胰島素抵抗的及其轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究-中華醫(yī)學會

1、中華醫(yī)學科技獎形式審查結(jié)果公布年份2018推薦獎種醫(yī)學科學技術(shù)獎項目名稱胰島素抵抗的評估及其轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究推存單位推存單位：重慶市醫(yī)學會推薦意見：課題組負責人科學態(tài)度端正，學術(shù)作風嚴謹，創(chuàng)新意識強。在本學科、本領域 具有重要學術(shù)地位和影響力，帶領學科創(chuàng)建并獲得“國家臨床重點專科（內(nèi)分泌） 學科立足重慶、輻射西部、引領長江上游地區(qū)內(nèi)分泌代謝病發(fā)展，在臨床、科研、 教學方面均達到該領域國內(nèi)一流，為西部地區(qū)內(nèi)分泌學科的發(fā)展做出了突出貢獻。 課題組負責人長期專注于代謝性疾病的病因與發(fā)病機制研究，在本區(qū)域率先建立葡 萄糖鉗夾技術(shù)，并對其進行優(yōu)化和推廣，依托該技術(shù)探尋了糖尿病等慢性疾病的發(fā) 病機制，發(fā)表了多

2、篇論著，在服務臨床與科研的同時，均取得顯著的經(jīng)濟和社會效 益。建立了國內(nèi)月K島素抵抗（IR）評估的人才培訓和專業(yè)教學基地。課題組科研成 果具有較深刻的臨床意義，部分研究成果已應用于指南和共識的修訂，在引領科技 創(chuàng)新、突破關鍵技術(shù)、推動成果轉(zhuǎn)化等方面成效顯著，并有望取得進一步成績，具 備申報資格。何思申報。項目簡介肥胖和2型糖尿病的患病人數(shù)逐年增加，已成為嚴重威脅國民健康的重大公共衛(wèi)生 問題。胰島素抵抗（Insulin Resistance, IR）是指胰島素在細胞內(nèi)作用障礙。IR不僅是肥胖和 2型糖尿病的基本特征，還與心血管疾病、多囊卵巢綜合征、慢性腎 臟疾病等密切相關。對IR發(fā)病機制的探討是

3、當前代謝領域的主流方向之一，國內(nèi)外相關研究團隊發(fā)表了很多高質(zhì)量的基礎研究。然而，當前針對IR的干預手段卻較局限，圍繞IR開展轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究具有重要臨床價值。葡萄糖鉗夾技術(shù)（glucose clamp technique , GCT是IR轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究的基石。IR的合理診療依賴于準確評估，而GCT是國際公認診斷和評價IR的金標準。自 2002年伊始，課題組在國內(nèi)建立了GCT并首次將其用于臨床診斷和評估患者的胰島素抵抗，提高了相關疾?。ㄈ缣悄虿　COS的診斷水平。截止目前，項目組完成臨床病例約1000人次，為國內(nèi)完成 GCT數(shù)量最多、技術(shù)種類最廣的臨床機構(gòu)，并逐漸成 為國內(nèi)IR評估的人才培訓和專業(yè)教

4、學基地。為課題組的后續(xù)研究打下了堅實基礎。將IR分子機制與臨床評估相結(jié)合，是開展IR轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究的重要途徑。圍繞肝臟和脂肪組織IR的分子機制，項目組成員先后承擔或參與國家科技部973子課題2項、國家自然科學基金項目約20項、省部級及廳局級課題數(shù)十項，探討了肝臟慢性低度炎癥、肝臟脂質(zhì)沉積以及脂肪組織的能量代謝調(diào)節(jié)等重要問題，在Hepatology、JHepatol、PNAS?雜志上發(fā)表了一系列SCI論著。結(jié)合國內(nèi)外的報道和課題組長期在IR基礎研究中的經(jīng)驗，我們將IR的轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究聚焦于慢性低度炎癥。為實現(xiàn)基礎研究成果的臨床轉(zhuǎn)化，項目組圍繞慢性炎癥開展了一系列基礎與臨床相結(jié)合的研究， 實現(xiàn)了基礎-

5、臨床證據(jù)的相互印證。我們進一步整合GCT和IR基礎研究，將 RBP4PEDF等炎癥因子用于 IR的臨床評估。上述結(jié)果發(fā)表在 Diabetes、J Clin Endocrinol Metab、Endocrinology 等雜志上,為IR相關疾病的臨床評估提供了重要參考。 IR藥理研究與疾病治療是轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究成果的重要體現(xiàn)。一方面，課題組針對曝陛 烷二酮（TZD）類藥物、二甲雙月瓜（兩種常用的胰島素增敏劑）的藥理機制發(fā)表了系 列文章，并且取得了“暖陛烷二酮類衍生物及其制備和用途”的專利。另一方面，我們利用GCT評估了無針注射胰島素的安全性和有效性，發(fā)表在Expert Opinion onDrug

6、Delivery（影響因子5.4 ）。此外，我們還優(yōu)化了新診斷2型糖尿病患者胰島素強化治療后的治療方案（該研究被2016年二甲雙服臨床應用專家共識引用），同時取得了 “一種胰島素注射輔助羅盤”的專利。上述成果為IR相關疾病的治療提供了重要經(jīng)支。最后，我們還在課題組的隊列人群中，對前述IR相關成果進行了推廣。我們不僅將IR相關技術(shù)用于大規(guī)模隊列人群的評估（發(fā)表論著約十篇），還利用大樣本人群研究首次發(fā)現(xiàn)了 “腹型肥胖較全身肥胖發(fā)生糖尿病腎病風險更高”這一重要現(xiàn)象，相關 結(jié)果發(fā)表于 Diabetes Care （影響因子11.84 ）,并被2017年中國糖尿病防治指南引 用。上述推廣成果為IR相關疾

7、病的防控工作提供了參考?？傊n題組前期圍繞IR開展了大量轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究，發(fā)表了一系列高質(zhì)量 SCI文章，得到了國內(nèi)外同行的認可。知識產(chǎn)權(quán)證明目錄序號類別國別授權(quán)號授權(quán) 時間知識產(chǎn)權(quán)具體名稱發(fā)明人中國實用新型專中國ZL2014205602015一種胰島素注射輔助羅劉智平，廖1利-03-盤254.404琨，李啟富代表性論文目錄序號論文名稱刊名年，卷（期）及蟲他影響 因子通訊作 者（含共 同）SCI 他引 次數(shù)他引 總次 數(shù)通訊作者 單位是否 含國外單 位1Abdominal ObesityIs More Closely Associated with Diabetic KidneyDisease

8、ThanGeneral ObesityDiabetesCare2016;39(10):e179-8010.037李啟富11否2Serum bisphenol A as a predictor of chronic kidney disease progression in primary hypertension: a 6-year prospective studyJournal of hypertensi on2016;34(2):332-74.437李啟富， 楊淑敏11否3Lispro administered by the QS-M Needle-FreeJet Injector ge

9、nerates an earlier insulinexposureExpertOpinion OnDrugDelivery2016;13(9):1203-75.557李啟富00否4Serum pigmentthe2011;96.21李啟富2727否epithelium-derivedfactor is elevatedin women withpolycystic ovarysyndrome andcorrelates withinsulin resistanceJournal ofEndocrinology Metabolism6(3):831-83655Serum bisphenol A

10、 and progression of type 2 diabetic nephropathy: a6-year prospective studyActaDiabetolog ica2015;52(6):1135-412.927李啟富22否6Efficacy of metformin-based oral antidiabetic drugs is not inferior to insulin glargine in newly diagnosed type 2 diabetic patients with severe hyperglycemia after short-term int

11、ensive insulin therapyJournal ofDiabetes2015;7(2):182-912.777李啟富11否17Rosiglitazone inhibits expression and secretion of PEDF in adipose tissue and liver of male SD rats via a PPAR- 丫 independent mechanismEndocrinology2014;155(3):941-50.4.438李啟富55否8Elevated serum RBP4is associated with insulin resist

12、ancein women withEndocrine2016;30(3):283-73.019李啟富3333否polycystic ovary syndrome9Up-regulation of miR-125b by estrogen protects against non-alcoholic fatty liver in female miceJournal ofHepatology2015;63(6):1466-147511.23李希1616否10Novel benzothiazinones(BTOs) as allostericmodulator or substratecompet

13、itive inhibitor of glycogen synthase kinase 3b (GSK-3b) withcellularactivity of promoting glucoseuptakeBioorganic&MedicinalChemistryLetters24:5639 -56432.286李希，楚 勇55否11Suv39h1 mediatesAP-2 a -dependent inhibition of C/EBPa expression duringadipogenesisMolecularBiology of the Cell2014;34(12):2330-84.

14、78李希1414否12p300-DependentAcetylation of ATF5Enhances C/EBP 3Transactivation ofC/EBP” During3T3-L1DifferentiationMolecularBiology of the Cell2014;34(3):315-3244.78李希1111L否13G9a is transactivated byC/EBP 3 to facilitate mitoticAmericanJournal ofPhysiology-Endocrino2013;304(9):E990-E9984.248李希1010否clon

15、al expansion during 3T3-L1 preadipocyte differentiationlogy andMetabolism14MicroRNA-140 promotesadipocyte lineage commitment of C3H10T1/2 pluripotent stem cell via targeting Osteopetrosis-asso ciated transmembrane protein 1Journal ofBiologicalChemistry2013;288(12):8222-304.323李希，湯其群1414否15Phosphoryl

16、ation prevents C/EBP from the calpain-dependent degradationBiochemical andBiophysical ResearchCommunications2012;419(3):550-5552.354李希1212否16Functional expression of the globular domain of human adiponectin in Pichia pastorisBiochemical andBiophysical ResearchCommunications2007;363:769-7752.354李希，湯其

17、群77否17Large adipocytes function as antigen-presenting cells to activateCD4+ T cells via upregulating MHCII in obesityInternationalJournal ofObesity2016;40:112-1205.761何睿，李 希1818是主要完成人和主要完成單位情況1.姓名：李啟富排名：1主要完職稱：教授，主任醫(yī)師成人情行政職務：科主任況工作單位：重慶醫(yī)科大學研究進展、對本項目白貢獻：1.本項目總負責人， 全程指導項目各部分的方案設計、數(shù)據(jù)分析、論文撰寫、課題申請等工作。（四-

18、1-4 ）.本項目中葡萄糖鉗夾技術(shù)的建立者，為本項目的研究奠定了堅實的技術(shù)基礎。（四-1 ）.項目相關成果的主要推廣人，將研究成果運用于建立的大樣本隊列人群，為西南 地區(qū)的胰島素抵抗流行趨勢及其人群特點提供了準確和詳實的資料；將研究成果運 用于1000余仞2型糖尿病患者中，深化了對肥胖、IR及其代謝危害的認識，結(jié)果發(fā)表于Diabetes Care （影響因子11.84 ）,并被2017年中國糖尿病防治指南引用。（四-4）.為專利發(fā)明“一種胰島素注射輔助羅盤”第3發(fā)明人。（四-3.2 ）2.姓名：李希排名：2職稱：教授行政職務：研究院副院長工作單位：重慶醫(yī)科大學對本項目白貢獻：1.該參與人為“胰

19、島素抵抗分子機制研究”部分主要負責人。全程指導該部分的方案設計、研究進展、數(shù)據(jù)分析、論文撰寫、課題申請等工作。（四-2.1 ）.在脂肪組織IR分子機制方面，該參與人先后承擔并完成國家科技部973子課題1項、國家自然科學基金項目15項、省部級及廳局級課題數(shù)十項。相關研究結(jié)果在JHepatol、PNAS Diaebtes 等雜志上發(fā)表論文 22篇，最高影響因子 11.33;研究結(jié) 果獲得專利授權(quán)一項“一種多肽gapM1及其制備方法”（第3發(fā)明人）。（四-2.1 ）.姓名：肖曉秋排名：3職稱：教授行政職務：無工作單位：重慶醫(yī)科大學對本項目白貢獻：1.該參與人為“胰島素抵抗藥理研究”部分主要負責人。全

20、程指導該部分的方案設計、研究進展、數(shù)據(jù)分析、論文撰寫、課題申請等工作。（四-3.1 ）.參與人將本項目前期建立的葡萄糖鉗夾技術(shù)運用在動物實驗中，成功揭示了羅格列酮和二甲雙月瓜的緩解IR的新機制，為IR的治療提供了新靶點。相關研究成果發(fā)表在 Endocrinology（影響因子 4.6 ） Mediators Inflamm 等 SCI 雜志上。（四-3.1 ）.基于上述成果，參與開發(fā)新藥并獲得專利授權(quán)一項“曝陛烷二酮類衍生物及其制備和用途”（第3發(fā)明人）。（四-3.1 ）.姓名：楊淑敏排名：4職稱：主治醫(yī)師行政職務：無工作單位：重慶醫(yī)科大學對本項目的貢獻：1.該參與人為“胰島素抵抗分子機制與臨

21、床評估”、“胰島素抵抗藥理研究與疾病治療”、“胰島素抵抗相關成果的人群推廣”等子項目主要執(zhí)行人 （四-2,3,4 ）。2.上述研究成果以論著形式發(fā)表在JCEM（影響因子 6.1 ）、Expert Opinion on DrugDelivery （影響因子 5.4 ）、Fertil Steril 、Endocrine 等雜志上。5.姓名：胡金波排名：5職稱：醫(yī)師行政職務：無工作單位：重慶醫(yī)科大學對本項目白貢獻：1.在胰島素抵抗轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究中，主要負責人群研究和肝臟胰島素抵抗的機制研究部分（四-2 , 3.2 , 4）。.在Diabetes Care等SCI雜志上發(fā)表糖尿病、肥胖相關論著 20篇，

22、其中第一作者 或通訊作者共13篇；以第一作者發(fā)表的 SCI影響因子5論著共4篇，單篇最高影 響因子11.85。.在中華內(nèi)科雜志、中華內(nèi)分泌代謝雜志、中華糖尿病雜志等中文核心期刊上發(fā)表 論文5篇。.姓名：汪志紅排名：6職稱：主任醫(yī)師行政職務：無工作單位：重慶醫(yī)科大學對本項目白貢獻：1.本項目葡萄糖鉗夾試驗的主要推廣者之一，為本項目的后續(xù)研 究奠定了堅實的技術(shù)基礎。2.該參與人為“胰島素抵抗相關技術(shù)與疾病治療”主要執(zhí)行人（四一 3.2 ）。在國內(nèi) 首次證實了無針注射胰島素的安全性和有效性，結(jié)果發(fā)表于Expert Opinion on DrugDelivery （影響因子5.4）。且優(yōu)化了新診斷 2

23、型糖尿病患者胰島素強化治療后的治 療方案（該研究被 2016年二甲雙月瓜臨床應用專家共識引用）。.姓名：程慶豐排名：7職稱：副主任醫(yī)師行政職務：科副主任工作單位：重慶醫(yī)科大學對本項目的貢獻：1.本項目葡萄糖鉗夾試驗的建立者與推廣者，為本項目的后續(xù)研 究奠定了堅實的技術(shù)基礎。（四-1 ）.該參與人為“慢性炎癥與胰島素”、“胰島素抵抗相關成果的人群推廣”等子項目主要執(zhí)行人（四-2,4）。.研究成果發(fā)表在 JCEM （影響因子 6.1 ）、Expert Opinion on Drug Delivery （影 響因子 5.4 ）、Fertil Steril 、Endocrine 等雜志上。.姓名：青華排名：8職稱：