡萄糖水平，加劇缺血視網(wǎng)膜的損傷嚴(yán)重低血糖可出現(xiàn)眼壓突然下降，引起動脈破裂、出血26低血糖對腎臟的影響急性低血糖減少約22的腎血流降低19的腎小球濾過率，加劇腎臟損害低血糖的程度和危險因素的多少還影響慢性腎功能衰竭患者死亡率27主要內(nèi)容低血糖的危害醫(yī)源性低血糖低血糖的應(yīng)對優(yōu)泌樂在低血糖防治中的作用28DCCT和UKPDS:強化血糖治療有效，但以低血糖為代價UKPDS(2型糖尿病)1. DCCT Research Group. Diabetes 1997; 46:271-286. 2. UKPDS Group

11、(33). Lancet 1998; 352:837-853.DCCT (1型糖尿病)發(fā)生1次或1次以上嚴(yán)重低血糖的患者比例（%） 54321003691215隨機化后時間（年）強化組常規(guī)組研究期間HbA1C 水平(%)100806040200567891011121314低血糖發(fā)作次數(shù)/100 病人年強化組常規(guī)組在DCCT研究中：強化血糖控制組嚴(yán)重低血糖發(fā)作次數(shù)是常規(guī)治療組的三倍。29UKPDS 33：低血糖是強化治療達(dá)標(biāo)的主要障礙HbA1c (%)每100病人年發(fā)生嚴(yán)重低血糖的病例數(shù) 010203040506070809010066.577.588.599.51010.51111.5121

12、2.5常規(guī)強化UKPDS 33: Lancet 1998;352:83753 30醫(yī)源性低血糖的發(fā)生率胰島素治療的1型糖尿病, 醫(yī)源性低血糖的發(fā)生率最大；胰島素治療的2型糖尿病, 醫(yī)源性低血糖的發(fā)生率也較高；口服藥治療的2型糖尿病,（胰島素促分泌劑） 也是發(fā)生醫(yī)源性低血糖的重要因素。 臨床上當(dāng)糖尿病患者的血HbA1c6.0%或在血糖10年 403020100n=147n=39n=29患病率（）32磺脲類與瑞格列奈類的低血糖反應(yīng)Culy CR, et al. Drugs. 2001;61(11):1625-60. 瑞格列奈(n1228, 0.54mg飯后24次) VS. 格列本脲,格列吡嗪,格列

13、齊特(n=597，16mg/d)發(fā)生率1年33那格列奈的低血糖反應(yīng)P 0.05 發(fā)生事件數(shù)安慰劑癥狀性確 診Saloranta C, et al. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 87(9):41714176 34兩種不同降糖藥物合用增加低血糖發(fā)生危險Horton ES, et al. Diabetes Care 2000;23(11):16601665二甲雙胍+那格列奈組（n=172） 13.626.612.810.1020406080100治療組總體（n=701）二甲雙胍組（n=178）那格列奈組（n=179）二甲雙胍+那格列奈

14、 低血糖危險升高低血糖發(fā)生比例（）35主要內(nèi)容低血糖的危害醫(yī)源性低血糖低血糖的應(yīng)對優(yōu)泌樂在低血糖防治中的作用36高血糖的治療目的：降低高血糖、防止低血糖37低血糖的常見危險因素內(nèi)源性胰島素缺乏，意味著胰高糖素反應(yīng)的缺乏低血糖和/或未察覺低血糖的歷史腎功能不全睡眠狀態(tài)強化治療胰島素或胰島素促分泌劑過量或使用不當(dāng)未按時進食，或進食過少近期中等至激烈的運動，增加葡萄糖的利用酒精攝入減少內(nèi)源性葡萄糖生成38嚴(yán)重低血糖的預(yù)防糖尿病教育（如自我血糖監(jiān)測等）合理選擇使用降糖藥物（適應(yīng)癥、劑量以及與其他藥物的相互作用）39低血糖的處理：神志清楚者15-20g快速起效的糖類（如葡萄糖片）15分鐘復(fù)查血糖血糖仍3

15、.9mmol/L，再給以15g血糖在3.9mmol/L以上，但距離下一次就餐時間在一個小時以上，給予含淀粉和蛋白質(zhì)的食物 40低血糖的處理：神志不清楚者胰高糖素1mg IM或IV靜脈推注高濃度葡萄糖 25g15分鐘復(fù)查血糖血糖仍3.9mmol/L，再給以25g41主要內(nèi)容低血糖的危害醫(yī)源性低血糖低血糖的應(yīng)對優(yōu)泌樂在低血糖防治中的作用42- 低血糖是胰島素治療最常見的副作用- 低血糖癥狀困擾患者并可導(dǎo)致軀體和心身疾病的發(fā)生- 血糖達(dá)到理想控制的限制因素低血糖糖尿病治療中的限制因素43與常規(guī)人胰島素相比，優(yōu)泌樂減少低血糖的發(fā)生Humalog Hypoglycemia44胰島素單體A-鏈B-鏈三維視

16、圖胰島素二聚物在B-鏈末端自我聚合Lys (B28), Pro (B29) 人胰島素類似物 （DNA原重組）賴脯胰島素 優(yōu)泌樂B28LYSB29PROSSS SSSA-鏈B-鏈112130常規(guī)人胰島素賴脯胰島素胰島素分子構(gòu)造Slieker LJ et al. Current Directions in Insulin-Like Growth Factor Research. New York: Plenum Press; 1994: 25-32.B鏈末端的彎曲阻止胰島素單體間的交聯(lián)胰島素的解離常規(guī)人胰島素10-3 M10-3 M10-5 M10-8 M常態(tài)毛細(xì)血管膜優(yōu)泌樂10-3 M10-3

17、M10-3 M常態(tài)過渡狀態(tài)達(dá)峰時間1 hr達(dá)峰時間2-4 hr*口服葡萄糖負(fù)荷之前即刻注射優(yōu)泌樂 ，可在30分鐘內(nèi)提高血漿胰島素水平。600500400300200100-4004080120160200240280320血漿胰島素 (pmol/L)時間（分鐘）n=8 優(yōu)泌林 R優(yōu)泌樂*p0.05Data derived from Bruttomesso D et al. Diabetes 1999;48:99-105.優(yōu)泌樂 能模擬2型糖尿病患者早期相胰島素峰值50優(yōu)泌樂降低1型糖尿病患者低血糖的發(fā)生17個國際的1008例1型糖尿病患者6個月的隨機、開放、交叉研究患者接受餐時優(yōu)泌樂或常規(guī)人胰

18、島素治療3月，然后轉(zhuǎn)換成另一種胰島素治療3月NPH或者超長效胰島素作為基礎(chǔ)胰島素Anderson JH et al. Diabetes 1997; 46:265-270.研究設(shè)計51常規(guī)人胰島素 (n = 994)優(yōu)泌樂 (n = 986)發(fā)作次數(shù) / 30 天Mean 95% C.I. 月*0123678910優(yōu)泌樂降低1型糖尿病患者低血糖的發(fā)生* p0.001Anderson JH et al. Diabetes 1997; 46:265-270.1型糖尿病患者嚴(yán)重低血糖的Meta分析8 項多中心臨床研究3 項為平行設(shè)計，5 項為交叉設(shè)計2,575 例1型糖尿病患者嚴(yán)重低血糖定義為昏迷或需

19、要胰高糖素治療或需要靜脈注射葡萄糖患者接受優(yōu)泌樂或常規(guī)人胰島素治療并以NPH或超長效胰島素作為基礎(chǔ)胰島素Brunelle R et al. Diabetes Care 1998;21(10):1726-31.研究設(shè)計538項研究的Meta分析顯示優(yōu)泌樂降低嚴(yán)重低血糖的發(fā)生Brunelle R et al. Diabetes Care 1998;21(10):1726-31.優(yōu)泌樂 常規(guī)人胰島素嚴(yán)重低血糖的發(fā)作次數(shù)140020406080100120* p=0.02430% 降低夜間低血糖非常重要，因為：多為無癥狀性的難以被患者識別可導(dǎo)致更多嚴(yán)重低血糖的發(fā)作降低次日的能量水平55優(yōu)泌樂減少1型糖

20、尿病患者夜間低血糖的發(fā)生17個國家1008例1型糖尿病患者6個月隨機、開放、交叉研究患者隨機接受優(yōu)泌樂或常規(guī)人胰島素治療3月，然后轉(zhuǎn)換為另一種胰島素治療3月。NPH 或超長效胰島素作為基礎(chǔ)胰島素。Anderson JH et al. Diabetes 1997;46:265-270.研究設(shè)計560246810優(yōu)泌樂常規(guī)人胰島素 6個月治療中每個患者的發(fā)生數(shù)半夜 - 6 AM6 AM 中午中午- 6 PM6 PM 半夜優(yōu)泌樂減少1型糖尿病患者夜間低血糖的發(fā)生Anderson JH et al. Diabetes 1997;46:265-270.*p0.001*優(yōu)泌樂降低血糖控制良好的1型糖尿病患者夜間低血糖的風(fēng)險來自英國的11個中心的165例1型糖尿病患者隨機、開放、交叉研究患者接受優(yōu)泌樂或常規(guī)人胰島素治療4月，然后轉(zhuǎn)換成另一種胰島素治療4月NPH作為基礎(chǔ)胰島素基線時兩組的平均HbA1c : 6.4 + 0.9% 及 6.2 + 1.1%.Heller SR et al. Diabetes Care 1999;22:1