CGRP單克隆抗體預防性治療偏頭痛療效和安全性的貝葉斯網狀Meta分析

1、 CGRP單克隆抗體預防性治療偏頭痛療效和安全性的貝葉斯網狀Meta分析 劉鑫 鐘小燕 李夢雅 徐昌靜 付禮亞 田冬梅 黃毅嵐摘 要 目的：系統(tǒng)評價4種降鈣素基因相關肽（CGRP）單克隆抗體預防性治療偏頭痛的療效和安全性，為臨床治療提供循證參考。方法：計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普網和萬方數(shù)據(jù)等，收集4種CGRP單克隆抗體（試驗組）對比安慰劑（對照組）預防性治療偏頭痛的隨機對照試驗（RCT）。篩選文獻并提取資料后，采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0提供的偏倚風險評估工具對納入文獻質量進行評價，采用GeMTC 0.14.3軟件和S

2、tata 16.0軟件進行貝葉斯網狀Meta分析。結果：共納入19項RCT，共計11 392例患者，涉及Erenumab 70、140 mg/月，F(xiàn)remanezumab 675 mg/3月、225 mg/月，Galcanezumab 120、240、300 mg/月，Eptinezumab 100、300 mg/3月和安慰劑等10種干預措施。Meta分析結果顯示，與對照組比較，4種GGRP單克隆抗體均可顯著減少患者每月平均偏頭痛天數(shù)較基線的變化（MMD）（PFremanezumab 675 mg/3月Galcanezumab 120 mg/月Erenumab 140 mg/月Galcanez

3、umab 240 mg/月Eptinezumab 300 mg/3月Erenumab 70 mg/月Eptinezumab 100 mg/3月Galcanezumab 300 mg/月安慰劑。與對照組比較，4種GGRP單克隆抗體均可顯著增加每月平均偏頭痛天數(shù)較基線減少50%的患者比例（MMD 50）（PFremanezumab 675 mg/3月Erenumab 140 mg/月Galcanezumab 120 mg/月Eptinezumab 300 mg/3月Galcanezumab 240 mg/月Erenumab 70 mg/月Galcanezumab 300 mg/月Eptinezum

4、ab 100 mg/3月安慰劑。安全性方面，F(xiàn)remanezumab 675 mg/3月OR=1.31，95%CI（1.05，1.64），PFremanezumab 675 mg/3月Galcanezumab 120 mg/月Galcanezumab 300 mg/月Eptinezumab 300 mg/3月Fremanezumab 225 mg/月Eptinezumab 100 mg/3月安慰劑Erenumab 140 mg/月Erenumab 70 mg/月。結論：4種CGRP單克隆抗體均能預防性治療偏頭痛，其中Fremanezumab 225 mg/月的療效可能最佳，Erenumab 7

5、0 mg/月的安全性可能最高。Key 降鈣素基因相關肽單克隆抗體;預防性治療;偏頭痛;貝葉斯網狀Meta分析;療效;安全性R971 文獻標志碼 A 1001-0408（2020）18-2275-08DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.18.18ABSTRACT OBJECTIVE： To systematically evaluate the efficacy and safety of 4 kinds of calcitonin gene-related peptide （CGRP） monoclonal antibodies in the preventiv

6、e treatment of migraine， and to provide evidence-based reference for the clinical treatment of migraine. METHODS： Retrieved from the Cochrane Library， PubMed， Embase， CJFD， VIP and Wanfang database， RCTs about 4 kinds of CGRP monoclonal antibodies （trial group） versus placebo （control group） in the

7、preventive treatment of migraine were collected. After literature screening and data extraction， the quality evaluation of included literature was performed by using the bias risk assessment tool provided by the Cochrane system evaluator manual 5.1.0. Bayesian network Meta-analysis was performed by

8、using GeMTC 0.14.3 software and Stata 16.0 software. RESULTS： A total of 19 RCTs involving 11 392 patients were included， involving 10 interventions， such as Erenumab 70， 140 mg/month; Fremanezumab 675 mg/3 months， 225 mg/month; Galcanezumab 120， 240， 300 mg/month; Eptinezumab 100 mg/3 months， 300 m

9、g/3 months and placebo. Results of Meta-analysis showed that compared with control group， 4 kinds of CGRP monoclonal antibodies significantly reduced the change of mean monthly migraine days （MMD） （PFremanezumab 675 mg/3 monthsGalcanezumab 120 mg/monthErenumab 140 mg/monthGalcanezumab 240 mg/monthEp

10、tinezumab 300 mg/3 monthsErenumab 70 mg/monthEptinezumab 100 mg/3 monthsGalcanezumab 300 mg/monthplacebo. Compared with control group， 4 kinds of CGRP monoclonal antibodies were significantly increased of the proportion of patients whose mean monthly migraine days reduction50% compared with baseline

11、 （MMD 50） （PFremanezumab 675 mg/3 monthsErenumab 140 mg/monthGalcanezumab 120 mg/monthEptinezumab 300 mg/3 monthsGalcanezumab 240 mg/monthErenumab 70 mg/monthGalcanezumab 300 mg/monthEptinezumab 100 mg/3 monthsplacebo. In terms of safety， incidence of total adverse events （AE） of trial groups receiv

12、ing Fremanezumab 675 mg/3 months OR=1.31， 95%CI（1.05， 1.64）， P Fremanezumab 675 mg/3 monthsGalcanezumab 120 mg/monthGalcanezumab 300 mg/monthEptinezumab 300 mg/3 monthsFremanezumab 225 mg/monthEptinezumab 100 mg/3 monthsplaceboErenumab 140 mg/monthErenumab 70 mg/month. CONCLUSIONS： Four kinds of CGR

13、P monoclonal antibodies are effective in the preventive treatment of migraine， among which Fremanezumab 225 mg/month is most likely to have the best efficacy and Erenumab 70 mg/month is most likely to have the highest safety.KEYWORDS Calcitonin gene-related peptide monoclonal antibodies; Preventive

14、treatment;Migraine; Bayesian network Meta-analysis; Efficacy; Safety偏頭痛是一種以反復發(fā)作的偏側搏動性頭痛為特征的原發(fā)性、致殘性神經系統(tǒng)疾病，其在世界范圍內的發(fā)病率約為14.7%，在我國的發(fā)病率約為9.3%，且女性顯著高于男性1-3。偏頭痛的治療主要分為急性期治療和預防性治療，其中預防性治療的目的是降低偏頭痛發(fā)作的頻率、嚴重程度，縮短持續(xù)時間1，4。目前，臨床上用于預防性治療偏頭痛的藥物主要有受體阻滯藥（如普萘洛爾、美托洛爾）、抗癲癇藥（如丙戊酸、托吡酯）、鈣離子通道阻滯藥（如氟桂利嗪）和三環(huán)類抗抑郁藥（如阿米替林）等4。但由

15、于這些藥物的特異性不高且不良反應較多而致患者的用藥依從性較差，因此臨床迫切需要一種安全有效的偏頭痛新療法4-5。近年來，靶向拮抗降鈣素基因相關肽（CGRP）通路已經成為偏頭痛治療藥物研發(fā)的熱點，而CGRP單克隆抗體也成為了預防性治療偏頭痛的新選擇2。截至2020年3月，Erenumab（以下簡稱“Er”）、Fremanezumab（以下簡稱“Fr”）、Galcanezumab（以下簡稱“Ga”）和Eptinezumab（以下簡稱“Ep”）均已獲得美國FDA批準上市，上述藥物可通過皮下或靜脈注射用于偏頭痛的預防性治療2，6。此外，Er和Ga也已獲得國家藥品監(jiān)督管理局臨床試驗默示許可，正在國內進行

16、臨床試驗7。雖然有研究對CGRP單克隆抗體對比安慰劑用于預防性治療偏頭痛的療效和安全性進行了Meta分析，但這些研究僅為單用CGRP單克隆抗體4-5，8，未對上述4種CGRP單克隆抗體的療效和安全性進行比較，哪種劑量的CGRP單克隆抗體療效更佳、安全性更高尚未明確。貝葉斯網狀Meta分析是基于貝葉斯定理的一種統(tǒng)計學方法，可采用直接或間接比較的方法實現(xiàn)同時對3種及以上干預措施的比較并進行排序9。為此，本研究采用貝葉斯網狀Meta分析的方法系統(tǒng)評價了Er、Fr、Ga、Ep等4種CGRP單克隆抗體預防性治療偏頭痛的療效和安全性的差異，以期為其在國內上市及臨床治療提供循證醫(yī)學證據(jù)。1 資料與方法1.1

17、 納入與排除標準1.1.1 研究類型 國內外公開發(fā)表的隨機對照試驗（RCT）;語種限定為中文和英文。1.1.2 研究對象 符合國際頭痛疾病分類第2版（ICHD-）10或第3版（ICHD-）11中偏頭痛的診斷標準;50歲或50歲前發(fā)病，至少有1年的偏頭痛病史;年齡18歲;性別、種族不限。1.1.3 干預措施 試驗組患者給予CGRP單克隆抗體，包括Er（70、140 mg/月）、Fr（675 mg/3月、225 mg/月）、Ga（120、240、300 mg/月）、Ep（100、300 mg/3月）;對照組患者給予安慰劑。1.1.4 結局指標 每月平均偏頭痛天數(shù)較基線的變化（MMD）;每月平均偏頭

18、痛天數(shù)較基線減少50%的患者比例（MMD 50）;總不良反應發(fā)生率（AE）。1.1.5 排除標準 非RCT，交叉試驗;動物實驗，自身對照試驗，開放性研究;綜述;個案報道，會議論文;未報道相關藥物劑量的臨床試驗。1.2 文獻檢索策略計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普網和萬方數(shù)據(jù)等。中文檢索詞為“Erenumab”“Fremanezumab”“Galcanezumab”“Eptinezumab”“降鈣素基因相關肽單克隆抗體”“CGRP單克隆抗體”“偏頭痛”“預防性治療”。英文檢索詞為“Erenumab”“AMG334”“Fremanezumab”

19、“TEV-48125”“Galcanezumab”“LY2951742”“Eptinezumab”“ALD403”“Calcitonin gene-related peptide monoclonal antibodies”“CGRP monoclonal antibodies”“Migraine”“Preventive treatment”。檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2020年3月。1.3 文獻篩選、資料提取與文獻質量評價由2名研究者根據(jù)納入與排除標準獨立閱讀題目和Summary進行初篩，對可能符合的文獻進一步閱讀全文以確定是否納入，如遇分歧則通過討論或由第3名研究者裁決。提取資料包括第一

20、作者、發(fā)表年份、患者例數(shù)、年齡、性別、干預措施、療程、結局指標等。采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊 5.1.0提供的偏倚風險評估工具對納入文獻質量進行評價，具體包括隨機序列生成、分配隱藏、對受試者和干預者施盲、對結局評估者施盲、結果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告結果、其他偏倚來源;每項評價結果均分為低風險、高風險和不清楚12。1.4 統(tǒng)計學方法采用GeMTC 0.14.3軟件和Stata 16.0軟件進行貝葉斯網狀Meta分析。連續(xù)性變量采用均數(shù)差（MD）及其95%置信區(qū)間（CI）表示;二分類變量采用比值比（OR）及其95%CI表示。采用Stata 16.0軟件繪制網狀證據(jù)關系圖以呈現(xiàn)不同干預措施

21、間存在的直接比較與間接比較關系。其中，馬爾科夫鏈設置為4條，迭代次數(shù)設置為50 000次，前20 000次用于退火消除初始值的影響。采用節(jié)點分析模型進行一致性檢驗，若直接比較結果與間接比較結果間差異無統(tǒng)計學意義（P0.05），則采用一致性模型進行網狀Meta分析;反之，則采用不一致性模型13。通過潛在尺度縮減因子（PSRF）來評價迭代收斂性，PSRF限定于11.05時為達到滿意的收斂14-15。通過累積排序概率圖曲線下面積對不同干預措施進行排序，曲線下面積的百分比越大表示排序越靠前15。采用Stata 16.0軟件繪制倒漏斗圖以評價發(fā)表偏倚。P0.05），詳見表2。2.3.2 MMD 50 1

22、9項研究16-34報道了MMD 50。本次網狀Meta分析網絡中共有10種干預措施，分別為Er 70、140 mg/月，F(xiàn)r 675 mg/3月、225 mg/月，Ga 120、240、300 mg/月，Ep 100、300 mg/3月和安慰劑，其證據(jù)關系見圖5。2.3.3 AE 19項研究16-34報道了AE。本次網狀Meta分析網絡中共有10種干預措施，分別為Er 70、140 mg/月，F(xiàn)r 675 mg/3月、225 mg/月，Ga 120、240、300 mg/月，Ep 100、300 mg/3月和安慰劑，其證據(jù)關系見圖6。節(jié)點分析模型結果顯示，直接比較結果與間接比較結果間差異均無統(tǒng)

23、計學意義（P0.05），詳見表6。2.4 發(fā)表偏倚分析以MMD為指標繪制倒漏斗圖，詳見圖7。由圖7可知，各研究散點在倒漏斗圖兩側，大致呈對稱分布，提示本研究間存在發(fā)表偏倚風險的可能性較小。3 討論偏頭痛是一種常見的、嚴重的、具有致殘性的神經血管性疾病，臨床治療的安全和有效需求仍未得到滿足2。有研究表明，CGRP是由三叉神經血管系統(tǒng)釋放的一種血管舒張性神經肽，屬于降鈣素、腎上腺髓質素和胰淀素家族中的一員，在偏頭痛的病理生理過程中扮演了關鍵角色36。偏頭痛發(fā)作期間，患者的CGRP血清濃度升高;CGRP作用于CGRP受體后，可促進環(huán)磷酸腺苷、蛋白激酶A等的磷酸化，引起血管擴張、肥大細胞脫顆粒和神經源

24、性炎癥，從而導致偏頭痛的發(fā)生36-38。CGRP單克隆抗體可通過靶向拮抗CGRP或其受體而發(fā)揮預防性治療偏頭痛的作用，同時拮抗CGRP不會引起血管收縮，因此對合并心血管疾病的患者相對安全36。本研究采用貝葉斯網狀Meta分析的方法對4種CGRP單克隆抗體共10種干預措施（含安慰劑）的療效和安全性進行比較。結果顯示，與對照組比較，4種CGRP單克隆抗體均可顯著減少患者MMD;各試驗組之間，與Ga 300 mg/月、Ep 100 mg/3月比較，F(xiàn)r 225 mg/月可顯著減少MMD;網狀Meta排序為Fr 225 mg/月 Fr 675 mg/3月Ga 120 mg/月Er 140 mg/月Ga

25、 240 mg/月Ep 300 mg/3月Er 70 mg/月Ep 100 mg/3月Ga 300 mg/月安慰劑。這提示在減少MMD方面，F(xiàn)r 225 mg/月的效果可能最佳。4種CGRP單克隆抗體均可顯著增加MMD 50;各試驗組之間，F(xiàn)r 675 mg/3月、225 mg/月的MMD 50均顯著高于Ep 100 mg/3月;網狀Meta排序為Fr 225 mg/月Fr 675 mg/3月Er 140 mg/月Ga 120 mg/月Ep 300 mg/3月Ga 240 mg/月Er 70 mg/月Ga 300 mg/月Ep 100 mg/3月安慰劑。這提示在增加MMD 50方面，F(xiàn)r 22

26、5 mg/月的效果可能最佳。安全性方面，F(xiàn)r 675 mg/3月、Ga 240 mg/月組患者的AE均顯著高于對照組。各試驗組之間，Er 70、140 mg/月組患者的AE均顯著低于Ga 240 mg/月，Er 70 mg/月組患者的AE顯著低于Fr 675 mg/3月;網狀Meta排序為Ga 240 mg/月Fr 675 mg/3月Ga 120 mg/月Ga 300 mg/月Ep 300 mg/3月Fr 225 mg/月Ep 100 mg/3月安慰劑Er 140 mg/月Er 70 mg/月。這提示Er 70 mg/月的安全性可能最高。本研究的局限性包括：（1）未與其他預防性治療偏頭痛的藥物

27、進行比較;（2）未將陣發(fā)性偏頭痛和慢性偏頭痛分開討論;（3）未對具體的安全性指標進行分析;（4）未檢索其他語種的文獻，故所得結論有待更多設計嚴格、長期隨訪的大樣本RCT進一步驗證。參考文獻 1 DODICK DW. MigraineJ. Lancet，2018，391（10127）：1315-1330. 2 蔣仙國.偏頭痛發(fā)病機制及治療新進展J.神經病學與神經康復學雜志，2019，15（2）：80-88. 3 于生元.從宏觀到微觀認識頭痛J.中國疼痛醫(yī)學雜志，2014，20（1）：2-4. 4 趙俊軼，鐘小燕，劉珈伲，等. Fremanezumab預防性治療偏頭痛有效性和安全性的Meta分析J

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