08-藥物制劑的設(shè)計

1、知識回顧我們學(xué)習(xí)了哪些制劑類型？學(xué)習(xí)了滅菌劑、固體制劑、液體制劑、半固體制劑、氣霧劑通過學(xué)習(xí)，我們對藥物制劑有了相當(dāng)?shù)恼J(rèn)識。1隨著各專業(yè)學(xué)科的迅速發(fā)展，藥物制劑的研究與生產(chǎn)也相應(yīng)迅速發(fā)展，新工藝、新設(shè)備不斷涌現(xiàn)。新型給藥系統(tǒng)研發(fā)是醫(yī)藥行業(yè)最受關(guān)注的領(lǐng)域之一，“新制劑與新釋藥系統(tǒng)技術(shù)平臺”建設(shè)也被列為“十一五”期間國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項的重要組成部分。2制劑研發(fā)的目的就是要保證藥物的安全、有效、穩(wěn)定、使用方便。如劑型選擇不當(dāng)，處方、工藝設(shè)計不科學(xué)，對產(chǎn)品質(zhì)量會產(chǎn)生一定的影響，甚至影響到產(chǎn)品的藥效及安全性。制劑研究在藥物研發(fā)中占有十分重要的地位。 3第八章藥物制劑的設(shè)計1.熟悉給藥途徑和

2、劑型的確定原則2.熟悉制劑的劑型與藥物吸收關(guān)系、制劑的評價與生物利用度關(guān)系3.熟悉藥物文獻(xiàn)檢索常用方法、處方優(yōu)化的作用4.了解申報新藥、新制劑的主要內(nèi)容5.熟悉藥品注冊申請相關(guān)程序、新藥的分類4本章學(xué)習(xí)內(nèi)容第一節(jié) 概述第二節(jié) 藥物制劑設(shè)計的基礎(chǔ)第三節(jié) 藥物制劑處方設(shè)計前工作第四節(jié) 藥物制劑處方的優(yōu)化設(shè)計第五節(jié) 新藥制劑的研究與申報5第一節(jié) 概述藥物制劑的設(shè)計是新藥研究和開發(fā)的起點(diǎn)，是決定藥品的安全性、有效性、可控性、穩(wěn)定性和順應(yīng)性的重要環(huán)節(jié)。在新制劑的研究與開發(fā)過程中，首先應(yīng)根據(jù)藥物本身的理化性質(zhì)及臨床用藥的要求對制劑進(jìn)行設(shè)計。6藥物制劑的設(shè)計目的臨床用藥的需要藥物的理化性質(zhì)給藥途徑藥物劑型合

3、適的輔料制備工藝最佳處方工藝條件確定包裝制劑產(chǎn)品適合生產(chǎn)臨床應(yīng)用7藥物制劑設(shè)計的過程藥物制劑的設(shè)計主要包括：對處方前工作：理化性質(zhì)、藥理學(xué)、藥動學(xué)有一個較全面的認(rèn)識。如果缺少某些必須的參數(shù)，應(yīng)先進(jìn)行試驗，獲得足夠的數(shù)據(jù)以后，再進(jìn)行處方設(shè)計；確定給藥的最佳途徑，并綜合各方面因素，選擇合適的劑型；根據(jù)劑型的特點(diǎn)，選擇適合的輔料或添加劑，測定方法考察制劑的各項指標(biāo)，采用實驗設(shè)計優(yōu)化法對處方和制備工藝進(jìn)行優(yōu)選。8第二節(jié) 制劑設(shè)計的基礎(chǔ)一、給藥途徑的選擇與劑型的確定二、制劑設(shè)計的基本原則三、制劑的劑型與藥物吸收9一、給藥途徑的選擇與劑型的確定醫(yī)生可以通過哪些途徑對患者給藥？（一）口腔及消化道（二）腔道

4、（三）血管組織 （四）呼吸道 （五）皮膚10（一）口腔及消化道口腔、舌下、頰部、胃腸道等；適用的劑型：口服制劑（如片劑、膠囊等）、口含片、舌下片等；給藥特點(diǎn)： 經(jīng)口腔、舌粘膜或胃腸道粘膜吸收而發(fā)揮藥效；給藥方法簡便； 凡是不受胃腸道破壞，沒有首過效應(yīng)的藥物均可口服給藥。 11（二）各種腔道給藥途徑有耳道、鼻腔、直腸、陰道、子宮、尿道等。適用的劑型：栓劑、灌洗劑等。特點(diǎn)：通過腔道粘膜吸收起全身作用，以治療各種疾病，可免于肝首過效應(yīng)；也可以只用于腔道局部，發(fā)揮局部的治療作用。12（三）血管組織 給藥途徑：皮內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、靜脈、動脈等；適用劑型：注射劑；其特點(diǎn)： 藥物作用迅速、吸收快； 靜脈注劑，

5、不經(jīng)吸收，直接進(jìn)入血管，適用于急救用藥； 注射給藥適用于易被消化液破壞的藥物； 制備工藝與使用比較復(fù)雜，質(zhì)量要求較嚴(yán)格。13（四）呼吸道給藥途徑：咽喉、支氣管、肺部等；適用的劑型：噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑等；其特點(diǎn)： 直接到達(dá)作用部位，起效快； 可免于胃腸道破壞； 需要耐壓容器與特殊設(shè)備，成本較高。14（五）皮膚給藥 給藥途徑：皮膚；適用的劑型：外用溶液劑、洗劑、搽劑、軟膏、凝膠、硬膏劑、糊劑、貼劑等；其特點(diǎn)：可在局部起治療作用 經(jīng)皮吸收發(fā)揮全身治療作用 15皮膚給藥的優(yōu)點(diǎn)可維持恒定的血藥濃度；可避免消化液的破壞與肝首過效應(yīng)，可減少胃腸道給藥的副作用；可延長藥物作用時間，減少用藥次數(shù)；可以病人自

6、主的隨時開始或終止用藥。16藥物理化性質(zhì)藥物理化性質(zhì)是藥物制劑設(shè)計中的基本要素之一。全面地把握藥物的理化性質(zhì)，找出該藥物在制劑研發(fā)中重點(diǎn)解決的難點(diǎn)，有目的地選擇適宜的劑型、輔料、制劑技術(shù)或工藝。藥物的某些理化性質(zhì)在某種程度上限制了其給藥途徑和劑型的選擇。在進(jìn)行藥物的制劑設(shè)計時，應(yīng)充分考慮理化性質(zhì)的影響，其中最重要的是溶解度和穩(wěn)定性。17溶解度 易溶于水的藥物，可以制成各種固體或液體劑型，適合于各種給藥途徑。難溶性藥物，其溶出是吸收的限速過程，常常是影響生物利用度的最主要因素。18穩(wěn)定性藥物由于受到外界因素如空氣、光、熱、氧化、金屬離子等的作用，常常發(fā)生分解，使藥物療效降低，甚至產(chǎn)生未知的毒性物

7、質(zhì)。進(jìn)行劑型設(shè)計時，必須將穩(wěn)定性作為考察的主要內(nèi)容之一。穩(wěn)定性較差的藥物，可以選擇比較穩(wěn)定的劑型，如固體劑型或加隔離層，薄膜衣片可減少與外界的接觸，減少分解。19新劑型確定的因素充分發(fā)揮藥物應(yīng)有的治療作，保證用藥安全及使用方便，起全身或局部作用。給藥途徑的不同，藥物的吸收速度與吸收量會不同，必須選擇符合臨床治療要求的劑型。藥物對消化道有不良作用或易被消化酶破壞或被胃液分解時，必須考慮非口服給藥劑型或采取加入保護(hù)劑等措施。 20二、藥物制劑設(shè)計的基本原則 1.要使藥物迅速達(dá)到作用部位并保持有效濃度 靜脈注射的作用速率很快，生物利用度為100% 。其中：靜脈推注可立即發(fā)揮藥效； 靜脈滴注能以穩(wěn)定的

8、速率輸入藥物發(fā)揮迅 速而持久的治療作用。212.要避免藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程中的破壞 制劑劑型設(shè)計時，要了解活性藥物在體內(nèi)是否會被肝首過效應(yīng)破壞而失效，是否會被胃腸液的酸堿和酶破壞等，應(yīng)通過適宜合理的劑型設(shè)計加以解決。223.要考慮藥物在體液中的溶解性 藥物在不同粒度、不同晶型、不同pH、不同離子強(qiáng)度下的溶解度與溶解速度即解離度不同；藥物油/水兩相的分配系數(shù)，藥物在生物膜的透過性；藥物本身的穩(wěn)定性等 如某種藥物口服生物利用度不高，是因為藥物在體液中溶出過慢或不完全，這時就可以采用物理化學(xué)方法改善溶解度或溶解速度；或選擇其它給藥途徑設(shè)計其它劑型。234.要研究體外溶出與體內(nèi)吸收的相關(guān)性體外溶出（或釋

9、放）試驗與體內(nèi)吸收試驗結(jié)果要有較好的相關(guān)性，這樣體外的試驗才有實際意義，尤其在緩控釋制劑研究中特別重要。 245.要考慮吸收部位及其特點(diǎn) 在胃腸道中，小腸粘膜吸收表面積很大，藥物在小腸內(nèi)的吸收速率比其在胃中吸收速率要大。 經(jīng)皮吸收的主要屏障是角質(zhì)層，角質(zhì)層的類脂通道是經(jīng)皮吸收的限速步驟，在制劑設(shè)計時要考慮該部位的這些具體吸收特點(diǎn)。 25三、劑型與藥物的吸收 劑型對藥物的吸收、起效時間、作用強(qiáng)度、持續(xù)時間、毒副作用及生物利用度有很大影響； 同一藥物不同劑型的吸收差異很大，生物利用度也不相同。 藥物的溶出釋放決定于劑型的差別，藥物的吸收進(jìn)入生物膜中，決定于生理因素。 口服給藥各種劑型的生物利用度的

10、順序是： 溶液劑混懸劑膠囊劑片劑包衣片。26各種常用劑型中藥物的吸收過程27（一）口服液體劑型 1.溶液制劑： 吸收特點(diǎn)：藥物以分子或離子形式分散在液體中，吸收快而完全。 影響吸收的因素：胃液pH、食物粘度、胃排空、絡(luò)合作用、膠團(tuán)增溶作用、藥物的理化性質(zhì)等。28（一）口服液體劑型 2.混懸劑： 吸收特點(diǎn)：在吸收前，藥物顆粒必須溶解。溶解過程是否為限速過程取決于藥物溶解度和溶出速度以及劑型中的附加劑等。 影響的因素：藥物粒子大小、晶型、附加劑、分散介質(zhì)種類、粘度以及組分間的相互作用。3.乳劑：口服乳劑生物利用度較高，是口服給藥的較好劑型。29（二）口服固體劑型1.散劑與顆粒劑： 吸收特點(diǎn)：吸收前

11、，藥物顆粒必須溶解。顆粒大小對藥物溶解性和生物利用度有很大影響。散劑中稀釋劑和顆粒劑中其他輔料對藥物的溶解與吸收亦有影響。2.膠囊劑：在胃中或腸中崩解較快，藥粉可迅速分散，故藥物釋放溶出快，吸收較好，生物利用度較高。 如明膠膠囊對藥物的溶出有阻礙作用，通?？捎?020分鐘的滯后現(xiàn)象，要求迅速吸收的藥物應(yīng)當(dāng)注意。30（二）口服固體劑型3.片劑：普通片、糖衣片、薄膜片、腸溶衣片、緩釋片、長效片、多層片等；特點(diǎn)：口服后經(jīng)崩解，然后分散成微細(xì)顆粒，微粒中藥物釋放溶解后，才能被機(jī)體吸收，故難溶性藥物片劑，雖然崩解時限符合藥典規(guī)定，但生物利用度可能很差，尤其是包衣片更應(yīng)該注意。影響因素：加入粘合劑的種類與

12、用量、壓片時的壓力、藥物的晶型、顆粒狀態(tài)及崩解劑、潤滑劑等均對藥物的溶解吸收有一定影響。31（三）直腸給藥劑型 1.灌腸劑：特點(diǎn)是使用體積較大，保留時間較長，且藥物是以溶液狀態(tài)應(yīng)用，因而有利于吸收。 一般比栓劑吸收好，但應(yīng)考慮加入增稠劑，有利于在腸內(nèi)貯留。32（三）直腸給藥劑型2.栓劑： 吸收特點(diǎn)：藥物從基質(zhì)中釋放，溶解在周圍的體液中，通過粘膜上皮細(xì)胞，進(jìn)入直腸的上、下靜脈和肛管靜脈以及淋巴系統(tǒng)吸收。 藥物從基質(zhì)中直接到直腸粘膜吸收，這是被動擴(kuò)散，促進(jìn)粘膜吸收。 影響因素：基質(zhì)的種類、藥物粒度、分散狀態(tài)和表面活性劑加入等。33（四）肺部吸入劑型 氣霧劑、氣溶膠等 特點(diǎn)：藥粒微小(0.5m5m)

13、，奏效快，一般屬于速效劑型，起局部作用或經(jīng)肺部吸收起全身作用。 影響吸收因素：藥物的粒度與分布，對作用部位、吸收、療效有極大的關(guān)系。 34（五）注射劑型 1.靜脈注射給藥： 不需經(jīng)過吸收階段，作用快，生物利用度為100。在制劑設(shè)計中對制劑的安全性與質(zhì)量要求必須充分考慮。35（五）注射劑型2.肌內(nèi)、皮下注射給藥：從注射部位擴(kuò)散及向血液循環(huán)的轉(zhuǎn)運(yùn)是吸收的限速過程。肌肉血管多，吸收較快。吸收速度的快慢主要取決于注射部位血管的分布。注入的藥物向結(jié)締組織內(nèi)擴(kuò)散，透過毛細(xì)血管壁向血中運(yùn)行，通常分子量愈大，吸收愈慢。分子量很大的藥物，由于通過毛細(xì)管壁細(xì)孔困難，主要由淋巴系統(tǒng)吸收。親脂藥物可直接透過毛細(xì)管的內(nèi)

14、皮細(xì)胞膜，有利于吸收非脂溶性藥物主要靠穿透內(nèi)皮細(xì)胞膜上細(xì)孔擴(kuò)散進(jìn)入毛細(xì)血管而吸收。36藥物從合成到上市的過程 藥理活性篩選； 初步毒理學(xué)及分析方法研究； 處方前工作； 臨床研究； 處方與制備工藝研究； 申報工作37第二節(jié) 處方前的研究工作處方前工作主要任務(wù) 獲取新藥的相關(guān)理化常數(shù) 測定其動力學(xué)特征； 測定與處方有關(guān)的物理性質(zhì)； 測定新藥與普通輔料間的相互作用； 處方前工作出發(fā)點(diǎn)是：獲得原料藥物及其有關(guān)性質(zhì)，如結(jié)構(gòu)、熔點(diǎn)、光譜性質(zhì)等情報，同時進(jìn)行認(rèn)真的必要的文獻(xiàn)檢索，然后根據(jù)藥物特點(diǎn)有重點(diǎn)地工作。38處方設(shè)計前工作流程圖39第二節(jié) 處方前的研究工作文獻(xiàn)資料的檢索，調(diào)研清楚該藥物的國內(nèi)外研究情況，

15、盡量全面收集到所需的有關(guān)科學(xué)數(shù)據(jù)。調(diào)研清楚該藥物的物理化學(xué)性質(zhì)、理化常數(shù)、光譜資料等，為建立質(zhì)量控制方法奠定基礎(chǔ)。調(diào)研清楚該藥物的穩(wěn)定性與輔料的相容性情況，為制劑的劑型、制備工藝條件、處方組成等提供科學(xué)依據(jù)。40一、文獻(xiàn)檢索 新化合物可以檢索與其相似的化合物研究的科學(xué)情報資料。 已有藥物市售，就要通過國際范圍的聯(lián)機(jī)情報檢索系統(tǒng)與國內(nèi)聯(lián)機(jī)情報檢索，一般在科技情報所，但檢索費(fèi)用較高。 目前新發(fā)展網(wǎng)絡(luò)信息檢索比較方便、簡捷、經(jīng)濟(jì)。實現(xiàn)了Internet上各計算機(jī)間相互自由的鏈接，可以獲得國內(nèi)外的信息。 41（一）光盤檢索 1.IPA光盤檢索 國際藥學(xué)文摘是由美國醫(yī)院藥劑師學(xué)會(ASHP)在1970年

16、推出的藥學(xué)專業(yè)核心期刊，收錄世界750多種雜志的文獻(xiàn)，其特點(diǎn)是在藥理學(xué)、藥物評價和藥劑學(xué)等方面有獨(dú)特優(yōu)勢。42 2.中國科技期刊光盤數(shù)據(jù)庫 1989年由中國科學(xué)情報所重慶分所建立，收錄5000種期刊，其中醫(yī)藥期刊800余種，1994年對核心期刊做了文摘題錄。 43（二）網(wǎng)絡(luò)檢索 Rxlist-the Internet Drug Index () 它收錄了美國4000多種新上市或即將上市的藥物、產(chǎn)品。該藥物數(shù)據(jù)庫包括藥物商品名稱、普通名稱和類目等信息。44 2.虛擬藥學(xué)圖書館. （1）藥學(xué)數(shù)據(jù)庫 (Drug DB) 該庫在不斷加入新的藥物，每月更新23次。單擊Databases on the w

17、ww，進(jìn)入藥學(xué)數(shù)據(jù)庫頁面。單擊Pharmaceutical Information Associates-PharmaInfoNet，進(jìn)入PharmaInfoNe主頁面。單擊Drug Information 下的Drug DB，進(jìn)入藥物數(shù)據(jù)庫。數(shù)據(jù)庫分普通藥物名稱和商品名稱，按首字字母索引。 45（2）期刊 (Journals) Virtual Library提供了50種藥學(xué)電子期刊。部分雜志可提供原文與參考文獻(xiàn)，并可聯(lián)接至各篇參考文獻(xiàn)，直接獲取信息。單擊Virtual Library-Pharmacy主頁中的Journals and Books項，進(jìn)入藥學(xué)期刊書籍頁面。單擊Journal o

18、f Pharmacy and Pharmacology進(jìn)入該出版社主頁面。單擊紅封面的1998期。單擊頁面中左下框的March-Rational Drug Design，在右下框中即出現(xiàn)其內(nèi)容。單擊第一篇文獻(xiàn)Rational Drug Design，即出現(xiàn)該文章及參考文獻(xiàn)，還可繼續(xù)聯(lián)接至參考文獻(xiàn)。46（三）國內(nèi)因特網(wǎng)上的藥學(xué)信息 1.可通過網(wǎng)上采用分類檢索、關(guān)鍵詞檢索的方法進(jìn)行查找，常用的搜索引擎有：（1）Infoseek ()（2）Yahoo ()（3）搜狐 ()（4）網(wǎng)易搜索 () （5）Google搜索472.醫(yī)藥信息資源搜尋器（1）Medical Matrix ( )（2）Health

19、Atoz () 483.藥學(xué)期刊雜志（1）中國藥學(xué)雜志 （2）中國藥師 （3）中國醫(yī)院藥學(xué)雜志 （4）中國新藥雜志 （5）藥物分析雜志 （6）藥學(xué)學(xué)報 （7）中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志 494.藥學(xué)文獻(xiàn)資料 （1）中國醫(yī)藥衛(wèi)生學(xué)術(shù)文庫 收集有藥物基礎(chǔ)科學(xué)、藥典、藥方集、藥物鑒定、生藥學(xué)、藥劑學(xué)等文獻(xiàn)資料。（2）中國中醫(yī)藥信息系統(tǒng) 含有中醫(yī)藥科技文獻(xiàn)檢索等內(nèi)容。 (3)中藥有效成分?jǐn)?shù)據(jù)庫 為中國科學(xué)院科學(xué)數(shù)據(jù)庫制作，可以由藥物的有效成分、成分分類、用途、關(guān)鍵詞和自由詞查詢。50(4)中國中成藥數(shù)據(jù)庫 可根據(jù)中成藥的劑型和藥理作用進(jìn)行查詢。(5)藥物大全 收集的內(nèi)容著重臨床應(yīng)用，收錄近年來國內(nèi)外千余種

20、藥物。(6)北京中關(guān)村地區(qū)書目文獻(xiàn)信息服務(wù)系統(tǒng) 是由中科院圖書館、清華大學(xué)、北京大學(xué)圖書館聯(lián)合開發(fā)。 515.國外藥學(xué)資源 （1）國外醫(yī)藥期刊 （2）美國藥學(xué)雜志 （3）藥物制劑科學(xué) （4）美國化學(xué)會的化學(xué)文摘 （5）德國藥學(xué) 526.圖書館資源 （1）北京圖書館 （2）美國國家醫(yī)藥圖書館 （3）虛擬藥學(xué)圖書館 （4）廣東藥學(xué)院圖書館 53二、藥物的物理化學(xué)性質(zhì)測定 理化性質(zhì)研究包括： （一）固體藥物的多晶型 固體藥物是否存在多晶型，因為它直接影響藥物的溶解性、穩(wěn)定性以及藥物的有效性與生物利用度； （二）固體藥物的粉體學(xué)性質(zhì) 固體藥物的粉體學(xué)性質(zhì)-粒子密度、粒度、比表面積、孔隙率、潤濕性、壓縮

21、性等，直接影響片劑的質(zhì)量與工藝條件確定。 （三）藥物的溶解性 藥物的溶解性關(guān)系到注射液溶劑的選擇、固體藥物的溶出、釋放與吸收等問題。54（四）藥物的解離平衡 藥物的解離常數(shù)測定，對弱酸、弱堿性藥物特別重要，對藥物的溶解性、穩(wěn)定性、在胃腸道的吸收具有重要意義。（五）藥物的分配平衡 藥物的分配系數(shù)的數(shù)據(jù)是考慮藥物在體內(nèi)分布、透皮給藥、制劑輔料選擇的重要參數(shù)。（六）藥物的理化常數(shù)與光譜 藥物的理化常數(shù)與光譜性質(zhì)是確定藥物純度、分析鑒別、含量測定方法選擇與建立質(zhì)量控制方法擬訂的依據(jù)。 55（七）藥物的穩(wěn)定性 藥物的穩(wěn)定性包括原料藥和制劑的穩(wěn)定性兩方面，是確定處方組成、制備工藝條件、貯存條件、保證用藥安

22、全的重要依據(jù)。 （八）藥物與輔料的相容性 藥物與輔料是否存在化學(xué)反應(yīng)，是否形成絡(luò)合物、復(fù)合物、包合物等，是否影響藥效與藥物生物利用度。56（九）藥用表面活性劑的性質(zhì)藥用表面活性劑的CMC值、HLB值、Krafft點(diǎn)及兩性表面活性劑的等電點(diǎn)等，是制劑輔料選擇的重要依據(jù)。（十）藥用高分子化合物的性質(zhì)藥用高分子化合物的平均分子量、聚合度、溶脹度、溶劑化值以及兩性高分子化合物的等電點(diǎn)等直接影響固體制劑中藥物的釋放與穩(wěn)定性。57（三）藥物的分析方法根據(jù)藥物的理化性質(zhì)與光譜特征，建立藥物的分析方法是處方前研究的最重要工作之一。選擇要求簡單、靈敏、專屬性強(qiáng)的分析方法。應(yīng)用最多是紫外、高效液相色譜法、熒光分析

23、法，在穩(wěn)定性測定中還經(jīng)常用到薄層色譜法。581.紫外分光光度法大多數(shù)藥物是芳香族的或含有雙鍵的，在紫外區(qū)都有吸收。如果藥物分子結(jié)構(gòu)中含有雙鍵，不管其是脂肪族或芳香族，一定有紫外吸收，可制備溶液，于190nm390nm波長范圍進(jìn)行掃描，得光譜圖。選擇合適波長，作為檢測波長，然后根據(jù)其吸收度和濃度的線性關(guān)系，進(jìn)行定量測定。一般可用甲醇作溶劑，因為甲醇在紫外光譜區(qū)是透明無吸收，同時可溶解多數(shù)極性和非極性藥物，紫外分光光度法是常選用的方法。592.熒光分析法熒光分析法靈敏度高。原理是藥物分子結(jié)構(gòu)中具有芳香結(jié)構(gòu)的化合物，因有共軛體系，在紫外光照射下容易吸收光能而發(fā)生熒光。采用熒光法可作初步鑒別及含量測定

24、。603.高效液相色譜法低沸點(diǎn)、高沸點(diǎn)的、極性的、對熱穩(wěn)定與不穩(wěn)定的、分子量大小不同的有機(jī)化合物都可用高效液相色譜法測定，操作又較簡便，適用范圍應(yīng)用較廣。對微量(ng)水平以上的絕大多數(shù)有機(jī)物都能達(dá)到分離檢測目的，所以高效液相色譜法法已作為首選的定量方法。 614.薄層色譜法薄層色譜法操作簡便、儀器簡單、分離速度快、分離能力強(qiáng)、靈敏度高、顯色方便。適用于微量樣品的分離鑒定，特別適用于藥物降解產(chǎn)物的分離鑒定，但測定誤差較大。62（四）藥物的配伍與相容性藥物與輔料相互作用的研究有助于處方設(shè)計時選擇合適的輔料，使藥物具有恒定的釋放速率和生物利用度，提高藥物穩(wěn)定性。631.固體制劑的配伍（1）將少量藥

25、物和輔料混合，放入小瓶中，密塞（可阻止水氣進(jìn)入），貯存于20以及55（硬脂酸，磷酸二氫鈣一般用40），然后定時檢查其物理性質(zhì)變化，如結(jié)塊、液化、變色、臭味等，同時用DSC、DTA、TLC或HPLC進(jìn)行分析。（2）藥物與輔料在同樣條件下單獨(dú)進(jìn)行對比試驗，一般在55貯存2周，沒有新的斑點(diǎn)出現(xiàn)或斑點(diǎn)的強(qiáng)度不變?yōu)闃?biāo)準(zhǔn)。642.液體制劑的配伍（1）最重要的是選擇最穩(wěn)定pH與緩沖液系統(tǒng)。（2）藥物溶液和混懸液，應(yīng)研究其在酸性、堿性、高氧、高氮環(huán)境以及加入螯合劑、穩(wěn)定劑時，不同濕度條件下的穩(wěn)定性。（3）注射劑的配伍，一般是將藥物置于含有附加劑（重金屬、抗氧劑、充氧、氮等及光照）的條件下研究。目的是了解藥物和

26、輔料對氧化、暴光和接觸重金屬時的穩(wěn)定性，為注射劑處方的設(shè)計提供依據(jù)。65第三節(jié) 藥物制劑的優(yōu)化設(shè)計（學(xué)生課余自學(xué)閱讀）藥物制劑的處方設(shè)計與制備工藝條件的優(yōu)化，總是希望作少量實驗，獲得較好的結(jié)果。因此采用現(xiàn)代數(shù)學(xué)方法輔助藥物制劑優(yōu)化設(shè)計已成為制劑研究的主要領(lǐng)域，特別是計算機(jī)的發(fā)展，使計算工作簡化，促進(jìn)了現(xiàn)代數(shù)學(xué)方法在藥物制劑研究中的應(yīng)用。 66藥物制劑的處方與制備工藝設(shè)計首先是根據(jù)主藥的藥理藥效作用特點(diǎn)與藥物的理化性質(zhì)，確定給藥途徑與制劑的劑型。初步是選擇輔料、溶劑等處方因素與工藝因素進(jìn)行實驗；其次是按照數(shù)學(xué)設(shè)計方法（如正交設(shè)計、均勻設(shè)計、因子分析等）13,14進(jìn)行一系列試驗，測得一系列評價該制

27、劑的指標(biāo)數(shù)據(jù)（如崩解時間、溶出度、釋放度、包封率、粒徑大小、穩(wěn)定性、收率、澄清度等）；67最后是利用數(shù)學(xué)方法，擬合出評價指標(biāo)數(shù)據(jù)與各因素的關(guān)系，或利用統(tǒng)計處理方法，得出關(guān)鍵因素或最佳組合。對各指標(biāo)進(jìn)行綜合評價，優(yōu)化處理，從而使各指標(biāo)達(dá)到最佳狀態(tài)，得出最佳處方與最佳工藝。 68一、正交設(shè)計法二、均勻設(shè)計法三、析因設(shè)計法 四、單純形優(yōu)化法69藥物制劑的優(yōu)化設(shè)計已廣泛應(yīng)用，不僅應(yīng)用于處方的物理特性，而且也應(yīng)用于產(chǎn)品的生物特性和體內(nèi)特點(diǎn),動力學(xué)參數(shù)、峰時、時滯、吸收速度常數(shù)、消除速度常數(shù)等。可以應(yīng)用計算機(jī)處理數(shù)據(jù)與求算實驗結(jié)果。但是應(yīng)用優(yōu)化技術(shù)成功的關(guān)鍵在于實驗設(shè)計，設(shè)計得好的實驗和分析結(jié)果，不僅能獲

28、得最佳處方和工藝，而且，可闡明獨(dú)立變量影響產(chǎn)品性質(zhì)的機(jī)制。實驗設(shè)計中自變量是由設(shè)計者選擇，這樣有制劑實踐經(jīng)驗就很重要，可以選擇出最有影響的因素，找出實驗的關(guān)鍵，較快地獲得最佳處方和工藝。因此作好優(yōu)化設(shè)計，要在單因素考察作預(yù)實驗過程中注意總結(jié)實驗經(jīng)驗。 70第五節(jié) 新藥制劑的研究與申報藥品注冊管理辦法適用于在中華人民共和國境內(nèi)，從事藥物研究和臨床研究，申請藥物臨床研究、藥品生產(chǎn)或者進(jìn)口，以及進(jìn)行相關(guān)的藥品注冊檢驗、監(jiān)督管理。71一、藥品注冊申請藥品注冊是指依照法定程序，對擬上市銷售的藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進(jìn)行系統(tǒng)評價，并作出是否同意進(jìn)行藥物臨床研究、生產(chǎn)藥品或者進(jìn)口藥品而決定的審批過

29、程，包括對變更藥品批準(zhǔn)證明文件的申請及其附件中聲明內(nèi)容的審批。72藥品注冊申請包括新藥申請、已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的申請和進(jìn)口藥品申請及其補(bǔ)充申請。新藥申請是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售藥品的注冊申請。已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑的，按照新藥管理。73已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的申請，是指在國內(nèi)已經(jīng)生產(chǎn)由國家藥品監(jiān)督管理局頒布的標(biāo)準(zhǔn)藥品注冊申請。進(jìn)口藥品申請是指在境外生產(chǎn)的藥品在中國上市銷售的注冊申請。補(bǔ)充申請是指新藥申請、已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的申請或者進(jìn)口藥品申請經(jīng)批準(zhǔn)后，改變、增加或取消原批準(zhǔn)事項或內(nèi)容的注冊申請。74審批過程中的藥品注冊申請、已批準(zhǔn)的臨床研究申請需進(jìn)行相應(yīng)變更的，以及新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓、進(jìn)口藥品分

30、包裝、藥品試行標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正，按補(bǔ)充申請辦理。國家食品藥品監(jiān)督管理局主管全國藥品注冊管理工作，負(fù)責(zé)對藥品的臨床研究、藥品生產(chǎn)和進(jìn)口的審批。網(wǎng)址： 75二、新藥的分類（一）化學(xué)藥品注冊分類1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品 通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑； 天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑； 用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑； 已上市銷售的多組分藥物制備為較少組分的藥物； 新的復(fù)方制劑762.改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。3.已在國外上市銷售，但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品已在國外上市銷售的原料藥及其制劑；已在國外上市銷售的復(fù)方制劑；改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑。774.改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。5.改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。6.已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。78（二）中藥、天然藥物注冊分類1.未在國內(nèi)上市銷售的重要、天然藥物中提取的有效成分及其制劑。2.未在國內(nèi)上市銷售的來源于植物、動物、礦物等藥用物質(zhì)制成的制劑。3.中藥