藥物臨床試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)和程序

1、藥物臨床試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)和程序 為落實(shí)原國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于適用國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)二級指導(dǎo)原則的公告（2018年第10號）的要求，我中心依據(jù)ICH 藥物警戒相關(guān)指導(dǎo)原則【E2A、E2B （R3）和M1，起草了藥物臨床試 驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)和程序（以下稱“本標(biāo)準(zhǔn)和程序”），具體如下：一、申請人獲準(zhǔn)開展藥物（包括化藥、中藥及生物制品）臨床試驗(yàn)后， 對于臨床試驗(yàn)期間發(fā)生的（包括中國境內(nèi)和境外）所有與試驗(yàn)藥物肯定相 關(guān)或可疑的非預(yù)期且嚴(yán)重的不良反應(yīng)（以下簡稱“非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)”）,以及本標(biāo)準(zhǔn)和程序規(guī)定的其它情形，都應(yīng)按照本標(biāo)準(zhǔn)和程序在規(guī)定的時(shí)限 內(nèi)向國家藥品審

2、評機(jī)構(gòu)進(jìn)行快速報(bào)告。二、嚴(yán)重不良反應(yīng)指以下情形之一：（1）導(dǎo)致死亡；（2）危及生命，指嚴(yán)重病人即刻存在死亡的風(fēng)險(xiǎn)，并非是指假設(shè)將來發(fā)展嚴(yán)重時(shí)可能由現(xiàn) 死亡；（3）導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長；（4）永久或顯著的功能喪失；（5）致畸、致生生缺陷；（6）其他重要醫(yī)學(xué)事件：必須運(yùn)用醫(yī)學(xué)和科學(xué)的判斷 決定是否對其他的情況加速報(bào)告，如重要醫(yī)學(xué)事件可能不會(huì)立即危及生 命、死亡或住院，但如需要采取醫(yī)學(xué)措施來預(yù)防如上情形之一的發(fā)生，也 通常被視為是嚴(yán)重的。例如在急診室的重要治療或在家發(fā)生的過敏性支氣 管痙攣，未住院的惡液質(zhì)或驚厥，產(chǎn)生藥物依賴或成癮等。三、非預(yù)期不良反應(yīng)指不良反應(yīng)的性質(zhì)、嚴(yán)重程度、后果或頻率，不 同

3、于試驗(yàn)藥物當(dāng)前相關(guān)資料（如研究者手冊等文件）所描述的預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)。 研究者手冊作為主要文件提供用以判斷莫不良反應(yīng)是否預(yù)期或非預(yù)期的 安全性參考信息。如：（1）急性腎衰在研究者手冊中列為不良反應(yīng)，但試 驗(yàn)過程中由現(xiàn)間質(zhì)性腎炎，即應(yīng)判斷為非預(yù)期不良反應(yīng)，（2）肝炎在研究1 / 10者手冊中列為不良反應(yīng)，但試驗(yàn)過程中發(fā)生急性重型肝炎，即應(yīng)判斷為非 預(yù)期不良反應(yīng)。四、申請人在藥物臨床試驗(yàn)期間，判斷與試驗(yàn)藥物肯定相關(guān)或可疑的 非預(yù)期且嚴(yán)重的不良反應(yīng)，均需要按本標(biāo)準(zhǔn)和程序以個(gè)例安全性報(bào)告的方 式快速報(bào)告。申請人和研究者在不良事件與藥物因果關(guān)系判斷中不能達(dá)成一致時(shí)，其 中任一方判斷不能排除與試驗(yàn)藥物相關(guān)的，也應(yīng)

4、該進(jìn)行快速報(bào)告。五、以下情況一般不作為快速報(bào)告內(nèi)容：（1）非嚴(yán)重不良事件；（2）嚴(yán)重不良事件與試驗(yàn)藥物無關(guān)；（3）嚴(yán)重但屬預(yù)期的不良反應(yīng)；（4）當(dāng)以嚴(yán)重不良事件為主要療效終點(diǎn)時(shí)，不建議申請人以個(gè)例安全性報(bào)告 （ICSR）形式向國家藥品審評機(jī)構(gòu)報(bào)告。六、陽性對照藥相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，申請人有責(zé)任決定是否向其他的 藥品生產(chǎn)商和/或直接向國家藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告。申請人必須向藥品生產(chǎn)商或直接向國家藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告該類事件。與安慰劑相關(guān)的不良 事件一般不符合不良反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)而快速報(bào)告。七、非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)個(gè)例安全性報(bào)告內(nèi)容應(yīng)按照ICHE2B（R3）:臨床安全數(shù)據(jù)的管理：個(gè)例安全性報(bào)告?zhèn)鬏數(shù)臄?shù)據(jù)要素

5、相關(guān)要求報(bào)告。相關(guān)術(shù)語應(yīng)采用ICH M1 :監(jiān)管活動(dòng)醫(yī)學(xué)詞典（MedDRA ）進(jìn)行編碼。八、申請人是藥物臨床試驗(yàn)安全性信息監(jiān)測與非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào) 告的責(zé)任主體。申請人應(yīng)指定專職人員負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)安全性信息監(jiān)測與嚴(yán) 重不良事件報(bào)告管理；應(yīng)制訂臨床試驗(yàn)安全性信息監(jiān)測與嚴(yán)重不良事件報(bào) 告標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，并對所有相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)；應(yīng)掌握臨床試驗(yàn)過程中最 新安全性信息，及時(shí)進(jìn)行安全風(fēng)險(xiǎn)評估，向試驗(yàn)相關(guān)方通報(bào)有關(guān)信息，并2 / 10 負(fù)責(zé)對非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)進(jìn)行快速報(bào)告。九、申請人獲知嚴(yán)重不良事件后，應(yīng)立即對嚴(yán)重不良事件進(jìn)行全面分析、評估和判斷。根據(jù)嚴(yán)重不良事件的性質(zhì)（類別）按以下時(shí)限向國家藥品審評機(jī)構(gòu)快

6、速報(bào)告：（一）對于致死或危及生命的非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)，申請人應(yīng)在首次獲知后盡快報(bào)告，但不得超過7天，并在隨后的8天內(nèi)報(bào)告、完善隨訪信息注：申請人首次獲知當(dāng)天為第0天。（二）對于非致死或危及生命的非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)，申請人應(yīng)在首次獲知后盡快報(bào)告，但不得超過15天。十、快速報(bào)告開始時(shí)間為臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)日期/國家藥品審評機(jī)構(gòu)默示許可開始日期，結(jié)束時(shí)間為國內(nèi)最后一例受試者隨訪結(jié)束日期。臨床試驗(yàn)結(jié) 束或隨訪結(jié)束后至獲得審評審批結(jié)論前發(fā)生的嚴(yán)重不良事件，由研究者報(bào) 告申請人，若屬于非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)，也應(yīng)進(jìn)行快速報(bào)告。十一、 申請人在首次報(bào)告后，應(yīng)繼續(xù)跟蹤嚴(yán)重不良反應(yīng)，以隨訪報(bào)告的形式及時(shí)報(bào)送有關(guān)新信息或?qū)?/p>

7、前次報(bào)告的更改信息等，報(bào)告時(shí)限為獲得新信息起15天內(nèi)。十二、國家藥品審評機(jī)構(gòu)以符合ICH E2B （R3）的電子傳輸方式接收申請人提交的藥物臨床試驗(yàn)期間個(gè)例安全性報(bào)告后，進(jìn)行分析評估，必要 時(shí)按相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)提由修改試驗(yàn)方案、暫?；蚪K止藥物臨床試驗(yàn)等意見。十三、除了非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)的個(gè)例安全性報(bào)告之外，對于其他潛在的嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)信息，申請人也應(yīng)盡快向國家藥品審評機(jī)構(gòu)報(bào)告，同 時(shí)需對每種情況做由醫(yī)學(xué)和科學(xué)的判斷。一般而言，對于明顯影響藥品風(fēng) 險(xiǎn)獲益評估的信息或可能考慮藥品用法改變，或影響總體藥品研發(fā)進(jìn)程的3 / 10信息，均屬于此類情況，例如：（1）對于已知的、嚴(yán)重的不良反應(yīng)，其發(fā)生 率增加，判斷

8、具有臨床重要性；（2）對暴露人群有明顯的危害，如在治療危 及生命疾病時(shí)藥品無效；（3）在新近完成的動(dòng)物試驗(yàn)中的重大安全性發(fā)現(xiàn)（如致癌性）。十四、申請人從其它來源獲得的與試驗(yàn)藥物相關(guān)的非預(yù)期嚴(yán)重不良反 應(yīng)及其他潛在嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)的信息也應(yīng)當(dāng)向國家藥品審評機(jī)構(gòu)進(jìn)行快 速報(bào)告。十五、 無論境內(nèi)、境外的個(gè)例安全性報(bào)告及其他潛在嚴(yán)重安全性風(fēng) 險(xiǎn)報(bào)告均應(yīng)采用中文報(bào)告。十六、個(gè)例安全性報(bào)告及其他潛在嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)報(bào)告中均應(yīng)清楚 標(biāo)明藥物申請臨床試驗(yàn)的受理號。個(gè)例安全性報(bào)告中，申請臨床試驗(yàn)的受理號填寫在數(shù)據(jù)元素G.k.3,1批準(zhǔn)號/許可號（G.k.3.1 Authorisation / Application

9、 Number ）項(xiàng)下。十七、個(gè)例不良反應(yīng)電子傳輸方式：GATEWAY方式提交申請人申請GATEWAY賬號并進(jìn)行電子傳輸測試，測試成功后，進(jìn)行 正式提交。XML文件方式提交申請人登陸國家藥品審評中心官方網(wǎng)站（ ）,在“申請人 之窗”注冊賬號，在左側(cè)菜單欄下的“藥物警戒提交”提交 XML格式文 件。以上兩種方式可任選其一。具體方法詳見附件。4 / 10十八、其它潛在嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)信息的快速報(bào)告，可通過電子郵件的方 式發(fā)送到I: HYPERLINK mailto:lcqjywjj lcqjywjj 。附件：符合ICH E2B (R3)要求的個(gè)例安全性報(bào)告電子傳輸技術(shù)文檔藥品審評中心2018年4月2

10、7日附件：符合ICH E2B (R3)要求的個(gè)例安全性報(bào)告的電子傳輸技術(shù)文檔一、個(gè)例安全性報(bào)告(ICSR)的發(fā)送方準(zhǔn)備.用戶首先需要登陸國家藥品審評中心(以下簡稱藥品審評中心)官網(wǎng)()注冊申請人之窗賬號。.注冊賬號后，用戶可以采用以下兩種方式之一提交ICSR報(bào)告：網(wǎng)關(guān)對網(wǎng)關(guān)(gateway to gateway);申請人之窗上傳 XML文件。.兩種方式均需要用戶執(zhí)行相應(yīng)的測試步驟，以保證正式遞交的ICSR符合ICH E2B (R3)和藥品審評中心的相關(guān)規(guī)范。二、個(gè)例安全性報(bào)告(ICSR)的提交依照E2B (R3)的指導(dǎo)，ICSR的電子化傳輸和遞交應(yīng)提供規(guī)定的數(shù)據(jù) 元素。電子化傳輸和遞交依賴于

11、XML模式的信息標(biāo)準(zhǔn)，以實(shí)現(xiàn)在藥品的 整個(gè)生命周期內(nèi)、臨床試驗(yàn)研究期間以及持續(xù)進(jìn)行的安全性監(jiān)測。注：如果初始的ICSR以紙質(zhì)提交，而后續(xù)的ICSR以電子形式提交，則 應(yīng)在后續(xù)電子提交的ICSR敘述部分聲明其首次報(bào)告曾經(jīng)通過紙介質(zhì)提交。5 / 10方式一：通過 Gateway to Gateway提交步驟.提交測試報(bào)告：(1)填寫ICSR電子傳輸賬號申請表，發(fā)送至 E2Btest,注 冊用于個(gè)例安全性報(bào)告的電子傳輸測試賬號。詳見附表。(2)藥品審評中心工作人員收到郵件申請后，將回復(fù)如下信息供企業(yè)和藥品審評中心建立電子傳輸鏈接：藥品審評中心的聯(lián)系方式(針對ICSR電子傳輸相關(guān)事宜，使用 HYPER

12、LINK mailto:E2Btest E2Btest 郵件聯(lián)系)；藥品審評中心接收測試報(bào)告的URL ,企業(yè)需配置 URL在發(fā)送方藥物安全數(shù)據(jù)庫的電子數(shù)據(jù)交換(electronic data interchange, EDI )模塊中；藥品審評中心的數(shù)字證書，企業(yè)需將其配置到發(fā)送方 EDI模塊所在服務(wù)器上；藥品審評中心在電子傳輸過程中的識別ID,這個(gè)ID對應(yīng)的是E2B(R3)規(guī)范中的元素 N.2.r.3信息接收者標(biāo)識符，企業(yè)需要將此ID配置入發(fā)送方的EDI模塊中，用于標(biāo)識傳輸文件的接收方為藥品審評中心。(3)用戶發(fā)送一份測試的ICSR報(bào)告，驗(yàn)證模塊間的對接有效且可以傳輸 符合E2B (R3)要

13、求的電子文檔，當(dāng)收到藥品審評中心確認(rèn)測試報(bào)告有 效的電子回執(zhí)后，即成功建立正式傳輸ICSR的數(shù)據(jù)連接。.提交正式報(bào)告：(1)填寫ICSR電子傳輸賬號申請表，發(fā)送至E2Btest,注冊 用于個(gè)例安全性報(bào)告的電子傳輸?shù)恼劫~號。詳見附表。(2)藥品審評中心工作人員收到郵件申請后，將回復(fù)如下信息供企業(yè)和藥品審評中心建立電子傳輸鏈接:6 / 10藥品審評中心的聯(lián)系方式(針對 ICSR電子傳輸相關(guān)事宜，使用 HYPERLINK mailto:E2Btest E2Btest 郵件聯(lián)系)；藥品審評中心接收正式報(bào)告的URL ,企業(yè)需配置 URL在發(fā)送方藥物安全數(shù)據(jù)庫的電子數(shù)據(jù)交換( electronic da

14、ta interchange, EDI )模塊中；藥品審評中心的數(shù)字證書，企業(yè)需將其配置到發(fā)送方 EDI模塊所在服務(wù)器上；藥品審評中心在電子傳輸過程中的識別 ID,這個(gè)ID對應(yīng)的是E2B (R3)規(guī)范中的元素 N2r.3信息接收者標(biāo)識符，企業(yè)需要將此 ID配置 入發(fā)送方的EDI模塊中，用于標(biāo)識傳輸文件的接收方為藥品審評中心。(3)用戶收到郵件后發(fā)送一份正式的ICSR報(bào)告，驗(yàn)證模塊間的對接有效且可以傳輸符合 E2B (R3)要求的電子文檔，當(dāng)收到藥品審評中心確認(rèn)正式報(bào)告有效的電子回執(zhí)后，即成功建立正式傳輸ICSR的數(shù)據(jù)連接。方式二：通過申請人之窗上傳 XML文件提交步驟.提交測試報(bào)告(1)用戶在

15、其藥物安全數(shù)據(jù)庫中生成一份XML格式的測試ICSR。(2)注冊藥品審評中心的申請人之窗賬號。(3)將上述ICSR作為郵件附件發(fā)送到 E2Btest,郵件主題標(biāo)明“E2B (R3)測試報(bào)告”，郵件正文中聲明是測試用途的報(bào)告，并且提供：XML文件中企業(yè)的唯一的識別 ID (這個(gè)ID對應(yīng)的是E2B (R3)規(guī) 范中的元素N2r.2信息發(fā)送者標(biāo)識)，藥品審評中心將會(huì)把此ID配置入系 統(tǒng)接收模塊中，作為正式遞交時(shí)對企業(yè)的唯一標(biāo)識；企業(yè)名稱、申請人之窗的賬號和企業(yè)性質(zhì)(是否為合同研究組織或者藥物安全數(shù)據(jù)庫供應(yīng)商)7 / 10ICSR電子傳輸賬號申請表。.提交正式報(bào)告(1)用戶在其藥物安全數(shù)據(jù)庫中生成一份X

16、ML格式的正式ICSRo(2)將如下信息作為郵件附件發(fā)送到 HYPERLINK mailto:E2Btest E2Btest ,郵件主題標(biāo)明“E2B (R3)正式報(bào)告”，郵件正文中聲明是正式的報(bào)告，并且提供：XML文件中企業(yè)的唯一的識別 ID (這個(gè)ID對應(yīng)的是E2B (R3)規(guī) 范中的元素N2r.2信息發(fā)送者標(biāo)識)，藥品審評中心將會(huì)把此ID配置入系 統(tǒng)接收模塊中，作為正式遞交時(shí)對企業(yè)的唯一標(biāo)識；企業(yè)名稱、申請人之窗的賬號和企業(yè)性質(zhì)(是否為合同研究組織或 者藥物安全數(shù)據(jù)庫供應(yīng)商)。ICSR電子傳輸賬號申請表。(3)登陸申請人之窗，在相應(yīng)欄目內(nèi)提交正式的ICSRo三、藥品審評中心對ICSR進(jìn)行接

17、收并校驗(yàn)藥品審評中心收到企業(yè)傳輸來的ICSR后，會(huì)發(fā)送第一個(gè)回執(zhí)，表明用戶傳輸成功且藥品審評中心已收到該報(bào)告。下一步，系統(tǒng)將對ICSR進(jìn)行二次校驗(yàn)以確定是否滿足E2B (R3),并且藥品審評中心將根據(jù)二次校驗(yàn)結(jié)果返回第二個(gè)關(guān)于ICSR合規(guī)性的回執(zhí)；對文件中 E2B (R3)要求的一 些可容性缺失或錯(cuò)誤，藥品審評中心的回執(zhí)中也將列明。對于不滿足E2B (R3)最基本要求的報(bào)告，系統(tǒng)將拒絕接收，并發(fā)送 拒收的回執(zhí)給發(fā)送方。四、藥品審評中心對測試 ICSR發(fā)送回執(zhí).用戶如遞交后24小時(shí)內(nèi)并未收到藥品審評中心的任何回執(zhí)，則說明網(wǎng)絡(luò)連接失效，需測試和藥品審評中心的網(wǎng)絡(luò)連接是否斷開。8 / 10.用戶如果

18、遞交后收到拒收的回執(zhí)，則應(yīng)該參考回執(zhí)中指由的E2B （ R3）傳輸錯(cuò)誤內(nèi)容修改案例，在相關(guān)法規(guī)規(guī)定的案例遞交時(shí)限內(nèi)再次遞交；并 且再次遞交時(shí)必須采用一個(gè)新的唯一的文件標(biāo)識符（而非案例標(biāo)識符）重 新提交ICSRo五、注意事項(xiàng)1.藥品審評中心所接收的ICSR傳輸是基于AS2 （HTTPS）傳輸協(xié)議。2.ICSR文件附件：在一個(gè)ICSR中，可以提供多個(gè)文件標(biāo)題（C.1.6.1.r）和文獻(xiàn)標(biāo)題（C.4.r.1）以及相關(guān)材料。ICSR附件可被看作是采用 base 64編 碼的嵌入式文件，藥品審評中心允許的文件附件格式為PDF o3.若用戶在ICSR電子傳輸賬號申請表中填寫的信息與藥品審評中心中 請人之窗的信息不一致，藥品審評中心將拒收其ICSR電子傳輸賬號申請表。附表ICSR電子傳輸賬號申請表用戶認(rèn)證信息企業(yè)名稱企業(yè)統(tǒng)一社會(huì)信用代碼申請人之窗賬號申請人之窗聯(lián)系人姓名申請人之窗聯(lián)系人電話申請人之窗電子郵件ICSR電子傳輸聯(lián)系人信息主聯(lián)系人姓名（用于聯(lián)系ICSR電子傳輸相關(guān)事宜）主聯(lián)系人電話 （須保持暢通）主聯(lián)系人電子郵件（須保持暢通）備用聯(lián)系人姓名備用聯(lián)系人電話9 / 10備用電子郵件電子傳輸參數(shù)發(fā)送測試告的url以及收 到